ALK重排肾细胞癌的研究进展

Research Progress of ALK-Rearranged Renal Cell Carcinoma

摘要: ALK重排肾细胞癌(ALK-RCC)是WHO泌尿及男性生殖肿瘤分类最新版中一个独特的分子亚型，虽然罕见，但其对ALK抑制剂的有效反应使其有希望成为精准医疗的又一典范。自2011年至今已明确伴侣基因类型的ALK-RCC病例或标本共计60余例，涉及伴侣基因10余种，肿瘤临床表现多样，病理特征具有明显异质性。本文将从分子特征与致癌机制、临床病理学关联、诊断策略、治疗现状四方面进行综述，旨在帮助我们建立对该病的诊断意识，优化诊断策略，明确研究的方向和方法。

Abstract: ALK-rearranged renal cell carcinoma (ALK-RCC) is a unique molecular subtype in the latest edition of the WHO classification of urological and male genital tumors. Although it is rare, its effective response to ALK inhibitors makes it a promising candidate for precision medicine. Since 2011, over 60 cases or specimens of ALK-RCC with clearly identified fusion genes have been reported, involving more than 10 fusion genes. The clinical manifestations of the tumors are diverse, and the pathological features show significant heterogeneity. Our article will review the disease from four aspects: molecular characteristics and oncogenic mechanisms, clinical pathological correlation, diagnostic strategies, and current treatment status. The aim is to help us establish diagnostic awareness of the disease, optimize diagnostic strategies, and clarify the direction and methods of research.

1. 引言

2022年WHO泌尿男性生殖系统肿瘤分类第五版确立了ALK重排肾细胞(ALK-RCC)作为一个独立的分子定义实体，这标志着对其致癌驱动作用的正式认可[1]。ALK作为驱动基因，通过重排或突变导致组成性激活(constitutive activation) [2]，促进肿瘤生长和存活，其在肺癌和淋巴癌中已有明确靶向治疗策略。ALK-RCC发生率低(<1%)，融合伴侣多样[3]-[12]，组织学异质性高，治疗证据主要来自病例报告，缺乏前瞻性试验。本综述旨在系统梳理ALK-RCC的分子生物学基础与临床病理特征，评估现有诊断方法与治疗证据，基于当前不足，提出未来的临床研究方法。

2. 分子生物学特征与致癌机制

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)最初于1994年被发现[13]，彼时发现染色体异位融合产生的ALK意外表达导致淋巴瘤的恶性转化。现已知许多不同肿瘤中存在ALK意外表达，如，间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、浆液性卵巢癌、鳞状食管癌、神经母细胞瘤、间变性甲状腺癌和上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤等[8]。2011年Debelenko LV等学者首次描述了间变性淋巴瘤激酶重排肾细胞癌(ALK-rearranged renal cell carcinoma, ALK-RCC)，作者报告具镰状细胞特性病例表现出涉及染色体2p23上ALK基因的结构核型异常，为VCL-ALK融合肾细胞癌(VCL为黏着斑蛋白) [3]；研究证实ALK基因重排是肾癌的一种致癌驱动因素，确认了肾脏是ALK相关癌的新器官部位，而VCL是新的ALK融合伴侣。早期研究发现在罕见的RCC病例中可检出ALK融合，特别是在儿科人群和肾肿瘤某些组织学亚型中(例如乳头状RCC和髓样RCC)，识别出的ALK融合有VCL-ALK、TPM3-ALK [4]。这些发现表明ALK在一小部分RCC患者中发挥致癌作用。伴随分子分析研究的发展，以该方法为导向的多项研究回顾性地描述了ALK-RCC患者的临床表现、组织学特征，更多的ALK-RCC的融合伴侣类型被发现[5]-[12] (表1)，这显示了ALK-RCC伴侣基因的复杂性和多样性，可以预见的是还会有更多新的伴侣基因被报告。

通过PubMed检索Medline数据库，自2011年至2025年9月已明确伴侣基因类型的ALK-RCC病例或标本共计69例(表2) (有数例未明确伴侣基因类型的ALK-RCC未在统计之中)，合并5例重复病历报告标本得到64例患者数据，主要包括EML4 17例，TPM3 18例，VCL 8例，STRN 6例等。ALK重排产生的融合蛋白借其N端或伴侣卷曲螺旋结构域自二聚化，致酪氨酸激酶区配体非依赖性持续活化，引发其下游的JAK-STAT、MAPK/ERK、PI3K-AKT等促存活/增殖的信号通路过度激活，驱动细胞癌变[11] [14]。ALK-RCC中不同融合蛋白具体是通过何种激活方式和信号通路发挥作用？弄清这些机制有助于我们合理使用药物同时减少药物耐受出现，遗憾的是我们没能发现对该机制深入研究的文献，未来需进行更多基础性研究来探究其中的真相。此外不同融合蛋白引发的RCC又有哪些各自的特征？回答这个问题可以帮助我们提高对ALK-RCC的诊断能力。

Table 1. First-report information on ALK-RCC partner gene

表1. ALK-RCC伴侣基因类型的首发报告信息

文献一作	伴侣基因	染色体改变	实验室诊断	年龄/性别	种族	病理特征
Debelenko LV (2011)	VCL^*	t(2;10)(p23;q22)	FISH	16/M	非裔	符合镰状细胞特征性肾髓质癌的恶性多形性肿瘤
Sugawara E (2012)	TPM3	t(1;2)(p21;p23)	FISH + 基因组PCR	36/F	亚裔	未分类肾细胞癌
	EML4	inv(2)(p21p23)	FISH + 基因组PCR	53/F	亚裔	乳头状肾细胞癌 + 透明细胞肾细胞癌
Kusano H (2016)	STRN	inv(2)(p22p23)	FISH	33/F	亚裔	未分类肾细胞癌
	STRN	inv(2)(p22p23)	FISH	38/M	亚裔	未分类肾细胞癌
Cajaiba (2016)	HOOK1^*	t(1;2)(p32;p23)	NGS	16/M	白	未分类肾细胞癌
Tao JJ (2018)	RAD51AP2^**	inv(2)(p23p24)	NGS	52/F	白	嫌色细胞癌
Hang J (2020)	PLEKHA7	t(2;11)(p23;p15)	FISH + NGS	68/F	亚裔	肾胚胎腺瘤样结构
Kuroda N (2020)	CLIP1	t(2;12)(p23;q24)	FISH + NGS	33/F	ND	未分类肾细胞癌
	KIF5B	t(2;10)(p23;p11)	FISH + NGS	51/F	ND	粘液性管状和纺锤细胞肾细胞癌
	KIAA1217^*	t(2;10)(p(23;p12)	FISH + NGS	43/M	ND	ALK重排肾细胞癌
Liu Y (2023)	SLIT1^*	t(2;10)(p23;q24)	NGS	34/M	亚裔	肿瘤细胞呈乳头状、囊性和实性，细胞具有嗜酸性细胞质
Gupta S (2024)	NUMA1	t(2;11)(p23;q13)	NGS	62/M	ND	肾肿瘤呈乳头状结构，嗜酸性胞质，未见镰状细胞特征
Zhao M (2024)	TPM1	t(2;15)(p23;q22)	NGS	57/M	亚裔	I型乳头状肾细胞癌
Kathuria-Prakash N (2024)	R3HDM2^*	t(2;6)(p23;q13)	NGS	64/M	白	未分类肾细胞癌

^*首次报告的ALK伴侣基因；^**对转移灶的肉瘤样成分行NGS检测获取；FISH：荧光原位杂交；RT-PCR：逆转录核酸聚合酶链反应；NGS：下一代测序；ND：未记录。

Table 2. References for different ALK-RCC fusion genes

表2. 不同ALK-RCC融合基因文献来源

文献(PMID)	VCL	TPM3	EML4	STRN	HOOK1	RAD51AP2	PLEKHA7	CLIP1	KIF5B	KIAA1217	SLIT1	NUMA1	TPM1	R3HDM2
41050524		1
40921669			1							1			1
39813766		1
39626326	1	1	1
39503184			1
38885453														1
38852815		1	2(1^*)	1^*	1				1		1^*		1
38825915				1
38670236												1
38145826			1
37089387											1
36370168		1
35718773		1
35511648					1^*
34979750	1^*		1
[29]	1
33729862	1		1
33197836					1
32467651		3	2	3				1	1	1
32102128		1
32020234			2
31993771							1
31627758		1
31563285	1
35135161	1		1			1^**
29685646			3
29405994		1
28199742		1	1
27450657		1
27225638					1
26848800				2
26773439		3
24698962	1
22252991		1	1
21213368	1
21076462	1

PMID：PubMed标识码；^*：重复病例；^**：重排伴侣基因来自对转移灶的肉瘤样成分进行的NGS。

3. 临床与病理学特征

根据我们搜集的文献报告，64例患者年龄分布于2至85岁之间，平均年龄和中位年龄均为39.5岁，其中男性34例，女性30例(表3)，病理特征有明显异质性。

Table 3. Summary of ALK-RCC case information

表3. ALK-RCC病例信息汇总

伴侣基因	年龄	性别	就诊原因	手术方式	病理分期	ALK靶向药	随访(月)/转归
CLIP1	33	F	ND	RN	T1aNx		40/A
EML4	53	F (日)	镜下血尿	RN	T1aN0		84/A
	52	F (中)	血尿	RN	T1aN0		8/A
	66	M	血尿	RN	TxNxM1	阿来替尼	54/AWD^1
	30	F	腰背痛	CN	TxNxM1	阿来替尼	9/AWD^1
	85	F	气短	活检	TxNxM1	阿来替尼	4/AWD^1
	54	F	ND	ND	ND		ND
	38	M (中)	ND	RN	T1aNx		45/A
	59	M (中)	ND	RN	T3aNx		45/AWD
	56	M	ND	RN	T3aNx		66/AWD
	40	F	ND	PN	T1aNx		8/A
	14	M	肾肿物	RN	T2bN0M1		48/AWD
	59	M (中)	体检异常	PN	T3aN0M0		ND
	2	M	ND	活检	ND		ND
	42	F (中)	血尿	RN	T1aN1M0		8/A
	67	F (日)	血尿	活检	ND		3/AWD
	64	F (中)	ND	RN	T3aN1M1		31/AWD
	44	M (中)	血尿	RN	ND		11/A
HOOK1	16	M (白)	血尿，肾肿瘤	RN	T1bNx		ND
	15	F (中)	血尿	RN	T1bN1Mx		28/A
	22	F (中)	血尿	PN	T1bN0M0		6/A
KIAA1217	43	M	ND	RN	T3aNx		12/A
	29	F (中)	血尿	RN	ND		52/A
KIF5B	51	F	ND	RN	T1bNx		ND
	39	M (中)	体检异常	活检	ND		ND
NUMA1	62	M	肾脏肿物	PN	T3aN1		1/A
PLEKHA7	68	F (中)	血尿	PN	T1aN0		14/A
R3HDM2	64	M (白)	血尿	PN	T1a	阿来替尼	108/AWD^2
RAD51AP2	52	F	ND	ND	ND		ND
SLIT1	34	M (中)	体检异常	PN	ND		24/A
STRN	33	F (日)	血尿	RN	T2aN1		324/AWD
	38	M (日)	体检异常	RN	T1bN1M1		3/AWD
	25	F	ND	PN	T1aNx		153/A
	48	F	ND	PN	T1aNx		20/A
	42	M	ND	RN	T3aNx		ND
	25	M (中)	血尿	RN	ND	克唑替尼	36/A^3
TPM1	57	M (中)	体检异常	PN	T1aN0M0		24/A
	41	M (中)	体检异常	PN	ND		15/A
TPM3	36	F (日)	肾盂肾炎	RN	T1aN0		24/A
	16	M	ND	ND	T3aNx		ND
	16	F	ND	ND	T3aN1		ND
	14	M	ND	ND	T1aN1		ND
	12	F	腹痛，乏力，镜下血尿	RN	T3aN1		24/AWD
	49	M (中)	体检异常	RN	T1bN1		24/A
	55	F	体检异常	RN	T1aN0		8/A
	58	M (中)	体检异常	RN	T1aN0		16/A
	14	M (韩)	血尿	RN	T1N1		4/A
	54	M	ND	PN	T1aNx		ND
	58	F	ND	RN	T3aNx		2/A
	38	M	ND	PN	T1aNx		23/A
	42	F (日)	体检异常	RN	T1bN1M0		24/A
	76	F	体检异常	RN	T1aNx		10/A
	18	M (中)	血尿	RN	T3aN0M0		ND
	38	M (中)	ND	RN	T3aN0M0		129/A
	30	M (中)	体检异常	PN	ND		ND/A
	39	M	腹痛	RN	T3aN0		11/A
VCL	16	M (非裔)	右胁痛，血尿	RN	T3aN1		9/A
	6	M (非裔)	脐周痛，血尿	RN	T1bN0		21/A
	6	M (非裔)	血尿	RN	T1aN0		19/A
	22	M	血尿	RN	T3aN1	恩曲替尼	31/AWD^4
	57	F (中)	体检异常	RN	T1bNx		20/DOD
	14	F	肾肿物	RN	T3aN1		ND
	31	F (印裔)	腰痛	PN	T2aNx		5/A
	52	F (中)	ND	RN	T3aN0M0		18/A

M：男；F：女；ND：未记录；A：无瘤生存；AWD：带瘤生存；DOD：因瘤病故；RN：肾根治切除术；PN：肾部分切除术；CN：减瘤肾切除术。1) 应用阿来替尼，肿瘤稳定；2) 术后5年转移，经历免疫 + 靶向治疗不耐受且效果差。术后7年改用阿来替尼，用药6月后肿瘤缓解，已随访24月持续缓解；3) 术后24月肺转移，转移灶切除后克唑替尼治疗，随访12月无复发；4) 术后12个月发生转移，恩曲替尼治疗19个月耐药。

3.1. 人群特征

3.1.1. 概述

文献报道ALK-RCC在所有肾肿瘤中的比例从0.12%~1.6%不等(来自美、日、韩、中国和土耳其学者数据) [4] [15]-[20]。2019年Gorczynski等人发表了对波兰患者1019例肾肿瘤的分析结果，以评估ALK-RCC发病率，未发现阳性病例[21]。已知的ALK-RCC患者样本数量较少，仅在年龄和种族上表现出一些特征。

3.1.2. 年龄与种族

2016年美国学者研究168例儿科肾细胞癌标本检出6例ALK-RCC [22]，显示出ALK-RCC在儿科肾癌中比例高于成人患者。早期美国学者根据伴侣基因将ALK-RCC分成VCL和非VCL两个亚组。临床上VCL-ALK融合组与具有镰状细胞性状的儿童至年轻成人年龄组的非洲血统患者个体相关，而非VCL亚组具更多样化的年龄分布。已报告的VCL-ALK肾癌8例，早期病例多符合上述特征(美国学者报告) [3] [18] [23]-[25]。此后中国学者陆续报告了2例成人VCL-ALK重排RCC，无镰状细胞特征，提示与镰状细胞性状无关的中老年肾癌患者中有VCL-ALK重排可能性[26]-[28]，其间美国学者也报告了一例31岁印裔美国女性无镰状细胞特性的VCL-ALK肾癌[29]。自首例VCL-ALK重排发现以来，5例儿童青少年患者表现出镰状细胞性状，VCL与ALK基因融合同该性状相关性自然引发学者关注，联系更早的关于镰状细胞性状与肾髓样癌的相关性研究，镰状细胞特性在肾髓样癌以及VCL-ALK重排发生机制中似有重要作用，但目前仍缺乏严谨的基础及临床实验支持。另外3例患者是否提示在非裔以外患者中VCL-ALK肾癌会表现不同临床特征和致病机制？由于病例匮乏，相关机制探讨也会面临重大挑战。

3.2. 肿瘤病理特征

3.2.1. 异质性

现已识别出多种ALK-RCC的组织学模式，此类肿瘤表现出异质性、以及“难以分类”的形态。肿瘤病理通常表现出不同的结构和细胞形态，包括乳头状、粘液管状、管状囊性、实性、肾胚胎腺癌样结构、横纹肌样形态、嗜酸性胞质、背景中常有丰富粘液和胞质内黏液或胞质内空泡，可出现砂粒体钙化，可见梭形细胞、多核巨细胞等结构[12] [27] [30]。部分病例病理诊断为乳头状RCC，透明细胞RCC，嫌色细胞RCC，更多为未分类RCC，整理文献计算得到，病理诊断为乳头状肾细胞癌的ALK-RCC约占乳头状肾细胞癌的1.9% [4] [15]-[17]，透明细胞肾癌中ALK-RCC约占2.3% [31]，未分类肾细胞癌中ALK-RCC比例约为1/8 [4] [17]。因此，当病理无法识别明显特征时建议考虑进行组化和分子检测以免漏诊。

3.2.2. 伴侣基因与组织形态学特征

VCL-ALK重排的RCC往往出现在肾髓质中。通常观察到弥漫性、实性组织学模式，可见肾小管生长的局灶性区域。肿瘤细胞通常表现出上皮样特征，伴有嗜酸性粒细胞质和胞质内腔，但也可能是纺锤形、多边形、长方体和低柱状[32]。TPM3-ALK和EML4-ALK融合发生在以乳头状、实性和粘液筛状成分为特征的肿瘤中。此外，STRN和ALK易位通常出现在与砂粒瘤体相关的乳头状、实性、管状和粘液筛状结构的肿瘤中[28] [33]。

3.2.3. 惰性与孤立性

ALK-RCC常表现为孤立性肿瘤，通常不累及其他器官和不伴其他综合征，生长发展较慢，64例中记录随访49例，随访周期从1个月至324个月不等，中位随访周期是20个月；记录转归50例，其中无瘤生存36例(72%)，带瘤生存13例(26%)，因瘤病故1例(2%) (表3)。为分析不同亚组间差异，将EML4和TPM3两亚型有效记录提取简要比较：(1) 就诊原因，EML4组主要是血尿(6/10)，TPM3组是体检异常(6/11)；(2) 肿瘤转移，前者涉及肺、脑、肝等多个脏器(8/11)，后者为淋巴结(4/11)；(3) 随访期转归，两组随访中位周期相近(21月 & 19.5月)，均未记录因瘤死亡病例，无瘤生存EML4组为6/14，TPM3组为12/13。临床中TPM3-ALK肾肿瘤较EML4-ALK表现出较轻的症状和较好的预后。因已搜集到的病例数量有限，随访记录并不完整，偏倚难以控制，我们需审慎解读上述结果。

目前ALK-RCC临床除VCL-ALK亚型与儿童及青少年镰状细胞性状有关外，其他各伴侣基因亚型并未发现特异性的临床表现以及疾病相关性。各融合伴侣是否对应不同组织学特征及预后，据现有资料仍难以得出结论。为保证完整准确真实采集患者资料，建议在多中心范围内实现ALK-RCC记录格式标准化，规范诊疗流程，以便将临床中的散发病例有效收集起来。

3.3. 诊断策略

目前对ALK-RCC的实验室诊断方法主要包括IHC (Immunohistochemistry)、FISH (fluorescence in situ hybridization)和NGS (next-generation sequencing)。IHC快速且便宜，可借助ALK抗体指示ALK重排融合蛋白强表达，但高ALK蛋白表达亦可源于基因重排外的其他原因，所以会产生假阳性结果[34]。FISH是目前应用较多的分子检测手段，其缺点是无法发现未知伴侣、成本高、通量低；而NGS可以发现新的重排伴侣，也可一次检测多个基因，但其检测周期较长，对检测标本质量要求也高。当前诊断主要遵循“形态、IHC、分子检测”三步走的方法。

综合效益成本诊断可采用如下策略[35] [36]：

① 组织学层面、IHC、分子层面递进分析，特别在年轻患者、高级别肿瘤、结构复杂或浸润性强的病例中；

② 病理检查发现实性、脂肪空泡、特别是黏液样特征等表现考虑进行ALK检查，可依次行IHC筛查，FISH确认；

③ 对于分类不清的肿瘤建议NGS检查确认ALK重排。

临床工作中肿瘤分子生物学检查常面临诸多问题，从样本的采集、保存到实验室检测实现和结果解读都会经受挑战，尤其对ALK-RCC这样的少见肿瘤类型，确认ALK重排的FISH、NGS的成本高，临床普及困难。伴随临床医生对这类肿瘤类型认识不断深入，未来我们一方面需要建立此类肿瘤的分子诊断及报告的标准流程，为临床医生规范诊断提供支持，另一方面通过培训人员、加强区域检验中心建设满足临床中的需求。

4. 治疗现状与展望

以往文献显示ALK重排肿瘤患者对酪氨酸酶抑制剂(TKI)敏感，现临床应用的TKI，包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼等已成为ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗药物[37]-[39]。目前，还没有相关指南讨论ALK-RCC的最佳治疗方案，我们从64例病例/样本中找到应用TKI治疗的文献，又通过PubMed检索到未明确伴侣基因的ALK-RCC患者应用TKI治疗的文献3篇，最终找到应用TKI治疗的ALK-RCC患者9例[11] [12] [18] [40]-[44]。这些患者年龄22~85岁，5例男性4例女性，其中6例患者接受病肾根治切除术，1例肾部分切除术，1例因就诊时多发转移行减瘤肾切除术，1例85岁女患者行肾上腺肿物活检确诊。大多患者接受肾切除术后肿瘤复发并伴有转移(脑、肺、肝脏、淋巴结等)，确诊ALK-RCC后应用ALK酪氨酸酶抑制剂，其中6例使用阿来替尼，2例使用克唑替尼，随访期4至24个月不等，服药后患者耐受良好，目标病灶达到部分缓解；1例VCL-ALK重排患者应用恩曲替尼，控制肿瘤灶19个月后产生耐药，表3列出部分患者简要病例信息。TKI治疗的ALK-RCC病例有限，这些患者对此类靶向药物表现出良好的反应性，根据其在NSCLC中的应用经验，TKI为ALK重排肾肿瘤的精准治疗提供了极具希望的前景。

由于当前观察到的RCC患者中ALK重排发生率不高，为弥补个案或小系列研究的不足而开展大量病例试验来评价TKI对ALK-RCC的疗效在临床中暂不可行，估计在今后一段时期内，TKI对ALK-RCC的疗效优势仍主要通过积累更多临床相关病例进一步验证。我们希望能通过建立共享数据库，标准化数据采集，收集国内国际更多病例和治疗资料丰富治疗经验，同时开展大范围篮式研究为临床提供循证证据。

总之，ALK-RCC是一个分子定义明确且可靶向的RCC亚型。目前的诊疗仍高度依赖个案经验，缺乏前瞻性临床对照试验，其核心挑战在于如何提高诊断意识、标准化检测流程以及基于低级别证据进行治疗决策。未来研究需致力于：① 将ALK-RCC纳入大范围多中心的前瞻性临床试验，提高循证质量；② 进一步探索ALK-RCC不同融合基因的耐药机制，研发更长效安全的TKI靶向药物；③ 优化诊断策略，为临床工作提供指导。唯有如此，才能为这一罕见但重要的患者群体提供真正精准和有效的治疗。

NOTES

^*通讯作者。