1. 引言
同步性子宫内膜和卵巢癌，在10%的卵巢癌患者和5%的子宫内膜癌患者中可能会发生[1]，肿瘤类型中子宫内膜样癌最常见[2]，透明细胞癌罕见。据研究子宫内膜和卵巢的恶性肿瘤可能存在同源性[3]，两者的基本临床特征也没有明显差异，常见症状为阴道流血、盆腔肿物[4]。同步性子宫内膜和卵巢癌，可分为三种情况：子宫内膜和卵巢的同期双原发癌；转移至卵巢的子宫内膜癌；转移至子宫内膜的卵巢癌[5]。三种情况的分期也不同，若诊断为独立的子宫内膜癌及卵巢癌，则按各自的分期来分期，至少为IA期；如果诊断为转移性癌，按照子宫内膜癌分期，分为IIIA分期；按照卵巢癌分期，分为IIA分期。不同分期患者，其治疗方法不同，预后也不相同。双原发癌按照子宫内膜癌和卵巢癌进行独立分期和管理，通常这类患者分期较早，预后较好；需要注意的是：子宫内膜透明细胞癌属于“侵袭性组织学类型”，在最新版FIGO分期(2023年)中已经归到了IIC期。子宫内膜癌卵巢转移至少被定为Ⅲ期，卵巢癌子宫内膜转移至少被定为Ⅱ期，预后相对较差。因此，准确区分同步性子宫内膜和卵巢癌是双原发癌还是转移性癌，对患者治疗方式的选择及预后尤为重要。
若仅靠病理形态区分以上三种情况，过于困难。1985年，Ulbright和Roth提出了在此类病例中区分转移性癌(Metastatic Cancer, MC)和双原发性癌(Double Primary Cancer, DPC)的标准。1998年，Scully和Young进一步提出了更详细的诊断标准[6]，并沿用至今。提示双原发性肿瘤的特征包括：(1) 子宫和卵巢部位癌灶相互独立，无直接联系；(2) 一般无子宫肌层浸润或有浅肌层浸润；(3) 一般无周围淋巴和血管内的浸润(Lymphatic Vascular Space Invasion, LVSI)；(4) 肿瘤组织主要独立存在于卵巢和子宫内膜；(5) 子宫内膜常伴有不典型增生；(6) 卵巢内可合并子宫内膜异位症；(7) 子宫和卵巢部位的癌灶组织学类型可相同，也可不同。(8) 细胞拷贝数、分子遗传或染色体异常不一致。以前五项为主要诊断标准。子宫内膜癌卵巢转移的诊断标准采用ulbright等[7]标准诊断：(1) 卵巢形态较小，直径 < 5 cm。(2) 双侧卵巢受侵犯，卵巢呈多结节状。(3) 癌症浸润子宫深肌层。(4) 癌症浸润血管。(5) 输卵管受侵犯。临床症状及病理检查若符合以上2项标准内容的则诊断子宫内膜癌卵巢转移。
基于此，本研究通过分析本院1例子宫内膜透明细胞癌伴有卵巢转移的病例，通过观察分析其组织学特征及免疫组化表达，总结透明细胞癌的病理诊断重点，为同步性子宫内膜和卵巢癌的研究做出一点努力，以期未来可以进一步探索分析此种复杂疾病的诊断及治疗。
2. 临床资料
2.1. 病史
患者女，62岁，已婚，已育，因“阴道出血10+天”入院。现患者病史如下：患者平时月经规则，13岁5/30天，量中，无痛经，已绝经，患者近一年时有阴道流液，色清，未重视，10余天前开始出血阴道出血，量不多，无腹痛，今日至我院门诊就诊，查B超示：子宫形态正常，轮廓光整，肌层内部回声尚均匀，宫腔至宫颈管内探及87 mm*42 mm稍高回声，形态不规则，CDFI探及丰富，宫腔至宫颈管内探及节育环回声，左侧附件区探及75 mm*53 mm混合回声，界清，形态尚规则，CDFI实性部分探及较丰富血流信号，右侧附件区未见明显异常回声。病程中，近一年体重下降5.5公斤。妇科检查：外阴：婚产式；阴道：畅；宫颈：轻炎；子宫：前位，增大孕二月+大小；附件：左侧附件区们及一大小约7 cm包块，活动欠佳，右附件区未触及明显包块，无压痛。
2.2. 相关手术记录
排除手术禁忌证后，患者于2024年9月18日在全身麻醉下行根治手术，置镜探查：探查肝脏、膈面光滑，胃肠表面未见转移灶，大网膜未见异常，术中见左侧附件底致密粘连，超刀凝切分离粘连，暴露左附件，可见左附件包裹粘连肿块，直径约8 cm，子宫性凸起，直径约2 cm，子宫后壁与直肠前壁膜状粘连，超刀凝切分离粘连，右侧卵巢萎缩，右侧输卵管无异常，从阴道完整牵出全子宫及双侧附件 + 清除肿瘤组织，剖视子宫见：整个宫腔见菜花样病灶，左侧附件切开可见颗粒样、菜花样糟脆组织，冲洗腹腔吸净。标本经家人过目后送常规病理。
3. 病理结果
3.1. 肉眼观察
全子宫，大小10 × 6 × 4 cm，宫颈管长4 cm，宫腔深4 cm，宫腔内见一灰白菜花样肿块，大小约3 × 2 × 1.5 cm，肿块浸润至浅肌层(<1/2子宫肌壁)；肌壁间见结节1枚，大小约2 × 2 cm。
左附件：左卵巢肿块，大小约4.5 × 3 × 2 cm，切面灰白、质中，呈多结节样，左侧输卵管长4 cm，直径1.5 cm，切面见灰白肿块，大小约4 × 1 cm，肿块较散。右附件：右侧卵巢大小2 × 1.5 cm，右侧输卵管长4 cm，直径1 cm。
3.2. 镜下所见
内膜灰白肿块镜下见肿瘤细胞呈实性巢状、管囊状、乳头状排列，部分细胞胞浆透明，部分细胞呈靴钉样，细胞异型明显，可见核分裂像，未见明确脉管内癌栓(见图1)。
卵巢肿块镜下见部分肿瘤细胞呈管囊状、管状、乳头状排列，部分胞浆透明，部分细胞呈靴钉样，细胞异型明显，可见核分裂像(见图2)；部分肿瘤细胞呈乳头状排列，细胞围绕纤维轴心单层排列，细胞形态温和(见图3)。
输卵管见肿瘤细胞累及。
(A)、(B)、(C)：苏木素–伊红染色(HE染色)显示肿瘤细胞呈巢团样、乳头状、管囊状排列，部分细胞胞浆透明，部分细胞呈靴钉样，细胞异型明显，可见核分裂像，间质大量炎细胞浸润 HE，×200；(D)、(E)：免疫组化染色显示肿瘤细胞HNF1β、NapsinA呈弥漫强阳 IHC，×200；(F)：免疫组化染色显示肿瘤细胞高增殖活性(KI67指数约70%) IHC，×200；(G)：免疫组化染色显示肿瘤细胞P53 (野生型)，核阳性率约10%+，呈弱阳性 IHC，×200；H：免疫组化染色显示肿瘤细胞P16 核/质局灶阳性 IHC，×200；(I)、(J)、(K)、(L)：免疫组化染色显示肿瘤细胞WT1、ER、PR、VIM 都为阴性 IHC，×200。
Figure 1. The HE staining and immunohistochemical results of endometrial clear cell carcinoma
图1. 子宫内膜透明细胞癌的HE染色及免疫组化结果
(A)、(B)、(C)：苏木素–伊红染色(HE染色)显示肿瘤细胞呈乳头状、管囊状排列，部分细胞胞浆透明，部分细胞呈靴钉样 HE，×200；(D)、(E)、(F)：免疫组化染色显示肿瘤细胞HNF1β、NapsinA、Pax8呈弥漫强阳 IHC，×200；(G)、(H)：免疫组化染色显示肿瘤细胞P53、WT1呈阴性 IHC，×200；(I)：免疫组化染色显示肿瘤细胞P16 胞质弱阳性 IHC，×200。
Figure 2. The HE staining and immunohistochemical results of ovarian clear cell carcinoma
图2. 卵巢透明细胞癌的HE染色及免疫组化结果
(A)、(B)、(C)：苏木素–伊红染色(HE染色)显示部分肿瘤细胞呈乳头状、管囊状排列，部分细胞胞浆透明，部分细胞呈靴钉样；部分肿瘤细胞呈乳头状排列，细胞围绕纤维轴心单层排列，细胞形态温和 HE*200；(D)：免疫组化标记物HNF1β染色显示，两种区域肿瘤细胞：透明细胞区：约80%+，强阳；乳头状单层排列区域：阴性 IHC*200；(E)：免疫组化标记物NapsinA染色显示，两种区域肿瘤细胞：透明细胞区：灶+；乳头状单层排列区域：阴性 IHC*200；(F)：免疫组化标记物Pax8染色显示，两种区域肿瘤细胞区皆弥漫强阳 IHC*200；(G)：免疫组化标记物P53染色显示，两种区域肿瘤细胞：透明细胞区：约10%+，弱阳；乳头状单层排列区域：约60%+，弱阳 IHC*200；(H)：免疫组化标记物P16染色显示，两种区域肿瘤细胞：透明细胞区：3+；乳头状单层排列区域：斑驳+ IHC*200；(I)：免疫组化标记物WT1染色显示，两种区域肿瘤细胞：透明细胞区：−；乳头状单层排列区域：3+ IHC*200。
Figure 3. The HE staining and immunohistochemical results of the mixed area of ovarian clear cell carcinoma and serous cystadenoma
图3. 卵巢透明细胞癌和浆液性囊腺瘤混合区域的HE染色及免疫组化结果
3.3. 免疫组化结果
内膜肿块免疫组化示：CK (+)、VIM (少量+)、PAX-8 (+)、P16 (局灶+)、Ki67 (约70%+)、P53 (约10%+，弱阳)、WT1 (−)、ER (−)、PR (−)、HNF1β (约80%+，强阳)、NapsinA (+)、Her2 (2+)、CD34 (未见明确脉管内癌栓)、CK7 (+)。(见图1)
卵巢肿块免疫组化示：PAX-8 (+)、ER (透明细胞区：−；乳头状单层排列区域：约90%+，强阳)、PR (−)、WT1 (透明细胞区：−；乳头状单层排列区域：+)、P16 (透明细胞区：弥漫强+；乳头状单层排列区域：局灶+)、P53 (透明细胞区：约10%+，弱阳；乳头状单层排列区域：约60%+，弱–中等阳)、HNF1β (透明细胞区：约80%+，强阳；乳头状单层排列区域：–)、NapsinA (透明细胞区：灶+；乳头状单层排列区域：–)。(见图2、图3)
3.4. 病理诊断
1. (全子宫)镜下见肿瘤细胞呈实性、乳头状、管状、管囊状排列，细胞胞浆透明、局灶呈靴钉样，结合HE形态和免疫组化诊断：子宫内膜透明细胞癌，肿块大小3 × 2 × 1.5 cm，肿瘤细胞侵及宫壁浅肌层(<1/2层)。宫颈慢性炎，子宫肌间平滑肌瘤，大小2 × 2 cm。
2. (左附件)镜下见部分肿瘤细胞呈实性、乳头状、管状、管囊状排列，细胞胞浆透明、局灶呈靴钉样，部分肿瘤细胞呈乳头状排列，细胞围绕纤维轴心单层排列，细胞形态温和，左卵巢示混合性肿瘤，结合免疫组化符合透明细胞癌及浆液性乳头状囊腺瘤混合，左侧输卵管见癌组织累及，倾向为子宫内膜癌来源可能，肿块大小4.5 × 3 × 2 cm。
3. (右附件 + 淋巴结)右附件未见明显病变。送检左右盆腔、腹主动脉旁、髂内、盆底腹膜、骶前淋巴结未见癌转移(0/2、0/3、0/4、0/1、0/1、0/1)。
4. 临床病理分期：pT3aN0。
3.5. 结果讨论
本病例中可见多种组织图像：实性、乳头状、管状、囊状等，肿瘤细胞也具有多种形态特征：胞质透亮、富含糖原的多边形细胞，核大深染凸出于腔缘的靴钉样细胞，这些都符合透明细胞癌的组织学改变，与富于糖原的子宫内膜样癌相比，本例中透明细胞癌有很明显的异型性。根据ulbright等[7]总结的子宫内膜癌卵巢转移的诊断标准：(1) 卵巢形态较小，直径 < 5 cm。(2) 双侧卵巢受侵犯，卵巢呈多结节状。(3) 癌症浸润子宫深肌层。(4) 癌症浸润血管。(5) 输卵管受侵犯。临床症状及病理检查若符合以上2项标准内容的则诊断子宫内膜癌卵巢转移。本例患者卵巢肿块最大径 < 5 cm，且输卵管受侵犯，未见卵巢内子宫内膜异位病灶，卵巢原发证据不足，患者以阴道出血为首发症状，故倾向为子宫内膜癌卵巢转移，根据子宫内膜癌的UICC分期，该病例的病理分期为T3a期，FIGO分期为IIIA期。本病例患者后续治疗辅以放化疗、激素治疗、靶向治疗等综合治疗，预后差。
透明细胞癌同时累及子宫内膜和卵巢是非常少见的，在确定原发灶时亦是非常有难度的。若诊断为独立的子宫内膜透明细胞癌及卵巢透明细胞癌，按照子宫内膜癌FIGO分期(2023年)，分为IIC期，按卵巢癌FIGO分期，分为IA期。因透明细胞癌侵袭性强，所以比起双原发的低级别子宫内膜样癌，FIGO分期要高，预后要差，但比子宫内膜透明细胞癌卵巢转移，FIGO分期低。治疗方案的选择也要以较高的子宫内膜透明细胞癌分期为主，术后辅以放化疗、激素治疗、维持治疗等综合治疗。如果考虑卵巢透明细胞癌转移到子宫内膜，则按照卵巢癌FIGO分期，分为IIA分期，术后辅以化疗。综上所述，透明细胞癌因其高侵袭性，FIGO分期比非侵袭性癌更高，预后更差。由于同步性子宫内膜和卵巢癌发病率相对较低且术前诊断困难，目前对于同步性子宫内膜和卵巢癌的治疗尚未形成统一标准或共识。不过组织学类型为透明细胞癌的话，手术切除后，一般都需要辅助化疗，根据患者综合情况考虑是否需要内分泌治疗及靶向治疗等。目前，同时性双原发性妇科恶性肿瘤的主要治疗方法需要综合考虑，涉及手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。同时性双原发性妇科恶性肿瘤的治疗原则与各单发妇科恶性肿瘤基本相同，采用根治性手术及辅助放化疗等综合治疗方案，化疗作为全身治疗起到很重要的作用，可提高患者的远期生存率及远期生命质量。
透明细胞癌的组织图像复杂、细胞形态多样，易被误诊为其他类型的恶性肿瘤，此时需结合肿瘤的大体观以及镜下独特的组织细胞排列方式、甚至免疫组化染色进行综合分析才能得出准确诊断。透明细胞癌的典型免疫组织化学表现为HNF-1β (肝细胞核因子1β)阳性、NapsinA阳性、雌激素受体(estrogen receptor, ER)阴性、孕激素受体(Progesterone receptor, PR)阴性、WT1阴性和p53野生型。HNF-1β、NapsinA、WT1、P53、ER、PR是临床常用的肿瘤标志物。HNF-1β在包括苗勒管在内多种器官的胚胎发育过程中有重要作用，有学者证实其对透明细胞癌具有特异性[8]，HNF-1β诊断透明细胞癌的灵敏度为89%，特异度为56% [9]，鉴于其特异性较低，故诊断透明细胞癌时常与其他分子标志物联合使用。Lim等的研究显示[10]，HNF-1β和Napsin A同时为阳性时，诊断ECCC的灵敏度升高到95.3%；同时ER和PR均为阴性时，诊断ECCC的特异度可达到100%。NapsinA是一种天冬氨酸蛋白酶，存在于人体正常的肺和肾脏组织，早期多用于肺腺癌诊断，近些年有学者发现其在透明细胞癌中具有较高阳性表达率[11]。Napsin A在ECCC中的表达率为73%~93%，在浆液性癌中约为8%，在子宫内膜样腺癌中仅为3% [12] [13]。WT1是一种肾母细胞瘤基因，在正常肾脏和性腺(女性的卵巢和男性的睾丸)的发育中起重要作用，在一小部分wilm氏瘤中突变失活从而导致该肿瘤发生而得名，免疫组化检测可在75%的间皮源性良性及恶性肿瘤、输卵管上皮及输卵管/卵巢浆液性腺癌中高表达(核阳性)。P53为抑癌基因，邵长好等[14]研究显示，P16、P53在卵巢浆液性肿瘤中高表达，但在ECCC中表达为野生型。ER、PR在子宫内膜样腺癌中高表达，在ECCC中常为阴性。在本病例中，HNF-1β、NapsinA在子宫内膜和卵巢透明细胞癌中阳性率在90%以上，同时WT1阴性、ER/PR阴性、P53野生型，符合两者都是透明细胞癌的诊断。在浆液性乳头状囊腺瘤区域，HNF-1β、NapsinA阴性，WT1阳性，无论从形态上还是免疫组化上，都找不到与透明细胞癌的同源性，所以我们认为本例中浆液性乳头状囊腺瘤并非是透明细胞癌的癌前病变或伴随病变。目前没有文献提及浆液性乳头状囊腺瘤和透明细胞癌混合发生的可能分子机制，两种肿瘤组织应该是独立发生的。
4. 讨论
随着病理诊断技术的进步，同步性子宫内膜和卵巢癌的诊断率在升高，但部分病例中，两种肿瘤类型相同或肿瘤病理特征不典型时，诊断难度增加，有待分子诊断技术的提高以协助诊断。Kim等[15]依据ProMisE分类法[16]，将错配修复(MMR)蛋白免疫组织化学代替 MSI 检测，对POLE核酸外切酶结构域测序鉴定POLE超突变，p53免疫组织化学分析作为评估拷贝数变化的替代方法，将子宫内膜透明细胞癌分为MMR缺陷型、POLE突变型、p53突变型和p53野生型。其中p53野生型最常见，p53突变型肿瘤预后最差，需积极的辅助治疗。这提示分子分型对子宫内膜透明细胞癌有重要的预后预测价值，有助于为患者选择更合适的辅助治疗手段。但目前对透明细胞癌的分子分型诊断研究还不深入，未来需更多大样本的支持。
一些学者尝试用分子技术鉴别累及内膜和卵巢的腺癌是独立的原发性还是转移性肿瘤，包括杂合性缺失、微卫星不稳定性、克隆性X失活、β-catenin表达以及β-catenin、k-ras、PTEN和p53突变等。2015年有一项研究通过检测错配修复蛋白的表达来判断原发灶，如判断卵巢及子宫内膜肿瘤为体细胞变异，则诊断为双原发癌，如判断为胚系突变则考虑子宫内膜癌卵巢转移[17]。2020年一项研究通过检测肿瘤的基因特征，并与癌症基因图谱对比，如发现卵巢肿瘤具有与子宫内膜癌相似的基因特征相同，则考虑为子宫内膜癌转移，不同则诊断为双原发[18]。但目前这些新型的分子诊断技术还处于研究阶段，同步性子宫内膜和卵巢癌的诊断仍依赖于传统病理方法。
2025年1月，David Tan等[19]发表了一篇综述，总结了子宫内膜和卵巢透明细胞癌的最新研究进展及争议问题。在透明细胞癌的诊疗中，需常规检测dMMR/MSI、TP53、ARID1A状态。分子特征上，卵巢透明细胞癌存在ARID1A/PIK3CA突变(占50%)，TP53突变罕见(<10%)；子宫内膜透明细胞癌TP53突变占40%，ARID1A/PIK3CA低表达(分别为25%、15%)。可见二者驱动基因差异显著，卵巢透明细胞癌应优先检测ARID1A/PIK3CA，子宫内膜透明细胞癌需关注TP53状态。其中，ARID1A缺失的卵巢透明细胞癌患者对吉西他滨的敏感度高于无ARID1A突变的患者，对ARID1A缺失的患者，可以在化疗方案不理想时，考虑应用吉西他滨。PI3K/mTOR通路正在研究中。晚期治疗时，错配修复缺陷及高度微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)的患者，首选免疫治疗。错配修复功能完整(pMMR)优选抗血管 + 免疫/双免疫方案。
理论上，如果两个部位肿瘤显示相同的分子改变，很可能其中一个是原发性的，而另一个是转移性的。但这些研究的临床意义还有待进一步验证，因为同时发生的内膜和卵巢原发性肿瘤可以有相同的分子改变，而转移性肿瘤由于肿瘤进展，也可以出现与原发瘤不同的分子改变。分子生物学技术在鉴别诊断中的作用有限，而且其技术方法较复杂，可靠性也需要进一步验证，尚难以普及。仔细的病理学检查依然是诊断和鉴别诊断的最主要依据。要充分取材和仔细检查，尤其注意寻找内膜癌或卵巢癌的前驱病变。对于那些经过详尽病理学检查仍无法确定子宫内膜癌与卵巢癌关系的病例，只能综合首发的临床症状进行推测。
目前，子宫内膜和卵巢透明细胞癌的研究非常匮乏，缺乏足够的样本支持，亦缺少前瞻性研究，本病例报告希望为同步性子宫内膜和卵巢透明细胞癌的研究做出一点数据积累。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。