长链非编码RNA NEAT1在肝细胞癌中的研究进展

Research Progress on the Long Non-Coding RNA NEAT1 in Hepatocellular Carcinoma

摘要: 肝细胞癌(HCC)是一种在全球发病率与致死率都不低的恶性肿瘤，给人类健康带来了极大威胁，长链非编码RNA (lncRNA)缘于在肿瘤发生与发展时扮演着关键调控角色，已经变成肿瘤生物学研究的一个核心焦点，NEAT1作为一种在细胞核中表达水平很高的lncRNA，其在肝细胞癌中的异常表达情况和相关分子机制逐渐被揭示，表明其在肿瘤细胞的增殖、迁移以及抵抗药物能力方面起关键作用。现阶段对NEAT1功能的认知尚显不足，其相关机制还未得到全面阐释，本文系统地总结回顾了NEAT1在肝细胞癌中的表达特征、调控网络及其临床应用潜在能力，着重分析了其作为诊断标志物和治疗靶点的应用潜力前景，目的在于推动肝细胞癌精准诊疗策略的研发及优化。

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a malignant tumor with significant global incidence and mortality rates, posing a major threat to human health. Long non-coding RNAs (lncRNAs), due to their pivotal regulatory roles in tumorigenesis and progression, have become a central focus in tumor biology research. NEAT1, a highly expressed lncRNA in the cell nucleus, has been increasingly implicated in HCC through its abnormal expression patterns and associated molecular mechanisms. Evidence suggests it plays a pivotal role in tumor cell proliferation, migration, and drug resistance. Current understanding of NEAT1’s functions remains incomplete, and its underlying mechanisms have not been fully elucidated. This review systematically summarizes NEAT1’s expression patterns, regulatory networks, and potential clinical applications in hepatocellular carcinoma, with a particular emphasis on its prospects as a diagnostic biomarker and therapeutic target. The aim is to advance the development and optimization of precision diagnostic and therapeutic strategies for hepatocellular carcinoma.

1. 前言

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，因其发病率高、预后差以及治疗手段有限而成为公共卫生领域的重大挑战。全球肝癌发病率位居前列，尤其是HCC占肝癌的主要比例，5年生存率不足50%，且现有药物如索拉非尼(sorafenib)仅能延缓病情进展数月，疗效有限[1] [2]。HCC的发病机制复杂，涉及肝炎病毒感染(尤其是乙型和丙型肝炎病毒)、肝纤维化、肝硬化等多种危险因素，且细胞增殖、侵袭转移、免疫逃逸等多条分子通路异常活化。尽管近年来免疫检查点抑制剂等新型治疗策略取得一定进展，但其有效人群比例仍较低，且耐药问题突出，继而需要深入挖掘新的分子标志物和治疗靶点以指导个体化治疗[3] [4]。

长链非编码RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)作为一类长度超过200个核苷酸、缺乏蛋白编码功能的RNA分子，已被证实在基因表达调控、染色质重塑、转录后调控等多个层面发挥关键作用[5] [6]。lncRNAs通过与DNA、mRNA、miRNA及蛋白质相互作用，参与调节细胞增殖、凋亡、迁移以及肿瘤微环境的塑造，从而在多种癌症的发生发展中起重要作用[7][8]。近年来，越来越多研究聚焦于lncRNAs在肝细胞癌中的功能，揭示其可能作为诊断、预后标志物及治疗靶点的潜力[9]。

长链非编码RNA NEAT1 (核富集丰度转录本1)在细胞核寄生体(paraspeckles)结构形成及维持中发挥关键作用，引发广泛关注，NEAT1不仅牵涉核结构的稳定性，还对多种细胞过程进行调控，这里面涉及了细胞周期、应激反应以及基因表达的调控[10]。处于肝细胞癌环境里，NEAT1的表达明显上扬，并且与肿瘤的恶性进展情况、细胞增殖能力、侵袭性转移以及免疫逃逸密切关联[11] [12]，就具体机制而言，NEAT1作为ceRNA (竞争性内源RNA)吸附多种miRNAs，对其靶基因的表达进行调控，就像miR-214、miR-149-5p、miR-320a和miR-9这类，这样就影响了细胞的增殖、凋亡和迁移过程[13]-[16]。NEAT1跟FOXP3、KIF11、SP1等蛋白质之间的交互作用，调控下游的信号传导途径，加速肿瘤细胞形成恶性的表型[17]-[19]，就肿瘤免疫而言，NEAT1凭借调控CD24的表达，抑制巨噬细胞所介导的吞噬活动，帮助肿瘤细胞避开免疫监测[19]，NEAT1同样会影响肿瘤微环境里细胞之间的通讯，例如借助调节外泌体中miRNA表达，进一步影响肿瘤细胞的生长和转移情况[20]。

就临床应用这方面而言，肝细胞癌(HCC)患者的血清和组织里，NEAT1表现出明显的表达升高，其表达水平和肿瘤的TNM分期、转移状态以及患者的存活概率有显著关联，呈现出较好的诊断和预后价值[21]，结合别的分子标志物，诸如甲胎蛋白(AFP)、转录因子TUG1等类，NEAT1有望增强HCC早期诊断的精确性[21]，就治疗策略而言，对NEAT1及其调控网络实施干预也许可有效抑制肿瘤的生长和转移，由此提高靶向治疗和免疫治疗的效果[4] [8] [12]。

肝细胞癌发病机制复杂程度极高，长链非编码RNA NEAT1作为一种起关键作用的核定位长链非编码RNA，借助多层次与多靶点的调控方式，推动了肝细胞癌的产生与发展，对NEAT1在肝细胞癌中的表达调控、作用机制以及临床应用潜力开展深入系统的分析，不仅能为揭示肝细胞癌的分子病理机制提供助力，也可为新型诊断标志物和治疗靶点的开发提供理论支撑和研究指引，成为当下肝细胞癌研究方向的一个关键热点。

2. NEAT1的生物学特性及其在肝细胞癌中的表达特征

2.1. NEAT1的结构与亚型

NEAT1，主要囊括两种亚型：NEAT1_1 (短类，约3.7 kb)跟NEAT1_2 (长的形态，近乎23 kb)，这两种亚型皆处于细胞核里面，而且参与了多种生物学功能，但它们在分子功能和调控机制方面的差异十分显著，NEAT1_2是核仁小体(paraspeckles)的必要组成成分，核仁小体为一种由RNA和蛋白质构成的核内亚结构，具有调控基因表达的本事。NEAT1_2依靠其长链结构充当框架，召集多种跟核仁小体相关的蛋白，由此推动核仁小体的装配及稳固，参与转录后基因的调控以及细胞应激反应相关调节，虽说NEAT1_1不直接参与核仁小体的组建，但在细胞内信号的传导以及转录调控中同样作用重大，NEAT1的双亚型结构特征赋予它灵活调控多条细胞内信号通路的能力，为细胞适应外界环境改变提供了分子基石[22] [23]。

处于肝细胞癌(HCC)当中，NEAT1的结构特点同样赋予了它多样的功能，NEAT1_2借助推动核仁小体的形成，波及相关基因的转录后调控环节，进而参与对肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭过程进行调控，NEAT1_1说不定通过调控特定信号通路，就如PI3K/AKT和Wnt/β-catenin这两条，影响癌细胞的生存能力与化疗耐受水平。NEAT1与细胞里面的转录因子，和如YAP般的相互作用，诱发液–液相分离(LLPS)现象产生，进而促使肿瘤干细胞的产生以及肿瘤的恶性发展[24]，NEAT1的两种亚型借助不同机制，在肝细胞癌发生与发展进程中起到关键作用。

2.2. NEAT1在肝细胞癌组织中的表达水平

大量临床样本加上细胞实验结果表明，在肝细胞癌组织当中，NEAT1的表达明显上扬，而且其表达水平和肿瘤的大小、分期及患者预后有显著的关联性，NEAT1的高表达跟肿瘤侵袭性变强、复发率提高以及患者整体生存时间的减少密切关联。一项对79例肝细胞癌患者进行的研究发现，肿瘤组织当中NEAT1的表达明显比相邻正常肝组织高，而且高表达患者的预后态势较差，NEAT1表达同样与肝癌细胞对靶向药物索拉非尼的耐药性密切关联，其依靠调控miR-149-5p/AKT1信号通路影响药物的敏感程度，这暗示了其于肝癌治疗里的潜在应用价值[14]。

在肿瘤的微环境范围里，NEAT1的表达不只是对肿瘤细胞增殖有影响，还能提升其迁移跟侵袭的能力，NEAT1可充当竞争性内源RNA (ceRNA)角色，采用“海绵”机制与特定的miRNA (如miR-let-7b、miR-199a-3p等)相连接，进而解除这些miRNA对下游靶基因(如IGF-1R、UCK2这类)的抑制情况，进而激发肿瘤细胞的恶性举动，NEAT1的高表达与肿瘤干细胞特性增强关联十分密切，这进一步增强了肝癌细胞的自我更新以及肿瘤生成能力[24]，NEAT1不只是肝细胞癌的关键分子标志物，还或许成为治疗肝癌的潜在靶点。

2.3. NEAT1表达调控机制

NEAT1的表达调控牵扯到多种复杂机制，涉及转录因子的调控、表观遗传的修饰以及细胞信号通路的调节等内容，在肝细胞癌细胞的缺氧微环境以内，转录因子HIF-1α明显提升了NEAT1的表达水平，HIF-1α直接同NEAT1启动子区域结合在一起，增进其转录的活性，由此提高肿瘤细胞的生存和增殖能力[12]，也有证据表明，STAT3等转录因子在NEAT1的转录调控中发挥作用，调控它于细胞应激以及炎症反应时的表达[22] [23]。

从表观遗传学的层面视角看，m6A甲基化修饰对NEAT1的稳定性和表达起着极为关键的作用，甲基转移酶METTL14借助调节NEAT1的m6A修饰水平，从而对其在血管内皮细胞和肿瘤细胞里的表达及功能产生影响，这进一步让细胞凋亡和肿瘤的进程发生改变[25] [26]，RNA编辑酶ADAR1凭借A-to-I RNA编辑机制对NEAT1的稳定性进行调控，进而影响它在动脉粥样硬化等病症里的表达[27]。

从信号通路这一维度看，Wnt/β-catenin和PI3K/AKT被视作调控NEAT1表达及其功能的关键通路，NEAT1凭借与miRNA的竞争结合，解除它对AKT1等关键肿瘤相关基因的抑制束缚，于是引发相关信号通路激活，推动肿瘤细胞的生长和存活[28]。肿瘤微环境下的缺氧和炎症刺激也能借助多种机制诱导NEAT1的表达，强化肿瘤的适应生长特性和耐药性[12]，复杂且呈多层次的机制对NEAT1表达加以调控，这些机制共同发挥作用，促进了其在肝细胞癌发生与发展中的关键效能。

3. NEAT1在肝细胞癌中的分子机制及功能作用

3.1. NEAT1作为竞争性内源RNA (ceRNA)的作用

长链非编码RNA NEAT1在肝细胞癌(HCC)中通过竞争性内源RNA (ceRNA)机制发挥重要的调控作用。NEAT1能够通过海绵吸附多种miRNA，如miR-214、miR-149-5p、miR-129-5p、miR-320a、miR-204、miR-335、miR-149-5p等，从而解除这些miRNA对其靶基因的抑制，调控相关肿瘤基因的表达。例如，研究发现NEAT1通过吸附miR-214，调节PSMB8的表达，促进肝癌细胞的增殖和迁移[13]；此外，NEAT1还通过调节miR-149-5p/AKT1通路，介导了索拉非尼耐药性，从而影响肝癌细胞对该药物的敏感性[14]。NEAT1与miR-320a的相互作用对LAGE3的表达产生影响，进而调控肝癌细胞的增殖和迁移[29]。另外，NEAT1通过调节miR-204/ATG3信号通路来促进肝癌细胞的自噬与耐药性[30]。这些研究结果表明，作为一种竞争性内源性RNA (ceRNA)，NEAT1通过吸附多种miRNA来解除它们对靶基因的抑制，进而促进肝癌细胞的增殖、抗凋亡以及转移，发挥促癌作用。因此，NEAT1所介导的ceRNA网络不仅丰富了肝细胞癌的分子调控机制，也为肝癌的诊断与治疗提供了潜在的靶向治疗机会[13] [14] [29] [30]。

3.2. NEAT1调控信号通路

NEAT1在调控众多关键的肿瘤相关信号通路中意义重大，这些通路涉及细胞周期调控、凋亡以及上皮–间质转化(EMT)等进程，进而对肝癌的恶性性状造成影响，NEAT1可实现对NF-κB信号通路的调控，进而加快炎症反应和肿瘤的进程[31]。NEAT1凭借激活MAPK信号通路，推动肝细胞癌细胞的缺氧损伤和凋亡抑制[32]，NEAT1也介入调节TGF-β信号通路，抑制肺纤维化中的上皮间质转化进程，这说明其在肝癌微环境调控方面或许会发挥类似作用[33]，另有研究发觉，NEAT1可以跟FOXP3相互结合，带动PKM2的转录活动，进而引发肝癌细胞的增殖与转移现象，表明了其通过代谢重编程助力肿瘤进展的能力[17]。就mTOR信号通路而言，NEAT1作为mTORC1进行转录的靶基因，调控葡萄糖的代谢与核寄生体生物合成，推动肝癌细胞的有氧糖酵解与增殖[34]，这些研究结论表明，NEAT1借助调控NF-κB、MAPK、TGF-β和mTOR等信号通路，带动肝癌细胞的增殖、对抗凋亡、上皮间质转变及代谢重编程，进而助力肝癌恶性表型的生成和肿瘤的进展过程[17] [31]-[34]。

3.3. NEAT1与细胞核结构及基因表达调控

NEAT1为核内寄生体(paraspeckles)的主要组成成分，参与细胞核内RNA的储备、剪接以及基因表达的时空动态管控，有一种特定的亚核结构叫核寄生体，其与基因表达的调控有紧密的关联，NEAT1的两个异构体NEAT1_1和NEAT1_2对寄生体的形成与功能的发挥有着极其关键的作用，NEAT1_2和肝癌患者生存率呈现出负相关联系[34]。NEAT1所介导的寄生体通过与RNA结合蛋白NONO/SFPQ相互结合，调节剪接体发挥功能，由此影响到关键糖酵解酶mRNA的剪接及表达，这一现象促进了肝癌细胞的代谢增殖[34]，NEAT1对寄生体结构的调控若出现异常，可能引发基因表达失调，由此促使肿瘤发展得更快[35]。在肝癌的组织里面，NEAT1表达出现异常和寄生体功能紊乱相关联，也许通过影响RNA结合蛋白的分布及功能，调节与肿瘤相关基因的转录及剪接，这样推动肿瘤细胞表现出恶性的性状[35]，作为寄生体的核心组分，NEAT1参与调控核内RNA的代谢以及基因表达，其功能异常可引发肝癌细胞内基因表达的失衡，进而加快肿瘤的生长和恶性化发展[34] [35]。

4. NEAT1的临床应用潜力及挑战与未来方向

4.1. NEAT1作为诊断和预后标志物

NEAT1是一种长链非编码RNA，显示出在肝细胞癌(HCC)中的显著异常表达，因而具备作为潜在生物标志物的价值。多项研究结果表明，NEAT1在HCC患者的组织和血液中均呈现明显升高的表达水平，并且该水平与患者的肿瘤进展、侵袭性及预后密切相关。例如，研究发现NEAT1在HCC细胞系及肿瘤组织中的高表达与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力的增强存在关联，这提示其可能作为肿瘤进展的指标[13] [17]。此外，NEAT1表达水平的升高与患者生存率呈现负相关，这进一步显示其在预后预测方面的潜力[30]。血清中NEAT1的检测进一步支持了其作为非侵入性诊断标志物的可能性。有研究显示，HCV感染相关的HCC患者血清中的NEAT1水平显著升高，并与肿瘤发生相关的分子之间存在相互作用，这强化了NEAT1在早期诊断中的潜力[16]。

当与其他分子标志物结合时，NEAT1的诊断准确性有望得到进一步提升。例如，将NEAT1与传统的甲胎蛋白(AFP)联合检测，能够有效区分HCC患者与健康对照组，从而提升诊断的敏感性和特异性[21]。此外，NEAT1与其他非编码RNA如miR-214、miR-320a等共同形成复杂的调控网络，其联合检测可能更加全面地反映肿瘤的分子特征，从而提高诊断与预后评估的准确性[13] [29]。因此，NEAT1不仅作为单一生物标志物具有重要意义，未来与多标志物的联合检测策略将成为肝癌诊断和预后评估的关键方向。

综上所述，NEAT1在血液及组织中的表达变化为HCC的早期诊断和预后评估提供了新的分子依据，并且与多种肿瘤相关分子协同作用，有望构建高效的分子诊断和风险分层模型，从而推动肝癌临床管理的精准化。

4.2. NEAT1为治疗靶点的研究进展

NEAT1在肝细胞癌(HCC)中充当重要的致癌因子，对其实施靶向抑制在治疗策略中显示出广泛潜力，借助小干扰RNA (siRNA)和反义寡核苷酸(ASO)等技术对NEAT1表达进行靶向抑制，于体外细胞系和动物模型中获得了显著的抗肿瘤效果。降低NEAT1的表达，可显著抑制HCC细胞的增殖、迁移以及侵袭能力，同时诱导细胞进入凋亡，进而防止肿瘤的生长和转移现象[13] [17] [30]，抑制NEAT1说不定还能增强对放疗和化疗的敏感水平，就像通过调控自噬途径去影响肿瘤细胞对索拉非尼的耐药能力[30] [36]。

把靶向药物跟免疫治疗结合起来，NEAT1的干预途径展现出协同优化治疗效果的潜力，相关研究显示，NEAT1依靠调节多种miRNA及信号通路，可影响肿瘤微环境以及免疫细胞的正常功能，表明其也许和免疫治疗的反应存在关系[24]。NEAT1还参与对肿瘤干细胞特性的调控，影响肿瘤对放疗的耐受能力，通过推动自噬以及线粒体选择性自噬，提升肿瘤细胞的生存能力[37] [38]，对NEAT1进行靶向操作能直接抑制肿瘤生长，还或许增强传统放疗、化疗以及免疫治疗的成效。

基于NEAT1的治疗方案主要聚焦在基因沉默技术上，就像siRNA和ASO，未来要进一步把递送系统优化好，以此增强靶向特异性与生物安全性，同时把靶向药物与免疫调节剂结合在一起，开展联合治疗的临床前期和临床阶段研究，NEAT1所调控的下游分子与信号通路，为新型小分子药物的开发提供了潜在靶点，促进个性化治疗得以实施。

对NEAT1作为治疗靶点的研究正在一步步深入，采用基因干预和多模态治疗相联合，未来有潜力成为肝细胞癌综合治疗的新手段。

4.3. NEAT1临床引用中的主要挑战

NEAT1在肝细胞癌中的研究与应用虽然取得了显著进展，但仍面临多项挑战。首先，NEAT1存在多个亚型，其中NEAT1_1和NEAT1_2功能复杂且差异显著。不同亚型在肿瘤发生发展中的具体作用机制尚未完全阐明，缺乏针对不同亚型的特异性研究限制了精确诊断和靶向治疗的开展[34]。例如，研究显示NEAT1_2与患者生存率密切相关，而NEAT1_1在某些情况下或表现出相反趋势，说明亚型的功能多样性增加了研究的复杂性。

其次，肿瘤异质性导致NEAT1调控机制多样。HCC的分子特征、微环境及病理类型差异较大，NEAT1在不同患者甚至同一患者不同肿瘤区域的表达和调控途径存在差异[13]。这种异质性不仅影响NEAT1相关治疗的稳定性和效果，也增加了疾病管理的难度。异质性还可能导致治疗抵抗，影响预后评估的准确性。

再次，当前关于NEAT1的临床验证数据规模有限，缺乏大规模、多中心、前瞻性的临床研究支持。现有多数研究以体外实验和小规模临床样本分析为主，尚未形成统一的检测标准和临床应用指导原则[30]。这限制了NEAT1作为生物标志物或治疗靶点的广泛临床推广。

此外，NEAT1靶向治疗面临的递送效率低、免疫原性高、脱靶效应和安全性问题也亟需解决[39]。RNA药物的稳定性、肿瘤特异性递送和体内代谢过程复杂，给临床转化带来挑战。

综上，未来研究应聚焦于NEAT1亚型功能的深入解析，结合肿瘤异质性特征，开展大规模临床验证，并推动高效、安全的递送系统研发。这些努力对于充分发挥NEAT1在肝细胞癌诊疗中的潜力至关重要。

4.4. NEAT1未来研究重点与临床转化展望

未来研究应重点明确NEAT1不同亚型(如NEAT1_1和NEAT1_2)在肝细胞癌中的具体功能及其相互作用机制。已有研究指出两种亚型通过不同的剪接和3'端形成机制调控肿瘤细胞行为，NEAT1_2与寄生核小体(paraspeckles)形成密切相关，影响细胞迁移和转移[40]。系统解析不同亚型的表达调控及功能差异，有助于精准靶向治疗。

在治疗策略开发方面，需要设计高效、特异的NEAT1靶向药物，包括小分子抑制剂、反义寡核苷酸(ASO)和RNA干扰技术，并结合免疫治疗等多模态方案，以克服单一治疗的耐药性。如NEAT1抑制联合免疫检查点抑制剂可能增强抗肿瘤免疫反应，实现协同增效[41]。

标准化的NEAT1检测方法亟待建立，从组织切片、血液循环肿瘤RNA到外泌体RNA，构建统一、敏感且特异的检测体系，将促进NEAT1在临床诊断和预后评估中的应用。已有研究显示NEAT1在血清中的表达与肝癌等疾病的进展相关，具备作为液体活检标志物的潜力[21]。

此外，多中心、大样本的临床试验必不可少，验证NEAT1相关治疗策略的安全性和有效性。其临床转化需兼顾药物递送、剂量优化及患者异质性，确保疗效和减少副作用。未来研究结合多组学数据和临床信息，推动NEAT1相关治疗走向个体化精准医疗。

综上，未来研究应聚焦NEAT1亚型功能解析、靶向治疗策略开发、标准化检测技术建立及临床大样本验证，为NEAT1在肝细胞癌中的临床应用奠定坚实基础。

5. 小结及展望

长非编码RNA NEAT1在肝细胞癌(HCC)研究里的关注度不断攀升，说明其在肿瘤的发生与发展阶段发挥重要功效，既有的文献说明，NEAT1于肝癌组织中表现出异常表达，并介入细胞的增殖、凋亡、迁移及侵袭等生物进程，证实了其多方面的生物学效能，NEAT1于肝癌微环境中的具体作用及其与其他分子相互作用的机制尚未全面阐明，故而未来需整合多学科的手段，深入钻研其在肿瘤免疫逃逸与代谢重编程中的作用。

将NEAT1作为治疗靶点的探索还在初始阶段，借助CRISPR/Cas9和RNA干扰等技术的结合，有望实现精准调控，进而开发出针对性药物，这可促进肝癌的早期诊断进程，提高诊疗的灵敏水平，且为个性化治疗提供新的思路方向，多项研究中NEAT1的表达模式及功能存在不同，故而要把多项研究结果进行综合，以防止对它过度诠释，依靠多中心与大样本的临床研究，能更科学地评估NEAT1的临床价值及其作为治疗靶点的可行性。

NEAT1充当肝细胞癌的关键调控因子，呈现出它在肿瘤生物学及临床应用上的潜力，往后的研究需借助创新技术促进其临床转化，给患者带来实实在在的益处。

NOTES

^*通讯作者。