1. 引言
吲哚与γ-丁内酰胺是两类重要的含氮杂环骨架，广泛存在于众多具有显著生物活性的天然产物与药物分子中[1]-[4]。将这两个优势药效团融合于同一分子中，可构建出具有多种生物活性的新型化合物，其在注意缺陷多动障碍(ADHD)、心律失常及哮喘综合征等疾病的治疗中展现出潜力[5]。因此，发展高效、绿色的方法合成此类结构在药物化学领域具有重要意义。
吲哚与烯酰胺的傅克烷基化反应是构建此类结构的有效策略之一。传统的吲哚傅克烷基化反应多采用缺电子烯烃作为烷基化试剂，而对于富电子的烯酰胺，其作为烷基化试剂的应用则因反应活性较低而面临挑战[6]。近年来，研究者们相继开发了多种催化体系以实现这一转化，包括路易斯酸[6]-[8]、布朗斯特酸[9]-[13]和碘[14]等催化剂。尽管这些方法取得了较好的催化效果，但仍存在一些局限，例如均相金属催化剂可能导致产物金属残留、在后处理过程中需要大量有机溶剂进行萃取，以及大多数催化剂难以回收再利用等。因此，开发一种兼具高活性、高选择性、环境友好且催化剂可循环使用的新型催化体系，仍是当前研究的重要目标。
多相催化，特别是基于有序介孔分子筛(如MCM-41)的负载型催化剂，能够巧妙地将均相催化剂的高活性与多相催化剂易于分离回收的优点相结合，是实现绿色与可持续合成的理想途径之一。本课题组前期对有序介孔分子筛催化Knoevenagel condensation [15]、[3 + 3] cycloaddition [16]和多组分反应[17] [18]等进行了研究，并取得了较好的成果。在此基础上，本研究设计并制备了MCM-41负载铁催化剂，用于高效、高选择性地实现吲哚与烯酰胺的傅克烷基化反应。该催化体系同时兼顾了优异的区域选择性与良好的循环稳定性，为高附加值吲哚酰胺类衍生物的合成提供了一条极具应用潜力的新路径。
2. 实验部分
2.1. 试剂与仪器
吲哚和1-乙烯基吡咯烷-2-酮及其衍生物和乙腈等试剂均购于Adamas-Beta试剂公司，用前未经处理。GF254 nm薄层层析板和柱层析用硅胶(200~300目)购于青岛海洋化工厂。
反应过程通过薄层色谱(TLC)进行监测。使用INOVA-400型核磁共振谱仪，通过氢核磁共振(1H NMR)与碳核磁共振(13C NMR)谱图表征产物结构。核磁测试溶剂为CDCl3。1H NMR化学位移参考TMS (δ 0.00)或者CDCl3 (δ 7.26)，13C NMR化学位移参考CDCl3 (δ 77.16)，化学位移单位为ppm。
2.2. MCM-41@FeCl3催化剂的制备
以实验室自制的MCM-41@席夫碱为载体，通过浸渍法负载FeCl3，制得MCM-41@FeCl3催化剂，制备流程如图1所示。典型的制备过程如下：将0.5 g MCM-41@席夫碱载体加入至含有1 mmol FeCl3∙6H2O的40 mL乙醇溶液中，随后在氮气保护下回流6小时。待反应液冷却至室温后过滤，所得固体用无水乙醇洗涤至滤液呈无色，以除去未配位的金属离子，经干燥后得到目标催化剂MCM-41@FeCl3。
Figure 1. Preparation of the MCM-41@FeCl3 catalyst
图1. MCM-41@FeCl3催化剂的制备流程
2.3. MCM-41@FeCl3催化吲哚衍生物与烯酰胺的傅克反应
以标准反应为例：依次将MCM-41@FeCl3催化剂(10 mg)、吲哚(0.2 mmol)、1-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.2 mmol)和乙腈(0.5 mL)加入到反应试管中。反应混合物于室温下搅拌2.5小时，并通过薄层色谱(TLC)监测反应进程。待反应完成后，以石油醚/乙酸乙酯为流动相，通过硅胶柱层析对混合物进行纯化，得到目标产物。其化学结构经核磁共振氢谱(1H NMR)确证。
1-(1-(1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮 (3a) [6]。白色固体, m.p. 164~165˚C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16~7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05~7.09 (m, 1H), 5.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22~3.28 (m, 1 H), 2.83~2.89 (m, 1H), 2.38~2.51 (m, 2H), 1.73~1.91 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1-(1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮 (3b) [10]。白色固体, m.p. 174˚C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 9.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.71 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.24~3.30 (m, 1H), 2.83~2.88 (m, 1H), 2.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.78~1.96 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1-(1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮 (3c) [6]。白色固体, m.p. 167˚C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.70 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.24~3.30 (m, 1H), 2.83~2.89 (m, 1H), 2.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.79~1.96 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1-(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮 (3d) [12]。黄色油状物. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.15 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.86 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 5.75 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.24~3.30 (m, 1H), 2.84~2.90 (m, 1H), 2.37~2.51 (m, 2H), 1.78~1.94 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1-(1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮 (3e) [6]。黄色油状物. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.78 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H) , 5.67 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13~3.19 (m, 1H), 2.75~2.81 (m, 1H), 2.38~2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.63~1.86 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1-(1-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮 (3f) [12]。黄色固体, m.p. 180~181˚C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.84 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.87 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.18~3.24 (m, 1H), 2.85~2.90 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77~1.92 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1-(1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮 (3g) [12]。黄色油状物. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.87 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H) , 5.76 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21~3.27 (m, 1H), 2.82~2.88 (m, 1H), 2.42~2.46 (m, 5H), 1.70~1.93 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
1-(1-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮 (3h) [12]。白色固体, m.p. 182˚C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.84 (s, 1H), 7.45~7.47 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99~7.02 (m, 2H), 5.77 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21~3.27 (m, 1H), 2.82~2.88 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41~2.46 (m, 2H), 1.70~1.94 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
1-(1-(1-甲基-吲哚-3-基)乙基)吡咯烷-2-酮 (3i) [6]。黄色油状物. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21~7.24 (m, 1H), 7.07~7.11 (m, 1H), 6.79 (s, 1H) , 5.76 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.23~3.29 (m, 1H), 2.85~2.91 (m, 1H), 2.36~2.49 (m, 2H), 1.72~1.95 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
1-(1-(1H-吲哚-3-基)乙基)氮杂环庚烷-2-酮 (3j) [6]。黄色油状物. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.46 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (t, J =7.2 Hz, 1H), 6.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01~3.17 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90~1.96 (m, 1H), 1.58~1.70 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 4H).
N-[1-(1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺 (3k) [8]。黄色油状物. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.49 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.80 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
3. 结果与讨论
3.1. 反应条件筛选与优化
本研究选择吲哚(0.2 mmol)和1-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.2 mmol)作为模型底物，为获得目标傅克反应的最佳转化效率，我们系统性地筛选并评估了催化剂种类、溶剂效应和催化剂用量等多个关键参数。反应结果总结于表1。首先，我们在乙腈溶剂中对比研究了MCM-41负载不同路易斯酸的催化性能(entry 1-3)。结果显示，MCM-41@CrCl3和CM-41@ZnCl2在该反应中几乎无活性，而MCM-41@FeCl3则表现出优异的催化性能，产率高达99%，表明Fe(III)是该反应的高效活性中心。为考察溶剂效应对反应的影响，我们固定使用10 mg MCM-41@FeCl3催化剂，在2.5小时反应时间内测试了不同溶剂(entry 1, 4, 5)。结果表明，溶剂乙腈表现最佳，产率达99%。我们进一步优化了催化剂用量(entry 1, 6, 7)。然而，当催化剂用量从10 mg降低至5 mg时(entry 6)，产率下降至85%。有趣的是，当催化剂用量进一步增加至15 mg时(entry 7)，即使反应时间缩短至2.0小时，产率仍能达到99%。综合考量催化效率与经济性，使用10 mg催化剂反应2.5小时被确定为最优条件，其在保证高产率的同时避免了催化剂的过度使用。
Table 1. Optimization of reaction conditionsa
表1. 反应条件优化a
|
Entry |
Catalyst |
Solvent |
Time (h) |
Yield (%)b |
1 |
MCM-41@FeCl3 (10 mg) |
MeCN |
2.5 |
99 |
2 |
MCM-41@CrCl3 (10 mg) |
MeCN |
2.5 |
trace |
3 |
MCM-41@ZnCl2 (10 mg) |
MeCN |
2.5 |
0 |
4 |
MCM-41@FeCl3 (10 mg) |
EtOH |
2.5 |
15 |
5 |
MCM-41@FeCl3 (10 mg) |
toluene |
2.5 |
40 |
6 |
MCM-41@FeCl3 (5 mg) |
MeCN |
2.5 |
85 |
7 |
MCM-41@FeCl3 (15 mg) |
MeCN |
2.0 |
99 |
注：a0.2 mmol吲哚，0.2 mmol 1-乙烯基吡咯烷-2-酮，1.0 mL溶剂，室温。b柱层析产率。c反应6 h。
3.2. 底物拓展
Table 2. Substrate scopea
表2. 底物拓展a
注：a0.2 mmol吲哚，0.2 mmol 1-乙烯基吡咯烷-2-酮，1.0 mL溶剂，室温，反应2.5 h，柱层析产率。
在确定最优反应条件后，我们随后研究了吲哚衍生物与烯酰胺的傅克反应(表2)。在吲哚衍生物与1-乙烯基吡咯烷-2-酮的傅克反应中，带有弱吸电子基团(Cl、Br)的吲哚能良好兼容反应，能够分别以99%和98%的优异收率得到目标产物(3b和3c)；当吲哚结构单元中含供电子基团(如甲氧基、甲基)时，能以良好收率获得目标产物3d~3i。此外，甲基在吲哚苯环上的取代位点对反应活性存在轻微影响：4-甲基与N-甲基取代的吲哚获得中等偏好的收率，这可能源于电子效应与空间效应的共同作用(3f, 3i)。当使用1-乙烯基氮杂环庚烷-2-酮和N-乙烯基乙酰胺替代1-乙烯基吡咯烷-2-酮时，分别获得90%与98%的收率(3j, 3k)。
3.3. 催化循环实验
通过吲哚与1-乙烯基吡咯烷-2-酮的标准反应对MCM-41@FeCl3的可循环使用性能进行了评估。反应完成后，通过离心分离回收催化剂，并经二氯甲烷洗涤以及60℃干燥12小时后，在标准条件下投入下一轮反应。该催化剂循环使用5次后依然保持优异的催化活性(图2)。
Figure 2. Recycling of the catalyst
图2. 催化循环实验
3.4. 反应机理推测
根据吲哚与烯酰胺类化合物的反应[7]和固载氯化铁催化有机反应机制[19]，我们推测出如下所示的反应机理(图3)。在路易斯酸Fe(III)的作用下，1-乙烯基吡咯烷-2-酮(1a)转化为亚胺离子中间体(I)，该中间体通过傅克烷基化反应机制与吲哚反应，得到最终产物3a。
Figure 3. Plausible mechanism
图3. 反应机理推测
3.5. 与已报道催化体系的性能对比分析
为评估本工作中的MCM-41@FeCl3在吲哚与烯酰胺类化合物的傅克烷基化反应中的综合性能，我们将其与文献中报道的几种代表性催化体系进行了系统对比(表3)。本研究中的MCM-41@FeCl3具有优异的催化活性，而且可以回收再利用。
Table 3. Comparison of catalytic performance
表3. 催化性能对比
Entry |
Catalyst |
Reaction conditions |
Yield (%)b |
Ref. |
1 |
PWA |
H2O, r.t., 4 h |
76~98 |
13 |
2 |
Fe(NO3)3 + TBAI |
H2O, r.t., 7 h |
31~89 |
6 |
3 |
FeCl3 |
CH2Cl2, 40˚C, 0.5 h |
78~99 |
7 |
4 |
TBPA+∙SbCl6− |
CHCl3, r.t., 0.5 h |
61~85 |
8 |
5 |
MCM-41@FeCl3 |
MeCN, r.t., 2.5 h |
87~99 |
This work |
4. 结论
本文以吲哚和烯酰胺类化合物为起始物料，在有序介孔分子筛MCM-41负载氯化铁催化剂(MCM-41@FeCl3)催化下，快速简便高效的合成了一系列吲哚酰胺类化合物。在该反应中，我们利用MCM-41@FeCl3做催化剂，操作简便，反应条件温和，催化剂性能稳定且可回收再利用。
致 谢
岭南师范学院项目(No. QL2401, ZL1908)。
NOTES
*通讯作者。