摘要: 帕金森病疼痛是帕金森病(PD)常见且棘手的非运动症状，严重影响着患者的生活质量，其发病机制尚未明确，暂无一定的特异性的治疗方法。临床上目前西医治疗以缓解疼痛症状为主，而中医治疗具有优势。本文归纳总结了PD疼痛患者的发病机制及其中西医治疗研究，以期能为PD疼痛患者提供临床治疗的新思路，缓解其疼痛症状，从而提高PD患者的生活质量。
Abstract: Pain is a common and intractable non-motor symptom of Parkinson’s disease, it will seriously affect the quality of life of patients, and the pathogenesis of Parkinson’s disease pain is not clear, and there is no specific treatment. Clinically, Western medicine is often used to alleviate symptoms, but traditional Chinese medicine treatment also has advantages. This article summarizes the pathogenesis of Parkinson’s disease pain patients and their treatment with traditional Chinese and Western medicine, aiming to further alleviate the pain symptoms of Parkinson’s disease patients through integrated traditional Chinese and Western medicine, thus improving the quality of life for patients with PD.
1. 引言
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种进行性神经退行性病变，主要发生在老年人中，从1990年至2019年，中国男性的患病率约为0.8%，女性患病率约为0.2%，预测分析表明，在未来的几十年里，PD的总体发病率将持续上升，预计到2030年，中国将有478.7万PD患者[1]。疼痛是PD常见的非运动症状，据相关资料显示，PD患者的疼痛发生率在40%~85%之间，疼痛存在于PD的早期至晚期，随着病情的进展，疼痛会严重损害PD患者的日常生活质量[2]。肌肉骨骼疼痛为PD疼痛的最常见类型，还包括有肌张力障碍性疼痛，神经根性疼痛，中枢神经性疼痛等，目前PD疼痛尚无特异性的治疗方法，主要通过药物治疗和其他非药物治疗手段以缓解疼痛症状，提高生活质量。现将PD疼痛中西医研究进展综述如下。
2. PD疼痛的西医研究
2.1. 发病机制
目前关于PD疼痛的发病机制尚未完全明确，Pautrat，A等学者认为PD疼痛的发生与丘脑底核或黑质网状部的功能障碍有关，进而影响臂旁核(PBN)的伤害性处理。Lu，Jing-Shan等学者认为皮层突触的兴奋是慢性疼痛的可能机制，前扣带皮层(ACC)和岛叶皮层(IC)在内的皮层区域在大脑中伤害性信息的处理中发挥着重要作用，多巴胺能神经元的损伤影响了突触疼痛传递，导致伤害感受系统的功能障碍。高晴等学者认为PD疼痛的发生可能与蓝斑区域去甲肾上腺素(NE)能神经元丢失有关，NE能脑区域与常见的疼痛处理区域有很大重叠，NE能的丢失导致疼痛调节通路减少而引起PD疼痛。有研究发现，女性、病程长、抑郁情绪高、运动障碍程度高、Hoehn-Yahr分级高以及非运动症状严重的患者则更容易发生疼痛[3]。
2.2. PD疼痛的评估与筛查
国王帕金森疼痛量表(KPPS)作为有效筛查PD疼痛的综合工具，目前已广泛运用于PD疼痛的筛查与评估中[4]，KPPS已被翻译成多种语言版本，各版本的可靠性与有效性都得到了验证，Liang Gao等验证了中文版KPPS可以有效评估PD的疼痛类型和严重程度。在KPPS的基础上，Pablo Martinez-Martin等学者开发了一项用于PD疼痛患者自我筛查问卷——国王帕金森疼痛问卷(KPPQ)，KPPQ与KPPS的相关性高度一致，可以作为一种有用的、可靠的PD疼痛患者自我筛查问卷[5]。
2.3. PD疼痛的西医治疗
目前，PD疼痛西医暂无特异性的治疗方法，疼痛的发生也是在PD的基础上，因此现有的治疗方法大多数都是在治疗PD的基础上进一步研究。根据目前的研究成果，西药治疗对PD疼痛有明显的缓解效果，其他非药物治疗手段也越来越多被运用到PD疼痛中。
2.3.1. 西药治疗
2021年Mylius等提出PD疼痛分类系统，将PD疼痛分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛和伤害可塑性疼痛三类。伤害性疼痛通常由运动装症状及肌肉组织变化所引起；神经病理性疼痛则由外周及中枢神经系统损害引起。上述两种类型以外的疼痛则可归于伤害可塑性疼痛。
研究表明，左旋多巴类药物不仅对PD运动症状有效，对PD疼痛也有明显的缓解作用，特别是症状波动引起的伤害性疼痛。岳术义等[6]为探讨多巴丝肼片对PD疼痛的疗效，予多奈哌齐为对照组，治疗组予多巴丝肼片，结果得出多巴丝肼片能明显缓解PD患者疼痛症状，且效果明显优于对照组(P < 0.05)，疗效显著，其作用原理为左旋多巴能有效缓解运动症状及提高疼痛阈值以减轻PD疼痛。为研究罗替戈汀透皮贴剂对PD疼痛的影响，Olivier Rascol等[7]开展了一项双盲探索性试验，参与者被分为罗替戈汀组与安慰剂组，进行维持12周的治疗，罗替戈汀组与安慰剂组相比，PD相关的疼痛强度普遍改善，研究表明，罗替戈汀透皮贴剂能够通过改善运动及调节睡眠从而改善PD患者疼痛。Christian Geroin等研究了沙非酰胺对PD疼痛患者的疗效：患者在治疗前后分别接受了相关量表评估，治疗后相关评分明显低于治疗前，表明了沙非酰胺对PD疼痛治疗可能是有效和安全的，其通过阻断电压依赖性钠通道抑制谷氨酸释放，延长PD开期时间而改善疼痛。
除了常规治疗PD的药物之外，其他类型的药物同样也可能对PD疼痛有明显缓解作用。抗抑郁类药物：三环类或5-羟色胺再摄取抑制剂可改善神经病理性疼痛和伤害可塑性疼痛。如骆飞飞等[8]研究度洛西汀联合乙哌立松治疗PD患者腰背痛的效果，实验分为度洛西汀组，乙哌立松组和联合治疗组，治疗后联合组的疗效明显优于单独给药组，结果表明度洛西汀联合乙哌立松能更好地缓解患者腰背疼痛，改善生活质量，然而考虑到抗抑郁药物可能带来的不良反应，低剂量和晚上使用为佳。抗癫痫药物：如普瑞巴林等能明显缓解患者神经病理性疼痛，赵丽丽等验证了普瑞巴林可有效缓解PD患者的疼痛症状，且对左旋多巴治疗无效的原发中枢性疼痛也有很好的效果，值得进一步研究。阿片类药物：能有效缓解PD患者的神经病理性疼痛及伤害性疼痛。
2.3.2. 非药物治疗
除了药物治疗对PD疼痛有一定的缓解效果，许多非药物治疗手段也能有效缓解PD疼痛，如手术治疗、物理治疗、康复治疗等。Jean Pellaprat等研究了STN-DBS对PD疼痛患者的影响，通过对比患者在STN-DBS术前一周和术后12个月的疼痛症状，疼痛评估基于MPQ-QDSA、PDQ-39、UPDRS-Ⅱ等量表，在接受STN-DBS术后，MPQ-QDSA、PDQ-39、UPDRS-Ⅱ评分显著低于术前，差别具有统计学意义。表明STN-DBS能有效缓解PD患者的疼痛症状，同时也改善了患者的生活质量。同样GPi-DBS也具有和STN-DBS相似的功效，能有效缓解PD相关疼痛[9]。
除手术治疗外，李俊等[10]验证对初级运动皮层进行高频重复经颅磁刺激治疗PD患者骨骼肌肉疼痛，通过随机对照试验，分为rTMS组和M1假刺激组，通过NRS疼痛评分量表评估疗效，rTMS组经高频重复经颅磁刺激后NRS疼痛评分均低于治疗前，而M1假刺激组无明显效果。结果证明对初级运动皮层进行高频重复经颅磁刺激可能是缓解PD患者肌肉骨骼疼痛的有效辅助方法。
运动疗法也在PD疼痛治疗中有着一定的疗效，Pérez de la Cruz，Sagrari等[11]纳入了西班牙帕金森协会的30个患者，分为实验组与对照组，实验组参加了一项水生爱极拳项目，对照组则在陆地上接受治疗，持续十周。治疗结束后对实验组与对照组进行分析，结果表明水生爱极拳能有效缓解PD患者的疼痛症状。
3. PD疼痛的中医认识
3.1. 中医病因病机
PD疼痛在中医学上并无相对应的病名，众多学者认为PD疼痛的发生是在PD的基础上，PD在中医学上称“颤证”，《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”。其中《素问·阴阳应象大论》中提到“气伤痛，形伤肿”，提示中医对疼痛症状的基本病机在于“气之运行不畅”。总体分析，PD伴发疼痛的基本病机为气机受阻，气血运行不畅。同时中医学认为“痛证”发生的基本病机为“不通则通”“不荣则痛”，不通则痛的病因常由寒邪引起，寒性收引，寒性收引，易伤阳气。气收则滞，血寒则凝，气血经脉不通，继而内生痰湿、瘀血等，不通则痛；另一方面，久病则气耗，血为气之母，气为血之子，气血互生，寒伤阳气，气耗血虚，不荣则痛，脏腑经脉失于濡养导致疼痛。患者内在脏腑亏虚、气血不足，或外在的致病因素如外感六淫邪气等均可导致PD疼痛的发生。《冯氏锦囊秘录》中言：“颤振者，非寒禁鼓栗，乃木火上盛，肾阴不充，下虚上实，实为痰火，虚为肾亏，法则清上补下”。现代医家认为颤证的主要病机与肝肾不足有关，临床证候显示，肝肾阴虚证型最常出现，而PD疼痛的病机尚未形成统一定论。李如奎教授认为多先见颤证而后见疼痛，故两者的病机有很大关联，气血亏虚，肝肾阴虚均可导致气机不畅，肝血不能儒养四肢而造成筋脉拘急疼痛[12]。雒晓东教授认为PD相关疼痛则属于痹症范畴，从六经气化学说阐述其病机，认为以“少阴本虚，太阳标寒”为主。同样也有学者认为，PD疼痛的发生与寒邪相关，寒为阴邪，易伤阳气，营阴被遏，温煦失职，气血凝滞不畅，不通则痛，故应从散寒止痛论治。
3.2. 中药辨证治疗
在西药的基础上，配合中医药的治疗缓解效果更加显著。目前医家多认为治疗PD疼痛主要从肝肾论治为主，源于患者年老，多肝肾阴精不足，肝主筋脉，肝精不足则难以儒养筋脉导致筋脉拘急疼痛。张秀琳等以“养血柔肝、滋补肝肾”为法，提出以加减地黄饮子(组成：熟地黄、山茱萸、巴戟天、肉苁蓉、天冬、白芍等)联合西药治疗肝肾阴虚型PD患者疼痛，结果表明加用加减地黄饮子比单用西药疗效更佳，能有效改善PD的临床症状，缓解疼痛程度，且患者均未出现不良反应。刘辉等将96例肝肾阴虚型PD疼痛患者分为对照组与治疗组各两组，两组均予西药常规治疗，治疗组加服具有补益肝肾、熄风止颤、通络止痛之功效的大定风珠加减(组成：阿胶、白芍、地黄、麦冬、龟甲、鳖甲等)加减，结果显示治疗组的总有效率(89.58%)明显高于对照组(68.75%)，由此可见大定风珠加减能显著缓解PD患者的疼痛。戈盾等[13]用止颤汤合芍药甘草汤加减(由黄芪、钩藤、知母、芍药、制大黄、炙甘草等组成)治疗肝肾阴虚型PD患者疼痛，两组均用西药，治疗组加用止颤汤合芍药甘草汤，疗程结束后，治疗组的VSA评分较对照组明显下降，缘由止颤汤合芍药甘草汤具有养血柔筋、缓急止颤、调和气血之功效，可明显缓解PD患者的疼痛。亦有学者认为PD疼痛从寒论治，郑春叶等[14]认为PD疼痛可因外感风寒湿邪，阻滞经络，经气不利，发为疼痛，因此提出“祛风除湿，散寒止痛”为法治疗风寒湿痹型PD疼痛，方选加味桂枝加葛根汤(组成：桂枝、制川乌、葛根、赤芍、木香、郁金等)。对照组与治疗组均予美多芭治疗，治疗组加用加味桂枝加葛根汤，治疗后治疗组的各项疼痛评分均明显低于对照组，表明加味桂枝加葛根汤对PD疼痛治疗有效，治疗后，所有患者均未出现不良反应。
3.3. 中医外治
中医外治法对PD患者疼痛也有明显疗效，如中药热熨、针刺治疗、针药联合等。蔡鸣春等以“散寒祛湿，舒经通络”为法，将大青盐、制附子、细辛等装入纱布袋中制成热熨护理方剂，加热后置于PD患者疼痛部位，经治疗后的患者评分均明显降低，结果表明中药热熨能明显缓解PD疼痛症状，但需注意在中药热熨期间应防止患者烫伤。温群等以“疏通经络，行气活血”为法，以针刺百会、四神聪等穴位、梅花针局部扣刺患者疼痛区域、中药内服定振汤以及联合中频脉冲电刺激治疗PD疼痛，经治疗后，治疗组的疼痛评分低于对照组，且低于治疗前，结果表明针药联合中频脉冲电刺激治疗能有效缓解PD疼痛症状，同时该研究方案安全有效，能在一定程度上提高患者生活质量。李筱媛等认为PD疼痛多由寒邪所致，寒主收引，易伤阳气，寒凝血脉，不通则痛。因此以火针疗法予患者，以达温阳通脉，行气活血之效果，患者疼痛症状明显改善，切均无明显副作用，后续需增加样本量进一步评估疗效。郭静等[15]从肝肾论治，创立了柔筋止痛针刺法，治疗后相关疼痛评分明显降低，提示柔筋止痛针刺法能明显缓解PD伴发的疼痛症状。
4. 结语
疼痛是PD常见的非运动症状，可发生在PD的任何时期，严重影响患者的生活质量。近年来，越来越多学者关注PD疼痛的研究，随着PD疼痛评估的系统化，PD患者能在早中期得到及时的诊治。但目前PD疼痛尚未明确发病机制，临床上并无特异性治疗，西药治疗虽在临床上取得不错的疗效，但无法根治疼痛，长久以往甚则产生耐药性。中医药以整体观念、辨证论治为法则，对PD疼痛强调以证为本，随证加减，在临床上取得了满意的疗效，但中药治疗仍有不足之处，目前中医药对于PD疼痛的辨证大多局限于以肝肾论治为主，尚需补充其他证型的诊治，且多为临床经验方，未进行大规模的临床研究，缺乏足够的临床数据。在未来，我们应注重PD疼痛的辨证研究，形成规范统一的诊治流程。另外，非药物治疗手段如手术治疗、康复治疗、中医外治等都有着不错的临床疗效，因此，应注重中西医结合、药物治疗与非药物治疗结合治疗PD疼痛。