维生素D缺乏与妊娠期糖尿病关系的研究进展

Research Progress on the Relationship between Vitamin D Deficiency and Gestational Diabetes Mellitus

摘要: 近年来我国妊娠期糖尿病发病率不断上升，增加母儿近远期不良结局的发生率，现有多项研究表明维生素D缺乏与许多妊娠合并症相关。目前，关于维生素D缺乏与妊娠期糖尿病之间是否具有相关性的结论并不完全一致，且孕期补充维生素D对于妊娠结局的影响及补充剂量尚无标准化方案。本文就维生素D缺乏及妊娠期糖尿病的关系进行系统回顾，同时就补充维生素D能否改善妊娠期糖尿病母婴结局进行综述，以期为GDM的预防和治疗提供参考。

Abstract: In recent years, the incidence of gestational diabetes mellitus (GDM) in China has been steadily rising, increasing the rates of adverse short- and long-term outcomes for both mothers and infants. Multiple studies have demonstrated that vitamin D deficiency is associated with numerous pregnancy complications. Currently, conclusions regarding the correlation between vitamin D deficiency and GDM remain inconsistent, and there is no standardized protocol for the impact of vitamin D supplementation during pregnancy on pregnancy outcomes or for the appropriate dosage. This paper provides a systematic review of the relationship between vitamin D deficiency and gestational diabetes mellitus, while also summarizing whether vitamin D supplementation can improve maternal and infant outcomes in GDM. It aims to offer reference for the prevention and treatment of GDM.

1. 妊娠期糖尿病的定义、流行病学及危害

妊娠期高血糖(Hyperglycemia in Pregnancy, HIP)是指妊娠期各种不同类型的糖代谢异常的统称，主要包括孕前糖尿病(Pregestational Diabetes Mellitus, PGDM)、糖尿病前期合并妊娠及妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus, GDM) [1]。妊娠期高血糖孕妇中85%以上为GDM，PGDM者不足15%。妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期特有的疾病，是指妊娠前血糖正常，妊娠期才出现的糖代谢异常[2]，是妊娠期常见的并发症。目前推荐在妊娠24~28周行75 g OGTT检查作为GDM的诊断方法：空腹、口服葡萄糖后1 h、2 h的血糖阈值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一个时间点血糖值达到或超过上述诊断标准即可诊断为GDM [1]。随着国家三胎政策的开放，相关数据显示，我国GDM患病率近年持续增加，在未来几年也可能会有进一步上升的趋势，不仅对于医疗卫生健康体系来说是不小的压力[3]，而且对于母儿近期、远期结局均有较大的影响。就近期来说，胎儿易发生宫内慢性缺氧、高胆红素血症、一分钟Apgar评分低、巨大儿、胎儿生长受限、羊水过多等；新生儿易出现呼吸窘迫综合征、新生儿黄疸；GDM孕产妇发生先兆子痫、剖宫产、早产的几率相较于非GDM孕妇也是增加的[4] [5]。就远期健康来说，有研究表明[5]，GDM女性产后1~11年发生T2DM的风险是妊娠期血糖正常孕妇的近10倍，患有GDM的女性产后心血管疾病的发生风险也显著增加。对于子代来说，宫内高糖环境的刺激会使得子代成年期发生不同程度的糖代谢异常，最终导致成年期T2DM的发生风险增加；而母亲孕期高血糖控制不理想会导致胎儿过度发育，10%~20%胎儿心脏细胞会出现增生、肥大，这一病理改变会对子代成年期心血管功能造成影响[5]。

2. 维生素D的概述

既往研究指出[6]，脂溶性维生素对于胎儿的生长发育有至关重要的作用，脂溶性维生素缺乏可能会导致不良妊娠结局的发生。脂溶性维生素包括维生素A、D、E，本综述着重于维生素D进行阐述。

2.1. 维生素D的来源

维生素D是一类类固醇类衍生物总称，维生素D的主要来源是通过皮肤暴露于紫外线B照射下合成，但是目前随着目前人们的生活方式和节奏的改变，人们日照时间相对缺乏，导致维生素D合成减少。另一方面，维生素D也可以从食物中获取，然而目前仅有极少数的食物中含有大量的维生素D，因此，维生素D缺乏在人群中普遍存在[7]，尤其是在孕妇中。

2.2. 维生素D的代谢过程及作用

维生素D以维生素D2 (麦角钙化醇)和维生素D3 (胆钙化醇)这两种形式存在[8]，它们仅仅在侧链的结构上有所不同，二者的生物作用是一致的[9]。维生素D2是真菌和酵母中的麦角甾醇经紫外线照射产生的，而维生素D3则是皮肤中的7-去氢胆固醇经紫外线产生的[10]。维生素D经肝脏细胞中线粒体和微粒体内的25-羟化酶的催化作用下生成25-羟维生素D，这也是维生素D在血液循环中主要的存在形式，同时也是通过该指标水平高低判断是否缺乏维生素D。25-羟维生素D在肾脏中通过1α-羟化酶催化合成1,25-二羟维生素D，其也是维生素D的生物活性形式[11]。1,25-二羟维生素D通过与维生素D受体(VDR)结合发挥多种生物学作用。维生素D的经典作用是通过调节钙、磷的代谢，负责促进肠道对钙、镁和磷酸盐的吸收，从而促进骨质形成，以及使钙水平维持正常[12]。此外，VDR已被证实在许多组织中都有存在，例如前列腺、大脑、乳房、免疫细胞、胰腺β细胞等[8]，因此维生素D还可以提供非骨骼作用。另外，随着人们的研究发现[13]，维生素D在多种疾病代谢的信号转导机制中也发挥着重要的作用，例如减少验证反应、调节免疫功能、调节葡萄糖代谢等功能。

3. 维生素D与糖代谢之间的联系

GDM的发病机制复杂，目前多认为妊娠期糖尿病与2型糖尿病的发病机制是相似的，主要与胰岛素抵抗增加和胰岛β细胞功能受损有关，同时也与氧化应激、炎症因子、胎盘等多种原因相关[14]。胰岛素抵抗又称胰岛素敏感性下降，简单来说，就是指胰岛素调节葡萄糖代谢的作用减弱。但关于机体产生胰岛素抵抗的具体原因，目前还没有明确的答案。现如今，已有越来越多的人将维生素D与妊娠期糖代谢联系起来。VDR在胰腺β细胞中也有表达，因此，维生素D在胰腺β细胞中的作用是通过直接与VDR结合直接发挥的[15]。维生素D在炎症反应和氧化应激中起着至关重要的作用，维生素D通过与VDR结合，减少免疫细胞中的促炎细胞因子，通过减少炎症反应、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能间接影响胰岛素分泌[16]-[18]。相关研究指出，若维生素D缺乏，可能会损害相关通路并影响胰岛素的合成和分泌，从而导致GDM的发生[19]。

4. 妊娠期维生素D的代谢

妊娠期维生素D代谢与非孕期维生素D代谢有明显的区别。胎儿无法依靠自身合成维生素D，因此，胎盘在维生素D代谢和向胎儿转运中起到至关重要的作用[20]。1,25-二羟维生素D无法通过胎盘屏障，25-羟维生素D则可通过，因此，母体25-羟维生素D水平高低与胎儿25-羟维生素D水平密切相关[21]。因此，若母体缺乏维生素D，则相应地，胎儿也会缺乏。因此，对于维生素D缺乏的预防和治疗具有重要的临床意义。

5. 妊娠期维生素D缺乏的诊断标准

目前没有研究明确提出妊娠期维生素D缺乏的诊断标准不同于非妊娠期，即<10 ng/mL为维生素D严重缺乏，<20 ng/mL为维生素D缺乏，20~<30 ng/mL为维生素D不足，≥30 ng/mL为维生素D充足，或<25 nmol/L为维生素D严重缺乏，<50 nmol/L为维生素D缺乏，50~<75 nmol/L为维生素D不足，≥75 nmol/L为维生素D充足[22]。

6. 维生素D与妊娠期糖尿病关系的观察性研究

近年来研究发现[9]，孕期维生素D缺乏与许多妊娠并发症、妊娠合并症及不良妊娠结局相关，如复发性流产、早产、子痫前期、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、死胎、剖宫分娩等。然而，目前关于维生素D缺乏与GDM之间是否存在相关性的观察性研究结论并不一致。

妊娠早期维生素D缺乏与GDM发展之间的关联目前仍然存在争议，Mahlatse Makgoba等人一项关于妊娠早期维生素D水平与妊娠期糖尿病关系的病例对照研究[23]，共纳入248名妊娠早期的妇女，其中90名孕妇随后发展为GDM，另外158名孕妇则血糖正常，列为对照受试者，该研究测定这248名孕妇孕早期的血清25-羟基维生素D (25-OH-D)水平，并探讨其与妊娠期糖尿病发展的关联。结果表明25-OH-D水平与口服葡萄糖耐量试验后2小时血糖水平呈负相关，然而即使在对包括采样月份在内的可能混杂因素进行调整后(p = 0.784)，后来发生GDM的产妇平均25-OH-D水平与血糖正常的产妇平均25-OH-D水平之间也没有统计学意义上的显著差异。广州一项回顾性研究[24]纳入了于广州医科大学附属第六医院产检、孕早期检验过25-OH-D水平并可追踪到分娩结局的2173名单胎妊娠孕妇的临床资料，并根据孕早期不同的25-OH-D水平分为了研究组、空白对照组以及正常对照组，所有孕妇均于25~28周行75 g葡萄糖耐量试验。结果发现，三组之间孕妇的年龄、孕前BMI、孕早期25-OH-D水平差异均有统计学意义；研究组与空白对照组GDM发生率均高于正常对照组(研究组17.41%；空白对照组17.73%；正常对照组15.79%)，但三组间比较差异均无统计学意义(p > 0.05)，以上结果说明维生素D的缺乏与GDM的发生率无显著相关性。

但也有些研究表明孕早期25-OH-D水平较低与患糖尿病的风险较高有关。Marilyn Lacroix的一项前瞻性研究共纳入655名孕妇，其分别在妊娠6~13周和24~28周进行血液样本采集，在妊娠早期，测量了25-OH-D水平，在妊娠中期，在口服葡萄糖耐量试验中，测量葡萄糖和胰岛素3次，以估计胰岛素抵抗(HOMA-IR)，根据诊断标准，54名参与者(8.2%)发生了GDM，结果发现25-OH-D水平每降低一个标准差，比值比(OR)为1.48；p = 0.04，OR > 1表示孕早期维生素水平降低与患糖尿病的风险增加相关；另外，妊娠早期较低的25-OH-D水平与较高的胰岛素抵抗稳态模型评估指数(HOMA-IR)相关(r = −0.08; p = 0.03)，综上所述，本研究发现妊娠早期25-OH-D水平低是发生GDM的独立危险因素，以及与妊娠中期胰岛素抵抗有关[25]。Ahmad [26]为了研究妊娠早期25-OH-D水平是否与妊娠期糖尿病的风险相关，他在Saad Abualila医院进行了一项嵌套病例对照研究(每组60名女性)，在第一次产前检查时测量25-OH-D浓度，并在妊娠24~28周进行75 g口服葡萄糖耐量试验，结果发现，与未患妊娠期糖尿病的女性相比，患有GDM的女性其25-OH-D水平中位数显著较低(7.3 [四分位距5.7~8.8] ng/mL对比8.4 [四分位距6.6~11.9] ng/mL，p = 0.001)。研究中的所有女性(无论是否患GDM)均存在维生素D缺乏，logistic回归分析结果显示，低25-OH-D水平是与GDM相关的唯一因素(OR = 0.83, 95% CI 0.73~0.95, p = 0.010)，25-OH-D水平低于6.0 ng/mL的女性患GDM的风险更高(OR = 3.2, 95% CI 1.29~8.12, P = 0.012)。

维生素D的主要来源是通过皮肤暴露于紫外线B照射下合成，室外活动可以增加阳光照射时间，从而促进维生素D的合成。另一方面，从食物中获取也是很重要的来源。然而，上述研究均未针对室外活动时间及饮食因素进行调整。Nazlı Nur Aslan Çin等[27]的研究纳入了维生素D的摄入量、服装风格和日照时间后，结果仍表明维生素D缺乏的参与者患GDM的风险也明显高于未缺乏的参与者。在妊娠早期，共有889名孕妇参与该前瞻性队列研究，其中814名孕妇在孕中期参加了GDM筛查，妊娠早期维生素D缺乏症有425名，其中，在妊娠中期，198名孕妇诊断为GDM，即使在对年龄、产次、孕前体重指数、糖尿病史、甘油三酯水平、维生素D摄入量、着装风格和日照时长进行调整后，维生素D缺乏女性患GDM的风险仍然持续存在甚至更高，OR = 10.60，p < 0.01，95% CI (2.82~39.76)。

以上研究主要着重于研究的妊娠早期25-OH-D水平与GDM发展之间的相关性，目前，仍有不少学者着重于研究妊娠中期二者之间的关系。一项观察性研究[28]在古尔哈内教育与研究医院招募了40名患有GDM的女性和40名健康孕妇，年龄在20~40岁之间，均处于妊娠中期，所有孕妇均进行了人体测量学指标测量并采集了血样，结果表明，在80名孕妇中，GDM组的孕前体重指数(BMI)显著高于健康组(p = 0.001)，GDM女性的血清25(OH)D水平显著低于健康女性(p = 0.016)；GDM组女性中严重维生素D缺乏的患病率高达72.5%，其维生素D缺乏状态的风险增加了1.74倍，以上研究结果均表明，妊娠中期母体维生素D缺乏与GDM的发生显著相关。王伶俐的一项研究[29]也表明在怀孕中期摄入足够的维生素D可能会降低GDM的风险，其研究纳入247名在石家庄市第四医院产检的孕妇，回顾其妊娠中期的25(OH)D水平和口服75 g葡萄糖耐量试验的水平，并根据其25(OH)D水平将其分为观察组((25)(OH)D < 26 ng/mL)和对照组((25)(OH)D > 26 ng/mL)，并采用多因素logistic回归分析维生素D水平与GDM的关系，结果表明观察组的妊娠期糖尿病发病率高于对照组(p = 0.039)，与对照组相比，观察组的空腹血糖水平显著更高(p = 0.012)，在整个研究中，25(OH)D水平与空腹血糖呈负相关(r = −0.164, p = 0.010)，在调整了年龄、孕前体重指数、产次和不良孕产史后，与观察组相比，对照组发生GDM的风险降低了50.9% (比值比OR = 0.491，95% CI (0.243~0.989)，p = 0.047)。

7. 孕期补充维生素D与妊娠期糖尿病母婴结局的影响

维生素D缺乏症在孕妇中非常常见，然而目前只有很少的研究来证明孕期补充维生素D对妊娠期糖尿病母婴结局是否有影响。Omorogieva Ojo等人[30]共检索了截至2018年11月的EMBASE和PubMed数据库，筛选标准包括评估补充维生素D对妊娠期糖尿病孕妇影响的随机对照试验，荟萃分析采用随机效应模型。共纳入了5项随机对照试验(共涉及173名补充维生素D的参与者和153名来自各研究的对照组参与者)，与对照组相比，补充维生素D可显著降低空腹血糖(平均降低0.46 mmol/L，95% CI (−0.68, −0.25)，p < 0.001)、糖化血红蛋白(平均降低0.37%，95% CI (−0.65, −0.08)；p < 0.01)，本综述提供的证据表明，补充维生素D有可能对于妊娠期糖尿病女性的血糖控制是有帮助作用的。另一项回顾性队列研究，一共纳入了98名诊断为GDM的患者，根据维生素D补充剂将患者分为两组：维生素D组和对照组(每组49例)，两组间基线特征相似(均p > 0.05)，维生素D组每天接受400 IU维生素D直至分娩，所有患者都遵循标准化的饮食管理计划。研究的主要结局是达到血糖控制的时间，次要结局包括糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、餐后2小时血糖、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、丙二醛(MDA)、体重指数(BMI)和妊娠水肿评分。该研究得出的结果是维生素D组比对照组更快达到血糖控制(校正后HR = 2.30，95% CI：1.50~3.52，p < 0.001)，并且所需胰岛素剂量更少。在关键代谢和炎症标志物方面包括HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖、HOMA-IR、LDL-C、hs-CRP、MDA、BMI和妊娠水肿评分等方面也观察到有显著改善(p < 0.001)，同时也观察到维生素D组发生妊娠并发症、不良结局和新生儿问题的风险也显著降低[31]。

虽然维生素D补充对GDM相关母婴结局的保护作用已得到部分研究支持，但是目前仍未形成标准化的补充方案。张庆英[32]的一项随机对照双盲试验于2009年9月至2014年11月期间从复旦大学附属妇产科医院招募了283名孕妇，根据纳排标准，共纳入133名孕妇，所有孕妇在怀孕24~28周之间，采集血样以测量空腹血糖、胰岛素、25-OH-D和钙水平。所有孕妇被随机分为四组，对照组(n = 20)接受安慰剂(蔗糖；一粒/天)，低补充剂量组(n = 38)接受每日推荐摄入量200 IU维生素D (钙化醇)每天服用，中补充剂量组(n = 38)每月接受50,000 IU (每天2000 IU，持续25天)，高补充剂量组(n = 37)每2周接受50,000 IU (每天4000 IU，持续12.5天)，补充剂从怀孕24~28周开始，一直持续到分娩。结果表明，与对照组相比，低、中、高维生素D补充剂量组对于空腹血糖水平均无显著影响，然而，与对照组相比，高维生素D和中维生素D补充组有效降低了GDM患者的胰岛素水平和胰岛素抵抗指数。研究表明，维生素D补充对GDM相关母婴结局的保护作用效果可能高度依赖于补充剂量，其最佳补充剂量与长期安全性仍需大规模随机对照试验验证并结合孕妇营养状态个性化定制。

8. 维生素D缺乏与GDM关系不一致的多维度分析

维生素D缺乏在孕妇中非常常见，然而，关于维生素D缺乏与GDM之间的相关性，以及补充维生素D与GDM母婴结局之间的关系，仍有不同的结果。现就现有研究结论不一致的原因进行深入探讨。

首先，从研究设计层面来说，大多数表明二者相关的研究多为病例对照研究及回顾性研究，这些研究难以控制混杂因素(例如，年龄、孕期体重指数、日照时长、饮食摄入等)，这些都可能会导致结果的差异性。尚敏等人[33]检测了1726名孕妇在妊娠早期维生素D水平，并对其妊娠结局进行随访，结果表明，妊娠期糖尿病孕妇中存在25-OH-D不足的比例显著高于血糖正常的孕妇(p < 0.05)。年龄(比值比[OR]：1.047，95% [CI]：1.014~1.081)和孕前体重指数(OR: 1.132, 95% CI: 1.092~1.173)是妊娠期糖尿病的危险因素，而25-OH-D是其保护因素(OR: 0.979, 95% CI: 0.960~0.999)。在调整了产妇年龄和孕前BMI后，2这种关联仍显著，表明年龄和BMI会影响维生素D与GDM的关系。

其次，人群特征也可能对结果产生影响。如果研究人群整体的维生素D水平充足，那么补充维生素D可能无较大意义。相反，如果人群维生素D水平严重缺乏，那么小剂量的补充可能不足以纠正缺乏状态。深肤色人群因黑色素含量高，皮肤合成维生素D的效率较低，在相同日照条件下，其维生素D水平可能低于浅肤色人群。Sushant Saluja等人[34]回顾性分析了多民族孕妇，发现维生素D缺乏与GDM风险增加相关，且南亚女性维生素D水平更低、GDM风险更高，强调了种族差异对于两者关系的影响。

最后，干预时机的差异也可能导致结果的差异性。胎盘的发育、胰岛β细胞增殖和母体胰岛素敏感性的建立主要在孕早期完成，在孕前或孕早期补充更可能从根源上影响GDM的发病路径。部分孕妇在孕中期才开始补充，此时，可能导致GDM的生理变化可能已经启动，因此也有可能导致结果的差异。此外，干预方案的差异也可能导致效果缺乏可比性。Asemi等人[35]的研究显示，联合补充维生素D和钙剂可改善妊娠结局，但单独补充的效果在不同研究中结论不一。

因此，综合以上多个维度的剖析，提出交互效应假说，即维生素D对于GDM的影响并非简单的线性因果关系，而是受多个因素影响的且具有个体差异性的，而其是否能在临床上表现，取决于其干预时机是否恰当。

9. 总结和展望

就目前来说，随着GDM患者数量的增加，现如今重要的任务是关注维生素D缺乏对GDM的影响。本文回顾了维生素D缺乏与GDM发生发展的关系以及与GDM母婴结局之间的关系，且综合现有的大量观察性研究和临床试验，现有关于维生素D缺乏与GDM关系的研究结论尚不一致，这种矛盾源于研究设计、人群特征、干预措施等多个维度，因此未来的研究应致力于解决以下具体问题：1) 开展精准化的随机对照试验：① 聚焦高危人群(孕早期及存在维生素D严重缺乏者)；② 设置多个剂量组以探索最佳剂量。2) 进行长期的子代随访，将子代远期代谢健康(如儿童期肥胖、胰岛素敏感性)作为研究的终点，以评估对后代远期代谢风险的影响。