胃癌免疫治疗的研究进展与临床应用

Research Progress and Clinical Application of Immunotherapy for Gastric Cancer

摘要: 胃癌是全球范围内发病率和死亡率均高的常见恶性肿瘤，传统治疗手段对于中晚期患者疗效有限。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗取得了突破性进展，为胃癌治疗带来了新的希望。本文系统综述了胃癌免疫治疗的作用机制、临床研究进展与未来方向，以进一步提升胃癌免疫治疗的疗效。

Abstract: Gastric cancer is a common malignant tumor with high global incidence and mortality rates, and traditional treatment methods have limited efficacy for advanced-stage patients. In recent years, breakthrough progress has been made in immunotherapy, particularly with immune checkpoint inhibitors, bringing new hope for the treatment of gastric cancer. This article provides a systematic review of the mechanisms, clinical research advances, and future directions of immunotherapy for gastric cancer, aiming to further enhance its therapeutic efficacy.

1. 引言

胃癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率始终处于较高水平。根据GLOBOCAN最新统计，2022年全球胃癌新发病例约96.9万例、死亡病例约66万例，其发病率和死亡率在所有癌症中均高居第五位[1]。对于早期患者，手术仍然是根治的主要手段，但多数患者在确诊时已处于中晚期，治疗选择受限。尽管化疗、放疗以及靶向治疗在一定程度上改善了患者预后，但总体疗效仍不理想，长期生存率提升有限。近年来，免疫治疗的出现为胃癌治疗带来了新的曙光。尤其是以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫疗法，已经在部分患者中显示出持久的临床获益，逐渐成为抗癌研究与治疗的核心热点[2]。与此同时，过继性细胞治疗、肿瘤疫苗以及溶瘤病毒等多种新型免疫手段也在快速推进，为患者提供了更多潜在选择。本文旨在系统阐述胃癌免疫治疗的最新研究进展，重点关注其作用机制、临床应用现状、面临的挑战以及未来发展方向。

2. 胃癌免疫治疗的作用机制与分类

2.1. 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂通过阻断T细胞表面的抑制性受体与肿瘤细胞配体之间的相互作用，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，重新激活T细胞对肿瘤的杀伤能力。目前研究最为广泛的是程序性死亡蛋白1 (PD-1)及其配体(PD-L1)通路。PD-1主要表达于T细胞上，与其主要配体PD-L1结合后，磷酸酶SHP-2被招募，导致下游T细胞受体信号中断，从而抑制T细胞活化。而PD-L1在胃癌细胞中频繁过表达，通过这一机制实现免疫逃逸[3]。

除了PD-1/PD-L1通路外，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)是另一个重要的免疫检查点。CTLA-4是一种配体非依赖性免疫检查点，主要在调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制中起关键作用[4]。抗CTLA-4抗体通过阻断CTLA-4与B7分子的相互作用，增强T细胞的活化和增殖，从而促进抗肿瘤免疫反应[5]。

2.2. 过继性细胞治疗

过继性细胞治疗(ACT)是另一种重要的免疫治疗策略，涉及分离、修饰和回输患者的免疫细胞，使其获得识别和杀伤肿瘤细胞的能力。目前的ACT策略采用多种免疫细胞类型，包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T) [6]。

其中，CAR-T疗法在血液肿瘤中取得了显著成功，在实体瘤如胃癌中也展现出潜力。该方法涉及对患者的T细胞进行基因修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)，从而实现MHC非依赖性的肿瘤识别和对表达抗原的癌细胞的细胞毒性活性[7]。在胃癌中，HER2和Claudin18.2 (CLDN18.2)已成为CAR-T疗法有前景的靶点-1。CLDN18.2是胃癌腺癌和转移灶中高表达的紧密连接蛋白，针对这一靶点的CAR-T疗法已在早期临床试验中显示潜在疗效[8]。

2.3. 其他免疫治疗方法

除了免疫检查点抑制剂和过继性细胞治疗外，还有其他多种免疫治疗策略正在研究中。肿瘤疫苗通过递送肿瘤特异性抗原或抗原表位，激活患者自身的免疫系统针对肿瘤细胞。例如，基于TLR7激动剂和MG7-Ag抗原的疫苗在动物实验中激发了强烈的免疫应答，并在联合化疗时进一步抑制肿瘤生长[9]。

溶瘤病毒是另一种新兴手段，能够选择性在肿瘤细胞内复制并裂解细胞，同时激发抗肿瘤免疫反应。已有G47、CF17等溶瘤病毒在胃癌模型中展现出良好溶瘤活性，但仍需更多临床证据来支持其在胃癌治疗中的应用[10]。

3. 胃癌免疫治疗的临床研究与应用进展

3.1. 晚期胃癌的免疫治疗

对于晚期或转移性胃癌患者，免疫治疗已经从后线向前线推进。2021年4月，美国FDA批准Opdivo (nivolumab)联合化疗用于晚期或转移性胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌患者的初始治疗，这是首个用于胃癌一线治疗的免疫疗法[11]。在一项涉及1581名患者的随机、多中心、开放标签试验中，接受纳武单抗联合化疗的患者中位生存期为13.8个月，而仅接受化疗的患者中位生存期为11.6个月，显著改善了患者的生存获益[12]。

在中国，PD-1抑制剂斯鲁利单抗(H药)也在胃癌治疗中展现出显著疗效。复宏汉霖宣布其自研的PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗新辅助/单药辅助治疗胃癌的III期临床研究(ASTRUM-006)期中分析达到了主要研究终点无事件生存期(EFS)，成为全球首个胃癌围术期以免疫单药取代术后辅助化疗的治疗方案[13]。

对于晚期胃癌患者，免疫检查点抑制剂的单药治疗整体疗效有限，其在延长生存方面的作用仍不够理想。相较而言，联合治疗策略更具应用前景。已有研究显示，免疫治疗与化疗或靶向治疗的联合能够在部分患者中显著改善疗效，包括延长生存时间和提高缓解率。特别是在特定分子特征人群中，联合免疫治疗展现出更高的临床价值。

3.2. 可手术胃癌的免疫治疗进展

近年来，免疫治疗在可手术胃癌患者中的研究也取得了突破性进展。ASTRUM-006研究是一项针对早期胃癌患者的随机、双盲、多中心的III期临床研究，旨在评估斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助/单药辅助治疗早期胃癌患者的临床有效性及安全性。根据独立数据监察委员会的期中分析结果显示，该研究达到预设的优效性标准。与安慰剂联合化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗显著改善EFS，病理完全缓解(pCR)率是对照组3倍多，患者复发风险明显降低。

该研究的创新之处在于，它在辅助治疗阶段采用了“去化疗”的斯鲁利单抗单药治疗策略。该方案在确保疗效的同时，有效规避了传统化疗相关毒性，极大提升了患者生活质量，为临床实践提供了全新选择。ASTRUM-006研究的成功，标志着胃癌围术期治疗实现了从“单纯强化治疗”到“高效低毒”精准模式的关键性跨越。

3.3. 联合治疗策略

由于免疫单药治疗的局限性，多种联合治疗策略正在被广泛探索。免疫治疗与化疗的联合是目前研究最为广泛的策略之一。化疗药物不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还可以通过诱导免疫原性细胞死亡、清除免疫抑制细胞等方式改变肿瘤微环境，增强免疫治疗的疗效[14]。

双免疫检查点抑制剂的联合应用也被积极探索，结果显示该策略可能带来更强的抗肿瘤活性，但同时也伴随更高的不良反应风险。因此，在疗效与安全性之间取得平衡，并结合患者个体差异进行精准选择，是未来进一步优化免疫治疗策略的关键方向。

此外，免疫治疗与靶向药物的联合也显示出潜力。例如，复宏汉霖自主研发的差异化新表位HER2单抗HLX22正通过国际多中心III期头对头临床研究，挑战HER2阳性晚期胃癌的一线治疗标准[15]。

3.4. 全球重要临床试验概览

Table 1. Key phase 3 trials of first-line immunotherapy combinations in advanced GC/GEJC: Study designs and efficacy endpoints

表1. 免疫联合化疗或靶向治疗在晚期GC/GEJC一线治疗中的关键III期试验：研究设计与疗效终点对比

试验名称	干预措施	入组人群	PD-L1/CPS分层	主要终点	主要结果
CheckMate 649	Nivolumab + 化疗vs化疗	HER2阴性晚期GC/GEJC	全人群，预设CPS ≥ 5亚组	OS, PFS (CPS ≥ 5)	CPS ≥ 5人群：中位OS 13.1 vs 11.1个月(HR 0.71)
ATTRACTION-4	Nivolumab + 化疗vs化疗	亚洲，HER2阴性晚期GC/GEJC	未选择 PD-L1	PFS, OS	中位PFS 10.5 vs 8.3个月 (HR 0.68)；中位OS 17.5 vs 17.2个月(HR 0.90，无差异)
KEYNOTE-811	Pembrolizumab + 曲妥珠单抗 + 化疗vs安慰剂 + 曲妥珠单抗 + 化疗	HER2阳性晚期GC/GEJC	全人群	OS, PFS	中期分析显示ORR显著提高(74% vs 52%)，OS数据尚未成熟

上述试验结果的差异凸显了生物标志物选择和人群异质性的重要性(表1)。CheckMate 649的成功确立了PD-L1 CPS作为富集人群的标志物，并在全球范围内改变了临床实践[16]。相比之下，ATTRACTION-4未基于PD-L1状态选择人群，其OS获益的缺失提示，在未经选择的亚洲人群中，纳武利尤单抗联合化疗的生存优势可能有限，或需考虑其他预后因素[17]。KEYNOTE-811则在HER2阳性这一独特亚群中展现了免疫联合靶向的强大潜力，但长期生存获益仍需等待最终分析[18]。这些结果共同表明，胃癌免疫治疗的获益高度依赖于特定的人群背景和生物标志物，未来需要更精细的患者分层策略。

3.5. 阴性研究的启示

并非所有免疫治疗临床试验均取得阳性结果，分析这些失败案例同样具有重要价值。JAVELIN Gastric 100 (NCT02625610)：在一线化疗后疾病控制的晚期胃癌患者中，比较Avelumab (抗PD-L1)维持治疗与继续化疗。结果未达到主要终点，在PD-L1阳性人群和总人群中，Avelumab均未显示出优于化疗的总生存期获益[19]。这提示，在未经选择的晚期胃癌中，免疫单药作为维持治疗的策略可能不足以克服肿瘤的免疫抑制微环境。KEYNOTE-062 (NCT02494583)：评估帕博利珠单抗单药或联合化疗对比单纯化疗用于PD-L1 CPS ≥ 1的晚期胃癌一线治疗。结果显示，在CPS ≥ 1人群中，帕博利珠单抗单药非劣效于化疗，但未证明优效性；联合化疗也未显著改善OS [20]。这表明，在部分经过选择的人群中，免疫单药可能提供化疗的替代选项，但与化疗联合的协同效应可能受多种因素制约，如化疗方案、肿瘤负荷和宿主免疫状态。这些阴性研究提醒我们，免疫治疗的疗效并非普适性的，其成功应用依赖于对疾病生物学、肿瘤微环境以及宿主因素的深刻理解。未来研究需致力于识别真正能从特定免疫治疗策略中获益的优势人群，并探索合理的联合模式以克服耐药。

4. 胃癌免疫治疗面临的挑战与局限

4.1. 肿瘤微环境与异质性

胃癌的肿瘤微环境(TME)在免疫治疗的反应中发挥着关键作用。该环境由癌相关成纤维细胞(CAFs)、免疫细胞、内皮细胞及多种细胞因子共同构成[21]。研究发现，M2型肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)等通过抑制效应T细胞的功能促进免疫逃逸，从而削弱免疫治疗的抗肿瘤作用[22]。这种免疫抑制性微环境不仅限制了免疫检查点抑制剂的疗效，也在一定程度上解释了患者间疗效差异显著的原因。

胃癌的高度异质性是另一个重大挑战。不同患者的肿瘤在分子特征、免疫细胞浸润和免疫检查点表达等方面存在显著差异，这导致了对免疫治疗的反应不一。即使在同一患者体内，不同肿瘤病灶甚至同一病灶的不同区域也可能存在异质性，进一步增加了治疗的难度[21]。

4.2. 耐药性问题

原发性耐药和获得性耐药是免疫治疗在胃癌应用中面临的重要障碍。部分患者初始就对免疫治疗无反应，而另一些患者虽然在初期表现出良好的治疗反应，但随后出现疾病进展。

耐药机制复杂多样，包括：肿瘤细胞抗原表达缺失，导致免疫细胞无法识别；干扰素-γ信号通路突变，使得肿瘤细胞对T细胞杀伤不敏感；其他免疫抑制通路的代偿性上调，如IDO、LAG-3和TIM-3等[23]；以及肿瘤微环境中抑制性细胞的聚集，如Tregs、MDSCs等[24]。克服耐药性需要深入了解这些机制，并开发相应的策略来逆转耐药。

4.3. 生物标志物与患者选择

精准选择获益人群是提高免疫治疗疗效的关键环节。目前，多种生物标志物被用于预测免疫治疗疗效，包括：微卫星不稳定性高(MSI-H)、高肿瘤突变负荷(TMB-H)、PD-L1高表达以及EB病毒阳性状态均被证实与免疫治疗疗效相关[25]。

此外，多组学标志物的应用正在拓展，如肿瘤浸润淋巴细胞谱系分析以及肠道微生物群的研究，均为实现更精准的患者分层和个体化治疗提供了理论支持和实践路径。非编码RNA (ncRNA)作为新型生物标志物也显示出潜力，例如特定的ncRNA通过复杂的相互作用网络在胃癌的发生发展和肿瘤免疫中扮演关键角色[26]。

然而，目前这些生物标志物仍存在预测准确性有限和标准化问题，如何在临床实践中整合多种生物标志物，建立更精准的预测模型，是未来研究的重要方向。

4.4. 生物标志物的应用困境与争议

尽管已有多个生物标志物被开发用于预测免疫治疗疗效，但其临床应用仍面临诸多挑战与争议。首先，PD-L1作为研究最广泛的标志物，其预测价值受到多种因素影响，例如检测所用抗体(如22C3、SP142、SP263等)、评分标准(CPS与TPS之间的差异)、临界值的设定，以及肿瘤异质性。此外，PD-L1表达还具有动态性，患者在初诊与复发时的状态可能完全不同。相比之下，MSI-H虽对免疫治疗高度敏感，但在晚期胃癌中发生率很低(约3%~5%)，因此其普适性受到限制。同样，TMB-H作为另一潜在标志物，目前仍存在检测成本高、界值定义不统一的问题，而且其与MSI-H具有较大重叠；特别在胃癌中，TMB作为独立预测因子的价值仍需更多临床数据验证。正因如此，单一生物标志物的预测能力显然有限，未来趋势是构建整合基因组、转录组及肿瘤免疫微环境特征的多参数模型。然而，此类模型往往结构复杂，可及性低，且标准化难度大，成为其推向临床的主要障碍。综上所述，这些困境表明目前仍缺乏理想的预测标志物。因此，在临床实践中，决策需综合多方面因素，同时必须认识到生物标志物仅作为辅助工具，无法完全取代医生的整体判断。

5. 未来发展方向与展望

5.1. 个体化治疗策略

随着对胃癌免疫生物学理解的深入，个体化治疗策略将成为未来发展的核心方向。基于患者的分子分型、免疫状态和肿瘤微环境特征，量身定制治疗方案，可以最大程度提高疗效并减少不必要的毒性。

生物标志物研究的深入将为实现个体化治疗提供支持。除了现有的生物标志物外，新兴的多组学技术(基因组学、转录组学、蛋白质组学等)将帮助识别更精准地预测标志物。同时，液体活检技术的发展使得通过血液检测动态监测治疗反应和耐药成为可能，为实时调整个体化治疗方案提供了工具。

5.2. 新型免疫治疗技术与疗法

未来将有更多新型免疫治疗技术和疗法进入临床研究和应用。例如，下一代CAR-T细胞疗法正在开发中，通过整合细胞因子信号或抵抗抑制性环境的能力，增强在实体瘤中的疗效。双特异性抗体可以同时靶向肿瘤抗原和T细胞表面分子，直接将T细胞招募到肿瘤部位。

非编码RNA (ncRNA)的研究也为胃癌免疫治疗提供了新的方向。研究表明，特定的ncRNA通过复杂的相互作用网络在胃癌免疫治疗中发挥关键作用，调控免疫细胞浸润、免疫检查点分子表达及肿瘤微环境重塑。这些ncRNA不仅有潜力作为预后生物标志物，也可能成为新的治疗靶点[27]。

5.3. 优化联合治疗策略

联合治疗是提高免疫治疗疗效的关键路径。未来的研究将更加注重理性组合不同治疗方式，基于协同作用的机制设计联合策略。例如，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的联合，可以通过正常化肿瘤血管改善免疫细胞浸润，同时调节免疫抑制环境。

此外，免疫治疗与放射治疗的结合也值得进一步探索。放疗不仅可以局部控制肿瘤，还可以诱导免疫原性细胞死亡，激发远位效应，与免疫治疗产生协同作用。最佳的联合时序、剂量和分割方案仍需进一步研究。

5.4. 微生物群调控

近年来，肠道微生物群对免疫治疗疗效的影响备受关注。研究表明，肠道微生物组成可以影响患者对免疫检查点抑制剂的反应。特定的微生物特征与治疗反应和免疫相关不良反应的发生相关[28]。

通过益生菌、益生元或粪便微生物移植调控肠道微生物组，可能成为增强免疫治疗疗效的一种策略。未来需要更多研究来明确最佳的微生物调控策略，以及其在胃癌免疫治疗中的具体应用方案。

NOTES

^*通讯作者。