1. 引言
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种中枢神经系统进行性变性疾病，其病因尚不明确，主要表现为记忆力、语言能力、视空间能力等不同程度的减退[1]，好发于老年人群。随着我国人口预期寿命的延长，老年人在人口结构中的占比不断增加，AD患者的数量也在持续增多，到2050年我国AD患者将高达4250万人[2]。鉴于AD复杂的病因及病理机制，目前FDA批准的药物仅有多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利瓦斯汀和他卡因五种，并且这些药物并不能从根本上治愈，只能减缓AD的症状[3]，同时也伴有一定的副作用，给AD患者及其家属的生活质量造成一定的影响。
AD可归属中医学“痴呆”范畴，其病因主要是髓减脑消，神机失用，涉及心肝脾肾多个脏腑，病机复杂，发病隐匿，迁延日久。多项临床研究表明，中医药可有效改善AD相关症状，包括认知障碍、精神行为障碍等，可帮助延缓AD患者的病情发展[4]，因此受到广泛关注。循证医学强调，针对患者具体临床问题所做出的有关诊疗措施决策，要建立在最新、最佳的科学证据上[5]，但目前中医药相关临床研究数目偏少，仍缺乏高质量的循证证据。
临床试验的开展有助于为中医药疗效提供更为准确、真实、可靠的依据[6]，开展临床试验的前期工作是进行临床试验注册，将临床试验的相关信息进行如实记录，可有效避免重复试验、资源浪费，同时能够做到试验信息透明化，保证试验结果科学、完整，更好地履行伦理义务，提供高质量的循证证据，降低偏倚[7]。本研究基于中国临床试验注册中心(ChiCTR)和美国临床试验注册平台(ClinicalTrials.gov)，对中医药治疗AD相关临床试验注册进行分析，旨在探求中医药治疗AD的研究现状和方向，为今后学者开展相关研究提供思路和参考。
2. 资料与方法
2.1. 数据来源
数据来源于中国临床试验注册中心(http://www.chictr.org.cn)和美国临床试验注册平台
(http://www.clinicaltrials.gov)。
2.2. 检索策略
分别以中文检索词：阿尔茨海默病、阿尔茨海默氏症、痴呆、老年性痴呆、认知障碍，英文检索词：Alzheimer’s disease、Dementia、Cognitive impairment，在两个平台上对临床试验进行检索、筛选，检索时间为建库至2024年3月5日。
2.3. 纳入与排除标准
纳入标准：中医药防治AD相关临床试验，试验设计方案和试验完成度不限。干预措施为中医药(包括经方、单味中药、中成药、院内制剂、针刺、电针、拔罐、气功、太极拳、耳穴等中医药治疗措施)。
排除标准：(1) 重复注册；(2) 注册信息不完整。
2.4. 数据筛选
两名研究者分别按纳排标准独立筛选录入中医药防治AD相关临床试验数据并进行交叉核对，若遇分歧则讨论决定或与第三位研究者协商处理，最后将相关信息录入Excel软件中，相关信息包括：注册号、注册时间、注册题目、是否通过伦理审查、注册地区及机构、研究中心数目、经费来源等基本信息；研究类型、设计方案、纳入标准、排除标准、样本量、干预措施、观察指标、随机方法、盲法等设计信息。
2.5. 数据分析
利用Excel2019软件对临床试验相关信息进行分析，统计结果以频数、百分比或者图表的形式呈现。
3. 结果
3.1. 筛选结果
初检出AD相关临床试验共计3629项，其中ChiCTR 208项，ClinicalTrials.gov 3421项，经过逐层筛选，最终纳入59项中医药防治AD相关临床试验。
3.2. 注册时间分布
纳入的59项中医药防治AD相关临床试验，时间跨度为2004年至2024年，总体呈增长趋势，2020年以后注册数目增长迅速；注册数目国内平台多于国外平台，其中以2021年注册项数最多，为12项。AD临床试验注册数量年度分布情况见图1。ChiCTR平台注册项目包括预注册31项，补注册6项。
Figure 1. Annual distribution of the number of AD clinical trial registrations
图1. AD临床试验注册数量年度分布
3.3. 注册地区
纳入的试验共来自4个国家，其中我国注册数量居第1位(50项)，国外相关研究以美国注册数量为最多(7项)。见图2。我国所注册的临床试验共涉及14个省级行政区，83家注册机构。其中注册数量前3位的地域分别为北京市(19项)、上海市(12项)和四川省、广东省(3项)，分别占临床试验注册总数的32.20%、20.34%、5.08%。AD临床试验注册地区分布情况见图3。注册数量前3位的机构为中国中医科学院广安门医院(5项)、中国中医科学院西苑医院(5项)和上海中医药大学附属龙华医院(4项)，占临床试验注册总数的8.47%。注册临床试验 ≥ 3项的机构共5家，AD临床试验注册机构分布情况见表1。
Figure 2. Country distribution of AD clinical trials
图2. AD临床试验国家分布
Figure 3. Provincial distribution of AD clinical trial registrations in China
图3. 我国AD临床试验注册省份分布
Table 1. Distribution of sponsoring institutions for AD clinical trials
表1. AD临床试验注册机构分布
机构 |
注册项数 |
干预措施 |
中国中医科学院广安门医院 |
5 |
电针*2、电针 + 西药、针刺 + 认知训练、针刺 |
中国中医科学院西苑医院 |
5 |
参芎黄连解毒方颗粒 + 西药、益智清心方 + 西药、针刺、还脑益聪方、补肾化浊方 |
上海中医药大学附属龙华医院 |
4 |
抑肝散、地黄益智方、中药、补肾益髓方 |
首都医科大学宣武医院 |
3 |
参芎黄连解毒方颗粒 + 西药、参芪益智颗粒、棉黄酮片 |
安徽中医药大学第一附属医院 |
3 |
智脑胶囊、六味地黄丸胶囊 |
3.4. 注册经费来源
Figure 4. Funding sources for registered AD clinical trials
图4. AD临床试验注册经费来源情况
注册临床试验的经费来源排前3位的分别为医院(16项)、高校/研究院(14项)和国家财政、地方财政(各10项)，分别占试验总数的27.12%、23.73%和16.95%。AD临床试验注册经费来源情况见图4。
3.5. 研究类型及设计方案
纳入试验中所涉及研究类型共3类，以干预性研究为主，共56项，占比94.91%，其次为观察性研究，共2项，占比3.39%。AD临床试验研究类型见表2。试验设计方案共7类，以随机平行对照研究为主，共45项，占比76.27%，其次为单臂研究，共5项，占比8.47%。AD临床试验设计方案见表3。
Table 2. Research categories in AD clinical trials
表2. AD临床试验研究类型
研究类型 |
注册项数 |
干预性研究 |
56 |
观察性研究 |
2 |
治疗研究 |
1 |
Table 3. AD clinical trials by trial design
表3. AD临床试验设计方案
设计方案 |
注册项数 |
随机平行对照研究 |
45 |
单臂研究 |
5 |
随机交叉研究 |
3 |
非随机对照研究 |
2 |
队列研究 |
2 |
病例对照研究 |
1 |
连续入组研究 |
1 |
3.6. 随机方法和盲法
纳入的59项试验中，随机对照研究计45项，其中使用频率最高的随机方法为计算机随机法，共15项，占比33.33%。AD临床试验随机方法使用情况见表4。共28项随机对照试验明确说明应用了盲法，其中双盲使用最多，为22项，占比48.89%。AD临床试验盲法使用情况见表5。
Table 4. AD clinical trials by randomization method
表4. AD临床试验随机方法使用情况
随机方法 |
注册项数 |
计算机随机 |
15 |
简单随机 |
12 |
区组随机 |
4 |
分层随机 |
4 |
中央随机 |
1 |
中心随机 |
1 |
未说明 |
8 |
Table 5. AD clinical trials by blinding status
表5. AD临床试验盲法使用情况
盲法 |
注册项数 |
双盲 |
22 |
单盲 |
6 |
未使用 |
7 |
未说明 |
10 |
3.7. 干预措施
纳入的59项临床试验所应用的干预措施包括18项经方/院内制剂、8项中成药、21项针灸、9项中药/中药提取物、1项传统功法以及1项其它疗法。AD临床试验干预措施见表6。
Table 6. AD clinical trials by interventions
表6. AD临床试验干预措施
干预措施 |
注册项数 |
中成药 |
8 |
六味地黄胶囊 |
1 |
鼠尾草胶囊 |
1 |
智脑胶囊 |
1 |
养血清脑丸 |
1 |
银杏叶分散片 |
1 |
抗衰老片 |
1 |
抗衰老片 + 西药 |
1 |
参枝苓口服液 + 西药 |
1 |
经方/院内制剂 |
18 |
抑肝散 |
1 |
抑肝散 + 还少丹、丹参、天麻、钩藤、巴戟天 |
1 |
补肾化浊方 |
1 |
补肾填精方 |
1 |
补肾益髓方 |
1 |
地黄益智方 |
1 |
还脑益聪方 |
1 |
恒清Ⅱ号方 |
1 |
益智汤 |
1 |
智汤 |
1 |
参芪益智颗粒 |
1 |
参芪益智配方颗粒 |
1 |
GRAPE颗粒 |
1 |
生慧颗粒 |
1 |
补肾益精颗粒 + 西药 |
1 |
参芎黄连解毒方颗粒 + 西药 |
1 |
虎杖益智颗粒 + 西药 |
1 |
益智清心方颗粒 + 西药 |
1 |
针灸 |
21 |
针刺 |
10 |
耳穴 |
3 |
电针 |
2 |
电针 + 西药 |
2 |
针刺 + 西药 |
2 |
针刺 + 认知训练 |
1 |
针刺 + 还少丹 |
1 |
中药/中药提取物 |
9 |
姜黄素 |
2 |
黄芪 |
1 |
人参 |
1 |
积雪草 |
1 |
棉黄酮 |
1 |
姜黄素 + 银杏叶提取物 |
1 |
中药 |
1 |
中药 + 西药 |
1 |
传统功法 |
1 |
太极拳 |
1 |
中西医结合照护 |
1 |
无干预措施 |
1 |
3.8. 试验研究中心数量及样本量分布
纳入研究中以单中心试验为主，共38项，占比64.41%，多中心共21项，占比35.59%。AD临床试验研究中心数量情况见表7。纳入的临床试验研究总样本量在9364例，临床试验样本量在100例及以下的试验数量最多，共30项。AD临床试验样本量情况见图5。
Figure 5. Sample size characteristics in AD clinical trials
图5. AD临床试验样本量情况
Table 7. AD clinical trials by number of sites
表7. AD临床试验研究中心数量情况
研究中心数 |
注册项数 |
1 |
38 |
2 |
7 |
3 |
7 |
4 |
1 |
5 |
2 |
7 |
1 |
8 |
1 |
9 |
1 |
23 |
1 |
3.9. 结局性指标情况
Table 8. Assessment scales in AD clinical trials (Used ≥ 2 times)
表8. AD临床试验评分量表(使用频次 ≥ 2次)使用情况
评分量表 |
注册项数 |
简易精神状态检查量表 (MiNi-mental State Examination, MMSE) |
32 |
日常生活能力量表 (Activity of Daily Living Scale, ADL) |
32 |
阿尔茨海默病评定量表–认知 (Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive, ADAS-cog) |
31 |
神经精神问卷 (Neuropsychiatric Inventory, NPI) |
23 |
蒙特利尔认知评估量表 (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) |
14 |
中医症状量化积分表 |
10 |
临床痴呆评定量表 (Clinical Dementia Rating, CDR) |
9 |
匹兹堡睡眠质量指数量表 (Pittsburgh sleep quality index, PSQI) |
5 |
阿尔茨海默病生命质量测评量表 (Quality of Life-Alzheimer’s Disease, QOL-AD) |
5 |
阿尔茨海默病证候要素量表 (AD-PES-11) |
3 |
Zarit照顾负担量表 (Zarit Burden Interview, ZBI) |
3 |
生活质量量表 (Short from 36 questionnaire, SF-36) |
3 |
华山版听觉词语学习测验 (Auditory Verbal Learning Test-Huashan version, AVLT-H) |
3 |
连线测验 (Trail Making Test, TMT) |
3 |
数字符号转换测验 (Symbol Digit Modalities Test, SDMT) |
3 |
钟表绘画测验 (Clock Drawing Test, CDT) |
2 |
波士顿命名测验 (Boston Naming Test, BNT) |
2 |
纳入的59项中医药防治AD临床试验结局指标以评分量表为主，共涉及41个评分量表，使用频次 ≥ 2的评分量表有16个，使用频次最多的为简易智能状态检查量表(MiNi-mental State Examination, MMSE)和日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale, ADL)，共32项试验使用，AD临床试验评分量表(使用频次 ≥ 2次)使用情况见表8。
4. 讨论
近年来，中医药防治AD相关临床试验注册数量总体呈上升趋势，2022年、2023年分别为12项、11项，这可能与我国老龄化日趋严峻，AD患病率呈逐年增长趋势有关[8]。从注册地区的空间分析59项临床试验注册单位分布于4个国家，涉及我国14个省、83家注册机构，注册数量排前三名的地区分别是北京市、上海市、四川省、广东省，主要为经济发达地区，注册地区分布呈现出明显不均衡情况。注册机构多以中医药大学及附属医院较多，可能与高校及其附属医院临床试验注册意识较强，国内外临床试验注册平台使用较多，对临床试验注册流程知晓率较高有关。纳入研究经费来源主要是中医药大学附属医院、高校/研究院，高校及其附属医院对临床试验注册的敏感度较高，这有利于提高临床试验成果的真实性、可靠性，为其他研究者开展该领域研究提供借鉴。注册地区、注册机构、经费来源提示经济发达地区、高校及其附属医院、研究所对中医药防治AD关注更多，充分了解到了AD的复杂性、广泛性、难治性以及进行中医药辅助预防的重要性，因此建议加强区域之间的合作与联动，提高基层地区对开展临床试验的了解度；国家及地方政府能为中医药防治AD临床试验研究提供更多的科研基金支持，改善基层地区AD中医药研究尚处于劣势的现状。
尽管中医药作为防治AD的辅助手段具有一定优势，但中医药防治AD临床试验研究注册数目仍较少，缺乏高质量的循证依据[9]。纳入的59项研究中有56项干预性研究，以随机平行对照试验为主，其次依次为单臂研究、随机交叉研究、非随机对照研究、队列研究、病例对照研究、连续入组研究。随机平行对照实验通过将研究对象随机分配入各组，在相同条件下接受观察，设立对照组比较不同干预措施的效果，能减少选择性偏倚，但其需要的样本量较大，研究时间跨度较长，在传统临床试验中，对于疗效也难有确证性[10] [11]，尤其是中医药临床试验设计的复杂性和动态性易导致创新迟滞现象[12]。已注册的中医药防治AD临床试验所使用的随机化方法频次最多的是计算机随机法，中央随机、中心随机使用频次较少，其中有8项临床试验未说明所使用的随机方法。45项随机平行对照试验中有17项临床试验未说明或未使用盲法，随机化以及盲法使用率较低的原因可能包括：① 注册信息填写不完整；② 试验设计过程对随机化和盲法不够重视。上述结果表明部分研究者在临床试验设计方面欠规范，规范的临床试验设计方案是获得真实可靠试验数据的基础，因此建议加强临床试验研究者在试验方案设计方面的培训，提高其对试验设计的严谨性，同时，建议录入信息时将信息录入完整，以便研究得以完善，方便自查和供其他研究者参考；临床试验注册平台应加强审查力度，对不完整、不规范的临床试验及时要求研究者进行完善修改，共同促进临床试验更加透明化。
所纳入的59项中医药防治AD临床试验的干预措施包括经方、院内制剂、中成药、针灸等，其中针灸为使用频次最多的干预措施，共21项临床试验，针灸作为中医外治法之一，具有安全性高、靶点众多等优势[13] [14]，已有多项研究表明，针灸可有效改善AD患者的记忆障碍、认知功能、精神症状[13] [15]，提高患者的生活质量；其潜在作用机制可能是通过调节神经炎症反应、细胞凋亡等缓解AD患者症状[16] [17]；纳入研究的干预措施中中成药、经方、院内制剂合计26项，其中智脑胶囊由党参、黄芪、黄精、石菖蒲、肉苁蓉、郁金、川芎、地龙8味中药组成，其秉承新安医学“固本培元”思想，具有豁痰化瘀，健脑开窍的功效，已有研究证实，智脑胶囊可修复重塑神经轴突、保护受损神经元，从而抑制AD的发展[18] [19]。太极拳作为中国传统武术功法之一，可同时调节呼吸、运动、平衡能力，在日常养生保健中广泛应用，现代研究表明，太极拳可显著增强大脑功能联络，提高认知灵活性[20] [21]，对防治AD具有积极作用。
临床上常用的AD诊断标准分别是美国国立神经病语言障碍卒中研究所–阿尔茨海默病及相关疾病协会(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and the Stroke Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA)标准、美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association, NIA-AA)标准/框架[22]。除了进行功能状态的诊断外，医生还会根据AD患者的访谈情况进行量表评估，包括简易筛查问卷、神经心理测试等，本研究所纳入的59项中医药防治AD相关临床试验在纳排标准方面，除符合以上诊断标准以及相关量表评分要求外，部分还增加了中医证候或辩证分型诊断，这体现了中医药研究特色，但不足之处是，仅有15项临床试验在纳入标准中对中医证型诊断进行了说明，数目较少；在结局指标方面，纳入的试验中也主要以评分量表来评估干预前后患者的认知能力，MMSE和ADL是使用频次最多的两类量表，提示目前对于AD的评估较为细化，涉及多个认知领域模块，日常生活能力评估或可作为直接衡量[23]，但仍要综合患者神经、精神、认知、生活等方面的损害程度进行全面评估[24]；其中共有10项临床试验使用了中医相关量表，数目偏少且存在命名不规范、程度量化不够的情况，因此需建立统一、规范的中医证候诊断标准，优化中医药研究临床评价体系，结合中医药特色进行适应性调整，做到真正为中医药临床在全球范围发展提供助益[25]。
综上，临床试验注册为临床试验结果透明化、公开化提供了规范平台，临床试验结果透明化也是临床试验高质量开展的坚实基础[7]。中医药防治AD临床试验注册近年呈逐渐增加趋势，但数量仍总体偏少，且存在注册地区分布不均衡、部分研究者在填写相关信息不完整、盲法使用不足、中医证候诊断不统一等情况。后续应加强研究者对临床试验注册及试验设计方面的学习，加大对中医药临床试验规范化的认识，共同为推进中医药防治AD的发展提供更多高质量的循证依据。
基金项目
国家重点研发计划项目(2022YFC3500500、2022YFC3500501)；天津市科技计划项目(18PTLCSY00050)。
NOTES
*通讯作者。