血浆脂质与炎症因子水平及口腔鳞癌关系的研究进展

Progress on the Relationship between Plasma Lipidome and Circulating Inflammatory Proteins and Oral Squamous Cell Carcinoma

摘要: 口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)是头颈部常见的恶性肿瘤，其病因及发病机制还未完全揭示，既往的研究显示OSCC患者血浆中特定脂质种类的水平及炎症因子水平发生了显著改变。炎症又受到包括脂质等不同细胞外介质的调节。这些观察性研究可能受混杂因素或受反向因果关系的影响，得出的研究结论不完全一致。本文阐述了血浆脂质与炎症因子及OSCC的关系，以及潜在机制，为进一步明确OSCC病因及发病机制提供依据。

Abstract: Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is a prevalent malignant tumor affecting the head and neck, with its etiology and pathogenesis not yet fully elucidated. Prior research has indicated notable alterations in specific lipid species and inflammatory factors in the plasma of OSCC patients. Inflammation is regulated by various extracellular mediators, including lipids. These observational studies may be influenced by confounding factors or reverse causality, leading to inconsistent conclusions. This article elucidates the relationship between plasma lipidome, inflammatory factors, and OSCC, as well as the underlying mechanisms, providing a basis for further clarifying the etiology and pathogenesis of OSCC.

1. 引言

口腔癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，其中超过90%的病理分型为鳞状细胞癌，即口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC) [1]。OSCC病因及发病机制还未完全揭示，且该疾病患者5年生存率仍不足65% [2]。故探究OSCC病因及发生机制已成为研究人员关注的重点课题之一。

血浆脂质是血液中脂类物质的总称，包括胆固醇、甘油三酯和磷脂等，其在体内发挥着重要的生理功能[3]。随着研究脂质的有效工具的出现，包括基于质谱的脂质组学，脂质正在成为癌症生物学的核心参与者。脂质参与调节关键致癌功能、促进前馈致癌信号和抵抗癌细胞的压力。特定的血浆脂质正在成为癌症中独特的疾病生物标志物，具有诊断、预后和预测潜力[4]。有研究表明口腔鳞癌患者血浆脂质代谢异常，如Mariati Abdul Rahman等人利用LC-MS/MS (液相色谱–串联质谱联用技术)揭示OSCC患者溶血磷脂酸(LPA)水平低于健康人群[5]；Na Wang等对口腔癌患者采用超高效液相色谱–静电场轨道阱质谱(UHPLC-QE-MS)进行非靶向脂质组学分析，检测血清中585种脂质代谢物，发现较对照组，磷脂酰胆碱(PC (18:3e/17:2))、酰基肉碱(Acar (14:2))和葡萄糖醛酸二酰甘油(GlcADG (14:1/14:1))变化显著[6]。既往的研究表明血浆脂质代谢异常与OSCC之间可能存在因果关联，然而，现有观察性研究易受混杂因素干扰，血浆脂质和OSCC之间是否有因果关系以及这种关系背后的机制仍然需要进一步研究。

炎症在肿瘤发生发展中的作用已受到广泛关注，炎症改变了肿瘤的微环境，通过上皮–间质转化、细胞去分化、活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)、细胞因子、表观遗传机制、免疫细胞极化、miRNA等和肿瘤及基质细胞中复杂的级联调节来影响细胞的可塑性，从而影响肿瘤的发生、发展[7] [8]。PATEL J B指出NF-κB、VEGF、IL-8等炎症介质通过驱动慢性炎症、氧化应激和基因突变，在口腔鳞癌的发生和发展中起核心作用[9]。FELLER L的研究表明慢性炎症通过激活特定的转录因子(如STAT-3、AP-1、NF-κB)来促进癌变。这些转录因子不仅调控炎症介质的产生，还影响癌细胞的增殖和存活。例如，COX-2及其产物PGE-2在口腔癌中高表达，促进肿瘤生长和免疫逃逸。此外，TNF-α、IL-6等细胞因子在炎症微环境中积累，进一步刺激癌细胞增殖和血管生成[10]。既往的研究发现炎症及其介质与OSCC的发生发展关系密切，然而它们之间是否有因果关联无确切证据，还需进一步研究。

有研究表明脂质代谢异常可通过炎症通路影响癌症进展，脂质代谢通过氧化产物激活NF-κB通路、驱动炎症蛋白调控、免疫抑制和氧化应激适应，形成促癌微环境[11]-[13]。而炎症反应又受到不同细胞外介质(包括脂质和细胞外核苷酸)的调节[14]，例如炎症的消退是通过脂质(例如经典的前列腺素和白三烯)的活性类别转变为促消退介质的产生而启动的[15]。

血浆脂质、炎症蛋白和OSCC间复杂的作用关系，通过常规方法分析难以规避各种混杂的影响。孟德尔随机化方法(Mendelian randomization, MR)的应用可以克服混杂因素的影响，更准确地评估血浆脂质与炎症蛋白之间的因果关系。截至目前，脂质是否可以通过调节炎症影响OSCC的发生发展仍然是未知的。该研究旨在研究血浆脂质与OSCC发生风险的因果作用以及它是否可以由炎症蛋白介导。首先，我们收集了单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)数据，作为暴露的工具变量(instrumental variable, IV)。然后，进行了全面的双样本MR分析，以确定血浆脂质和炎症蛋白对OSCC发生风险的因果作用。最后，我们探讨了血浆脂质对炎症蛋白的影响，并计算了血浆脂质对炎症蛋白介导的OSCC的影响比例，以评估血浆脂质是否可以通过调节炎症蛋白水平来影响OSCC的进展。

2. 脂质代谢对口腔癌的影响

影响大多数疾病的两个主要因素是遗传因素和表观遗传因素。口腔癌的发生也主要受这两个因素的影响，包括烟草、酒精、饮食和营养、病毒、辐射、种族、家族和遗传易感性、口腔鹅口疮、免疫抑制、漱口水的使用、梅毒、牙科因素、职业风险和配偶等的影响[16]。

口腔鳞癌病因及发病机制还未完全揭示，且该疾病患者5年生存率仍不足65% [2]。故探究口腔癌病因及发生机制已成为研究人员关注的重点课题之一。

随着研究脂质的有效工具的出现，包括基于质谱的脂质组学，脂质正在成为癌症生物学的核心参与者。脂质参与调节关键致癌功能、促进前馈致癌信号和抵抗癌细胞的压力[17]。此前大量研究表明，与健康个体相比，口腔鳞状细胞癌患者血浆中特定脂质种类的水平发生了显著改变[5] [18]，提示血浆脂质水平异常可能是口腔癌的发生和发展的病因。

血脂包含磷脂、三酰甘油、胆固醇、非酯化脂肪酸等，血脂无法溶于水，在与血液内载脂蛋白结合后，才能被运输并进入到组织细胞内发挥其生物学功能[19]。脂质代谢的正常途径包括外源性、内源性及胆固醇逆转运三种，血脂代谢紊乱的发生往往是由多种因素叠加后导致，常表现为血脂中低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇中一种或多种指标的增高或降低，常被称作高脂蛋白血症或低脂蛋白血症[20]。临床实际中，与血脂有关的实验检测项目主要包括总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及脂蛋白(a)等。1909年一项调查研究显示，在无乙醇的情况下，肿瘤切片中有脂肪性晶体存在，该结果首次将癌症与胆固醇相联系[21]。血脂水平异常与恶性肿瘤的联系极为密切，恶性肿瘤患者血清中总胆固醇水平有不同程度的异常；同时，代谢综合征也是肿瘤疾病发生发展的危险因素之一，因血脂水平异常是代谢综合征的重要组成部分，故认为可经氧化应激、胰岛素抵抗、炎性通路等手段发挥致癌作用[22]-[24]。

脂质是细胞膜和脂质颗粒(例如脂蛋白)的重要组成部分。脂质在细胞功能中发挥着许多重要作用，包括细胞屏障、膜基质、信号传导和能量库。例如，非酯化脂肪酸是脂质生物合成和重塑的主要组成部分；胆固醇、磷脂和鞘脂是细胞膜的主要结构成分；甘油三酯作为能量储存库，与酰基辅酶A和酰基肉碱一起参与能量代谢和ATP产生。脂质在肿瘤发展所必需的所有基本过程中发挥着许多关键作用[25]，代谢重编程是癌症转移和进展的常见特征[26] [27]，脂质代谢中的高从头合成率保证了癌细胞持续快速生长和增殖[28]-[30]。此外，生物活性脂质，如溶血磷脂，在信号传导中发挥重要作用，作为第二信使和癌细胞中的激素，促进细胞增殖、存活和迁移[31]。

3. 炎症与口腔鳞癌及脂质代谢的关系

生物学证据的积累使得炎症成为癌症的一个标志[32]。据推测，低度炎症状态可以通过提供营养信号来增加突变率并增强突变细胞的增殖[33]。除了潜在的直接细胞生长促进作用外，激活的炎症细胞还可以刺激活性氧和活性氮中间体在邻近细胞中的积累[32]。这些过程可能直接或间接损伤DNA及其蛋白质产物，从而产生肿瘤促进作用[34] [35]。

炎症又受到包括脂质等不同细胞外介质的调节[14]，例如炎症的消退是通过脂质(例如经典的前列腺素和白三烯)的活性类别转变为促消退介质的产生而启动的[15]。

3.1. 通过NF-κB通路调节炎症与脂代谢之间的相互作用(经典)

NF-κB的活化受IκB激酶复合体(IκB kinases, IKK)的调控。静止细胞中NF-κB和其抑制单位IκB形成复合体，以无活性形式存在于胞浆，当受到胞外信号刺激后，IKK活化，作用于IκB上的特定位点，使IκBα泛素化并最终被蛋白酶体降解，解除IκB对NF-κB的抑制，游离的NF-κB从胞质转移入细胞核，诱导相关基因转录。IKK/NF-κB的活化调控着多种先天性和适应性免疫反应，参与了炎症反应[36]。

3.2. 通过PPAR通路调节炎症与脂代谢之间的相互作用

PPAR (PPARα/γ)是调节胆固醇代谢相关蛋白的关键核因子。作为脂质和脂蛋白代谢的调节物，PPARα受体调控血浆胆固醇和甘油三酯水平。PPARγ降低基质金属蛋白酶9的活性，抑制炎症因子IL-1β、IL-6以及TNF-α的表达，在小鼠巨噬细胞中，PPARγ的激活还能减少LPS和IFN-γ诱导的炎症应答，包括诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶2和IL-12。PPARγ发挥抗炎机制中目前占优势学说是“贯穿抑制”，认为PPARγ与其他核转录因子在多种炎症基因的启动子区域中能产生交叉作用[37]。

3.3. 通过Caveolae/caveolin调节炎症与脂代谢之间的相互作用

Caveolin-1是细胞胆固醇运动的关键蛋白[38] [39]，且直接抑制多种重要炎症因子的产生和释放：如白细胞介素1β、IL-2、IL-4、IL-12、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子、TNF-α以及活化T细胞表达与分泌调节基因等[40]。研究发现TNF-α激活肿瘤坏死因子受体相关受体2后，与caveolin-1结合，从而削弱了炎症信号NF-κB的活化。Caveolin-1敲除小鼠对铜绿假单胞菌感染的敏感性增强，对炎症应答显著提高[41]。

4. 孟德尔随机化

作为一种新颖的病因推断方法，孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)分析在病因学研究领域兴起，这个概念由Katan在1986年提出并第一次在肿瘤中应用[42]，其中心思想是：遗传变异的基因型决定不同的中间表型，如该表型为个体的某暴露特征，用基因型和疾病的关联评估应能够模拟暴露因素对疾病的效应[43]。其实，孟德尔随机化方法引用了计量经济学中工具变量的概念(图1)，工具变量(Instrumental variable, IV)常用以解决计量经济学的内生性问题(类似流行病学研究的混杂因素、测量误差和时序混淆等问题) [44]。能够作为工具变量的因素需满足三个条件[45]：(1) 关联性：工具变量与暴露因素间必须是稳健的强相关关系；(2) 独立性：工具变量必须独立于混杂因素；(3) 排他性：工具变量必须只能通过暴露因素对结局产生效应。如不符合关联性条件，工具变量对暴露因素的解释强度不足会引起弱工具变量问题；倘若违背独立性/排他性致使多效性效应亦可产生无效工具变量。

孟德尔随机化方法即是利用遗传变异作为反映暴露因素(中间表型)的工具变量。由于遗传变异的等位基因在配子形成时，遵循亲代随机分离和组合传递给子代的孟德尔独立分配规律，等位基因的随机分配使得遗传变异在人群中实现了随机化的过程。遗传变异与暴露因素的关系在受孕期间就已固定，独立于出生后的环境暴露、混杂及结局，并贯穿于整个生命周期使得因果时序合理[46]。同时，对遗传变异能够直接准确测量，将其作为工具变量同时避免了测量误差引入的偏倚。因此，孟德尔随机化将遗传变异作为待研究暴露因素的工具变量，用“遗传变异–研究结局”的关系模拟“暴露因素–研究结局”的关系推断研究疾病病因是切实可行的[47]。

更为重要的是，与观察性研究对比，孟德尔随机化法的优势在于，对混杂、反向因果偏倚的控制更为全面和彻底[47]，与随机对照试验中的随机化原则有异曲同工之处。然而有别于随机对照试验又独具特色的是，孟德尔随机化法不必干预，无需随访，不受研究对象选择约束，可确保研究结果的外推性和及时性。有实证研究指出，与多因素调整法和倾向性评分法相比，工具变量法的结果与一项综合多个相似随机对照试验研究的Meta分析结果更为接近[48]，说明基于工具变量的孟德尔随机化法能实现对未知混杂因素的控制，起到了事后随机化的效果。当随机对照试验无法实施的情况下，孟德尔随机化方法能够提供更为可靠的因果关联证据[49]。因此，孟德尔随机化设计已被称为“大自然的随机试验”[50]，为流行病学研究在论证病因假说方面提供了全新视角。

4.1. 孟德尔随机化在血浆脂质–炎症-OSCC研究中的应用挑战

4.1.1. 水平多效性干扰

水平多效性是该领域MR分析最核心的挑战，指工具变量(SNP)除通过目标暴露因素(血浆脂质/炎症因子)外，还通过其他独立路径影响OSCC结局，违背工具变量的排他性假设[51]。在血浆脂质–炎症-OSCC的调控网络中，水平多效性的表现形式更为复杂：一是SNP可能同时调控多种脂质分子或炎症蛋白，例如部分SNP既与磷脂酰胆碱代谢相关，又直接影响IL-6的表达，导致无法区分单一暴露的独立效应；二是SNP可能通过脂质和炎症之外的通路(如糖代谢、免疫细胞分化)间接作用于OSCC，例如部分脂质相关SNP同时与胰岛素抵抗相关，而胰岛素抵抗可独立促进肿瘤进展；三是多基因多效性，即多个工具变量的联合多效性效应叠加，导致因果估计偏倚[52]。

4.1.2. 弱工具变量问题

工具变量与暴露因素的关联性不足会导致弱工具变量偏倚。在血浆脂质与炎症因子研究中，部分脂质分子(如特定亚型的酰基肉碱)或炎症蛋白(如低表达的趋化因子)的遗传力较低，难以筛选到强关联的SNP (通常要求F统计量 ≥ 10)。此外，现有遗传数据库中针对OSCC的样本量有限，且脂质组学与炎症蛋白检测多为靶向检测，覆盖范围不足，进一步降低了工具变量与暴露因素的关联强度，导致MR分析的统计效能下降，因果效应估计值向零值偏移或出现假阴性结果[46]。

4.1.3. 混杂因素的残余干扰

尽管MR可通过遗传变异的随机分配规避大部分后天混杂，但仍存在残余混杂风险。一是人群分层混杂，不同种族、地域人群的遗传背景、脂质代谢特征及OSCC发病率存在差异，若工具变量与人群分层因素相关，会导致因果推断偏倚；二是水平多效性相关的残余混杂，若SNP通过未测量的中间表型(如氧化应激水平、肠道菌群组成)影响结局，且该中间表型与目标暴露存在潜在关联，传统MR分析难以完全剥离其干扰；三是基因–环境交互作用，脂质代谢和炎症反应均受饮食、吸烟、饮酒等环境因素影响，若工具变量与这些环境因素存在交互作用，会改变暴露与结局的因果关联强度，导致估计偏差[53]。

4.1.4. 反向因果的潜在影响

虽然MR通过遗传变异的时序优势(受孕时确定)可减少反向因果，但在血浆脂质–炎症-OSCC研究中仍需警惕特殊情况。例如，OSCC的癌前病变阶段可能已出现隐匿的脂质代谢紊乱和炎症微环境改变，而现有研究中OSCC病例的诊断时间可能晚于遗传变异检测时间，导致部分“暴露”实际是疾病的早期表现，而非病因，形成隐性反向因果偏倚。此外，炎症因子与脂质代谢的相互调节(如炎症促进脂质异常，脂质异常加重炎症)也可能导致双向因果混淆，进一步增加MR分析的解读难度。

4.2. 挑战的解决方法与敏感性分析策略

4.2.1. 水平多效性的解决方案

采用多变量MR (MVMR) [54]分析：当SNP同时调控多个暴露因素(如脂质 + 炎症因子)时，MVMR可在模型中同时纳入多个暴露变量，分离单一暴露的独立因果效应，明确SNP是通过目标暴露还是其他共调控暴露影响OSCC。应用水平多效性稳健MR方法：优先使用MR-Egger回归[55]，其允许工具变量存在水平多效性，通过回归截距估计多效性效应并校正；对于多效性效应较强的情况，可采用加权中位数MR (仅依赖50%以上的有效工具变量)或MR-PRESSO方法，识别并剔除具有显著多效性的异常值SNP，减少其对结果的干扰。基于生物学先验知识筛选工具变量：结合现有通路研究，排除已知可能通过非目标路径发挥作用的SNP，例如剔除同时与糖代谢、免疫细胞分化相关的脂质工具变量，提高工具变量的特异性。

4.2.2. 弱工具变量的应对措施

扩大工具变量筛选范围：整合多个大型遗传数据库(如UK Biobank、FinnGen、GWAS Catalog)，纳入针对脂质组学、炎症蛋白组学的全基因组关联研究(GWAS)数据，增加SNP数量以提高关联强度；对于低遗传力的暴露因素，可采用基因集富集分析(GSEA)筛选相关SNP集合，而非依赖单个SNP。采用两阶段最小二乘法(2SLS)的稳健估计：当工具变量关联性较弱但仍满足基本要求(F统计量5~10)时，使用2SLS的稳健标准误估计，减少弱工具变量导致的偏倚；同时报告F统计量，明确工具变量的关联强度，为结果解读提供参考[46]。

4.2.3. 残余混杂与反向因果的处理策略

人群分层校正：在MR分析中纳入主成分分析(PCA)得到的人群分层变量，或仅在单一种族/地域人群中进行分析，减少遗传背景差异导致的混杂；同时采用MR-PheWAS方法，验证工具变量是否与已知混杂因素(如吸烟、饮酒、肥胖)存在关联，排除混杂相关的SNP。反向因果验证：结合双向MR分析，分别以血浆脂质/炎症因子为暴露、OSCC为结局，以及以OSCC为暴露、血浆脂质/炎症因子为结局，评估是否存在双向因果关系；对于存在潜在隐性反向因果的暴露因素，可结合孟德尔随机化多水平模型，纳入疾病诊断时间变量，校正时序混淆[53]。

4.2.4. 敏感性分析体系构建

核心敏感性分析：包括MR-Egger回归截距检验(判断是否存在系统性水平多效性)、异质性检验(I²统计量，评估工具变量间效应的一致性)、单SNP剔除分析(逐一剔除单个工具变量后重复分析，观察结果稳定性)。补充验证分析：采用不同MR方法(如简单MR、加权中位数MR、MR-PRESSO)进行交叉验证，若不同方法结果一致，则因果推断的可靠性更高；对于关键暴露因素，可在独立队列中重复MR分析，验证结果的外推性。结果解读规范：明确报告工具变量的基本特征(关联性、特异性)、敏感性分析结果，若存在显著多效性或异质性，需在讨论中说明其对结论的影响，避免过度解读因果关联[56]。

5. 设计思路及初步结果

5.1. 设计思路

5.1.1. 数据来源

血浆脂质、炎症因子、OSCC均采用公开的全基因组关联研究(genome‐wide association study, GWAS)数据，可通过GWAS Catalog数据库公开获取[57]-[59]。

5.1.2. 研究设计

Figure 1. Mediation MR analysis flowchart of plasma lipidome, circulating inflammatory proteins, and OSCC

图1. 血浆脂质、炎症因子、OSCC的中介MR分析流程图

在此，我们采用两步MR法以确定脂质体与基因预测的OSCC风险之间的关系，以及炎症因子是否可以介导这种因果关联，具体步骤见图1。首先，我们评估血浆脂质与OSCC风险之间的潜在因果关系，筛选出与OSCC强关联的血浆脂质。然后，我们将上述血浆脂质与OSCC进行反向MR分析，以确定无反向因果关联。接着，将91种炎症因子与OSCC进行批量MR分析，筛选出与其有因果关联的炎症因子。随后，将上述炎症因子与OSCC进行反向MR分析确定无反向因果关联。然后，将筛选出的脂质体与筛选出的炎症因子进行MR分析。最后，将筛选的脂质体与筛选的炎症因子进行反向MR分析，确定无反向因果关联后，计算炎症因子在血浆脂质对口腔鳞癌因果影响的介导比例。

5.2. 初步结果

5.2.1. 血浆脂质与OSCC的MR分析结果

本研究发现在179种血浆脂质中，6种血浆脂质OR值 < 1，与OSCC风险负相关：Sterol ester (27:1/20:2)、Phosphatidylcholine (18:1_20:2)、Phosphatidylcholine (O-16:0_20:3)、Phosphatidylcholine (O-16:1_20:3)、Phosphatidylcholine (O-18:0_16:1)、Phosphatidylinositol (18:1_18:2)；3种血浆脂质OR值 > 1，与OSCC发生风险正相关：Phosphatidylcholine (14:0_16:0)、Phosphatidylcholine (15:0_18:1)、Triacylglycerol (46:2)，详见图2。

Figure 2. MR analysis results of plasma lipidome and OSCC

图2. 血浆脂质与OSCC的MR分析结果

5.2.2. 炎症因子与OSCC的MR分析结果

在91种炎症蛋白中，发现Fit3L、IL-4、IL-5 (IVW, OR = 0.566; 95% CI, 0.327~0.978; p = 0.041)这3种炎症蛋白OR < 1，它们对OSCC有保护作用。此外，发现IL-33 (IVW, OR = 2.171; 95% CI, 1.296~3.638; p = 0.003)的OR > 1，表明它会增加OSCC的发生风险详见图3。

Figure 3. MR analysis results of circulating inflammatory proteins and OSCC

图3. 炎症因子与OSCC的MR分析结果

5.2.3. 血浆脂质与炎症因子的MR分析结果

为确定血浆脂质是否可通过影响炎症蛋白来影响OSCC的发生发展，我们将此前筛选出与OSCC发生有因果关联的9种血浆脂质和4种炎症蛋白之间分别进行MR分析，确定它们有无因果关联。最终发现Triacylglycerol (46:2)与IL-5有因果关联(见图4)，提示IL-5可能是血浆脂质代谢异常影响OSCC进展的关键调节因子。

Figure 4. MR analysis results of plasma lipidome and circulating inflammatory proteins

图4. 血浆脂质与炎症因子的MR分析结果

6. 总结与展望

口腔鳞状细胞癌(OSCC)作为头颈部高发恶性肿瘤，其病因与发病机制尚未完全明确，且患者5年生存率不足65%，不仅严重威胁患者生命健康，也给社会医疗体系带来沉重负担。现有研究已证实，OSCC患者血浆中特定脂质(如溶血磷脂酸、磷脂酰胆碱等)水平存在显著异常，且炎症因子(如NF-κB、IL-6、TNF-α等)通过调控肿瘤微环境、促进细胞增殖与免疫逃逸等过程，深度参与OSCC的发生发展；同时，脂质代谢紊乱可通过激活NF-κB、PPAR等信号通路调节炎症反应，而炎症消退也依赖脂质介导的促消退介质生成，三者间形成复杂的相互作用网络。这些发现为揭示OSCC病因提供了重要方向，但传统观察性研究受混杂因素、反向因果关系干扰，难以明确三者间的因果关联，且脂质通过调节炎症影响OSCC进展的具体机制仍有待阐明。

孟德尔随机化(MR)方法以遗传变异为工具变量，凭借其随机分配特性有效规避了混杂偏倚与反向因果问题，为验证血浆脂质、炎症因子与OSCC的因果关系提供了全新技术路径。目前基于MR的研究已初步探索了血浆脂质与炎症蛋白对OSCC风险的潜在影响，但该领域研究仍存在明显局限：一方面，现有研究依赖的遗传数据库在样本规模、人群多样性及数据质量上仍有不足，部分脂质与炎症因子的工具变量关联性较弱，可能导致结果偏倚；另一方面，针对不同种族、性别群体的分层分析缺失，无法明确血浆脂质–炎症-OSCC调控网络的人群特异性差异，且脂质通过炎症介导OSCC进展的具体分子机制(如关键介导炎症蛋白的筛选、信号通路的精准调控)尚未得到深入解析。

未来研究可从三方面推进：首先，需构建多中心、大样本的OSCC遗传资源库，纳入不同地域、种族的病例与对照人群，结合高分辨率脂质组学与炎症蛋白检测技术，完善血浆脂质、炎症因子的遗传关联数据，优化MR分析的工具变量；其次，应开展分层MR研究，探索不同性别、年龄及临床分期OSCC患者中，血浆脂质与炎症因子的因果关联差异，明确关键调控节点；最后，需结合细胞实验、动物模型与临床研究，深入验证MR筛选出的脂质–炎症介导通路，揭示其在OSCC发生发展中的具体作用机制，为OSCC的早期诊断标志物开发与靶向治疗策略制定提供高质量的因果证据与理论支撑。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。