黏膜型黑色素瘤术后辅助治疗预后分析

Prognostic Analysis of Postoperative Adjuvant Therapy for Mucosal Melanoma

摘要: 目的：分析黏膜型恶性黑色素瘤(mucosal melanoma, MuM)根治术后辅助治疗预后影响因素，构建风险分层模型。方法：收集2014年1月~2024年1月四川省肿瘤医院78例MuM术后患者资料，采用Kaplan-Meier法计算生存率，Cox回归分析预后因素并建立Nomogram(诺莫图)模型。结果：中位随访时间65.5个月，总体复发转移率43.6%。多因素分析显示术后放化疗联合可显著减少复发风险(HR = 0.45, 95% CI: 0.22~0.92)，而术前淋巴结转移(HR = 2.10, 95% CI: 1.30~3.40)及高Ki-67抗原(Ki-67 Antigen, Ki-67)表达趋势性增加风险是独立危险因素。Nomogram模型总评分与复发风险呈梯度关联：高评分提示较低复发风险，对应较高无病生存期(disease-free survival, DFS)，而低评分提示较高复发风险，对应较低DFS。结论：术后放化疗联合可降低MuM复发风险，但合并淋巴结转移及高Ki-67表达者预后不良。建立的Nomogram模型能有效评估复发风险，临床需关注骨髓抑制等不良反应。建议开展多中心研究验证模型效能，并探索联合靶向治疗、免疫检查点抑制剂及循环肿瘤脱氧核糖核酸(Circulating Tumor Deoxyribonucleic Acid, ctDNA)监测的个体化治疗策略。

Abstract: Objective: To analyze prognostic factors influencing recurrence in mucosal melanoma (MuM) patients after radical resection and to construct a risk stratification model. Methods: Clinical data from 78 MuM patients who underwent surgery at Sichuan Cancer Hospital between January 2014 and January 2024 were retrospectively collected. Survival rates were calculated using the Kaplan-Meier method. Prognostic factors were identified by Cox regression analysis, and a Nomogram prediction model was established. Results: The median follow-up was 65.5 months. The overall recurrence/metastasis rate was 43.6%. Multivariate analysis revealed that postoperative chemoradiotherapy significantly reduced recurrence risk (HR = 0.45, 95% CI: 0.22~0.92), while preoperative lymph node metastasis (HR = 2.10, 95% CI: 1.30~3.40) and high Ki-67 expression (trending towards increased risk) were independent adverse prognostic factors. The total score of the Nomogram model shows a gradient association with the risk of recurrence: high scores indicate low recurrence risk and high disease-free survival (DFS), while low scores indicate high recurrence risk and low DFS. The incidence of treatment-related myelosuppression was 25.6%. Conclusion: Postoperative chemoradiotherapy reduces recurrence risk in MuM. However, patients with lymph node metastasis or high Ki-67 Antigen (Ki-67) expression have a poorer prognosis. The established Nomogram model effectively assesses recurrence risk. Clinical attention to adverse effects like myelosuppression is warranted. Future studies should validate this model in multicenter cohorts and explore individualized strategies incorporating targeted therapy, immune checkpoint inhibitors, and circulating tumor Deoxyribonucleic Acid (ctDNA) monitoring.

1. 引言

黏膜型恶性黑色素瘤(mucosal melanoma, MuM)是一类起源于黏膜上皮的侵袭性肿瘤。全球流行病学显示，其发病率呈现显著的种族差异，可能与黏膜部位紫外线暴露无直接关联的致病通路有关。亚洲人群中MuM占黑色素瘤病例的20%~30%，显著高于欧美人群的1%-2%，成为中国黑色素瘤中的第二高发亚型(仅次于肢端型) [1] [2]。中国国家癌症中心统计显示，黑色素瘤的年死亡率约为0.17例/10万人[3]。虽然根治性手术是主要治疗手段，但其预后较差：约半数患者在术后2年内出现复发，且5年总生存率低于25% [4] [5]，提示需要开发新的辅助治疗手段以改善患者生存。

临床实践中，MuM辅助治疗虽多样化，但面临显著挑战。传统化疗客观缓解率低，放疗对总生存期改善有限[6] [7]。近期研究显示免疫检查点抑制剂联合治疗可提升晚期MuM客观缓解率[8]，但其辅助治疗价值仍需前瞻性研究验证。MuM复发有局部病灶和远处转移分布特征[9]，但辅助治疗对复发模式影响尚不明确。

已有研究显示，肿瘤–淋巴结–转移(Tumor-Node-Metastasis, TNM)分期、原发部位及Ki-67高表达可能是MuM预后标志物[10]-[12]，其在辅助治疗人群中的预测价值有待系统验证。为此，本研究回顾性纳入78例MuM术后病例，分析复发转移时空分布、不同治疗方式无病生存期(disease-free survival, DFS)差异，并构建基于临床特征和治疗反应的Nomogram模型，旨在优化MuM术后分层治疗策略。

2. 资料与方法

2.1. 患者一般特征

本研究纳入2014~2024年四川省肿瘤医院78例黏膜型黑色素瘤(MuM)患者，术后接受辅助治疗。中位年龄57岁，50~59岁居多，男女比例1:1.5。原发部位以鼻腔(37.2%)、结膜(15.4%)、阴道(11.5%)、外阴(10.3%)及牙龈(9.0%)为主。II期占比最高(39.7%)，III期占28.2%，仅10.3%伴淋巴结转移。病理特征上，29.5%检出BRAF V600E突变(BRAF p.V600E mutation)，人黑色素瘤黑45 (Human Melanoma Black 45, HMB45)、黑色素瘤抗原识别蛋白-1 (Melanoma Antigen Recognized by T-cells 1, MART-1)、S100蛋白(S100 Protein, S100)阳性率分别为75.6%、59%、67.9%，Ki-67中位增殖指数40%，51.3%患者Ki-67 ≥ 30%。辅助治疗以化疗(67.9%)、免疫治疗(52.6%)、放疗(42.3%)为主，靶向治疗较少(20.5%)。中位随访期内，43.6%患者疾病进展，其中41.2%局部复发，58.8%远处转移，56.4%维持无进展生存。所有患者术后8周内开始辅助治疗。患者一般特征(见表1)。

Table 1. Basic characteristics of 78 patients with mucosal melanoma

表1. 78例黏膜型黑色素瘤患者基本特征

特征	类别	例数(n)	百分比(%)
性别	男	31	39.7
	女	47	60.3
年龄	<60岁	43	55.1
	≥60岁	35	44.9
肿瘤原发部位	鼻腔	29	37.2
	结膜	12	15.4
	阴道	9	11.5
	外阴	8	10.3
	牙龈	7	9.0
	其他	13	16.6
临床分期	I期	10	12.8
	II期	31	39.7
	III期	22	28.2
	IV期	15	19.2
术前淋巴结转移	无	70	89.7
	有	8	10.3
HMB45	阳性	59	75.6
	阴性	4	5.1
	不详	15	19.3
Ki67指数	<30%	16	20.5
	≥30%	40	51.3
	未检测	22	28.2
术后治疗方案	化疗	53	67.9
	免疫	41	52.6
	放疗	33	42.3
	靶向	16	20.5
术后复发转移	无	44	56.4
	有	34	43.6

2.2. 纳入与排除标准

纳入标准：经病理确诊的原发性MuM，未接受过抗肿瘤治疗，接受根治性切除术，术后8周内启动辅助治疗，且随访资料完整。

排除标准：非根治性切除、合并其他恶性肿瘤或严重疾病、术后未行或延迟辅助治疗、非肿瘤相关死亡、数据缺失或失访。

2.3. 研究治疗方案

所有MuM患者均接受实体瘤根治性切除术，术前经多学科团队(Multidisciplinary Team, MDT)评估并由专科医师主刀。术后辅助治疗策略依据AJCC第8版分期系统[13]，结合患者体能状态及国际共识指南进行分层制定。

2.4. 研究数据收集

研究数据源自四川省肿瘤医院2014至2024年收治的MuM患者电子病历，涵盖基本信息、病理特征、治疗详情及随访记录等变量。Ki-67阳性以染色细胞数超10%判定[14]，但MuM特异性研究证据[15]，结合临床病理意义，本研究依循特异性研究将其指数划分为低于30%与30%及以上两组[16] [17]。随访依实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST [18])执行，2024年1月截止，中位时长65.5个月，部分数据随访至2025年1月。

2.5. 统计学方法

采用SPSS 27.0和R4.4.2软件进行统计分析，P < 0.05为差异有统计学意义。生存分析运用Kaplan-Meier法，Log-rank检验用于单因素分析，Cox比例风险模型用于多因素分析。主要研究终点是DFS，次要终点涵盖复发转移模式与毒副反应。基于多因素Cox回归分析结果，构建Nomogram预后模型以量化预测患者无病生存概率。DFS定义为从随机化(或治疗开始)至疾病复发或因任何原因死亡的时间。

3. 结果

3.1. 复发转移模式的特点

本研究发现，MuM术后复发转移呈现双重特征：局部复发率17.9% (14/78)，远处转移率25.6% (20/78)，并伴有17.9%的罕见单发转移，其中14.7% (5/34)为多器官复合转移。

3.2. 生存分析

生存分析显示，中位DFS为31个月，1年、3年和5年DFS率分别为89.7%、43.6%和26.9% (见图1)。

Figure 1. Survival analysis curve

图1. 生存分析曲线

3.3. 预后影响因素分析

3.3.1. 单因素预后分析

单因素生存分析表明，术后放化疗联合显著改善MuM患者DFS (P = 0.028)。术前淋巴结转移(P = 0.052)和Ki-67 ≥ 30% (P = 0.083)接近显著关联，而BRAF V600E突变与DFS无显著关联(P = 0.21) (见表2)。

Table 2. Univariate prognostic analysis of 78 patients with mucosal melanoma

表2. 78例黏膜型黑色素瘤患者单因素预后分析

变量	分组	1年DFS (95% CI)	3年DFS (95% CI)	5年DFS (95% CI)	P值
高血压	无	86.2% (73.5~93.1)	67.2% (52.1~78.5)	47.9% (32.1~62.0)	0.266
	有	70.0% (44.9~85.6)	66.7% (40.8~83.3)	36.9% (15.2~59.6)
术前淋巴结转移	无	97.1% (89.1~99.3)	73.9% (61.2~83.0)	49.6% (35.7~62.1)	0.123
	有	88.9% (43.3~98.4)	44.4% (14.9~71.2)	29.6% (6.3~58.7)
Ki67指数	<30%	93.8% (87.3~100.0)	73.9% (61.5~86.3)	54.5% (32.4~76.6)	0.199
	≥30%	90.0% (85.2~94.8)	70.0% (62.3~77.7)	39.7% (23.1~56.3)
BRAF V600E基因突变	野生型	93.9% (90.3~97.5)	75.8% (68.5~83.1)	62.4% (49.8~75.0)	0.573
	突变型	50.0% (0.0~100.0)	-	-
术后是否化疗	是	98.1% (89.2~99.8)	79.2% (65.3~88.2)	62.3% (47.1~74.2)	0.151
	否	76.0% (62.1~85.3)	52.0% (36.8~65.1)	37.4% (21.8~53.2)
术后是否免疫联合放疗	是	93.3% (68.1~99.0)	80.0% (51.9~93.0)	73.3% (43.6~89.0)	0.060
	否	86.9% (73.2~93.8)	67.2% (52.1~78.5)	51.0% (34.3~65.4)
术后是否放化疗联合	是	94.1% (82.4~100.0)	82.4% (63.5~93.8)	79.4% (58.9~91.2)	0.038
	否	88.5% (76.9~94.8)	68.9% (56.2~78.5)	52.9% (38.1~65.4)

3.3.2. 多因素预后分析

Cox回归分析显示，术后放化疗联合(HR = 0.45, P = 0.028)和术前淋巴结转移(HR = 2.10, P = 0.002)为MuM术后独立预后因素；Ki-67 ≥ 30% (HR = 1.68, P = 0.074)因临床意义纳入模型，HMB45阳性表达(HR = 1.52, P = 0.172)未显示显著性(见表3)。

Table 3. Multivariate prognostic analysis of 78 patients with mucosal melanoma

表3. 78例黏膜型黑色素瘤患者多因素预后分析

变量	B值	Wald值	HR (95% CI)	P值
术后放化疗联合	−0.798	4.820	0.45 (0.22~0.92)	0.028
术前淋巴结转移	0.742	9.470	2.10 (1.30~3.40)	0.002
Ki67指数≥30%	0.519	3.190	1.68 (0.95~2.98)	0.074
HMB45阳性	0.419	1.870	1.52 (0.83~2.80)	0.172

3.3.3. 构建Nomogram (诺莫图)模型

根据多因素分析，我们依据术后放化疗联合、术前淋巴结转移等临床预后因素，以及Ki-67指数这一潜在关键变量，成功构建了MuM术后DFS的Nomogram预测模型(见图2)。

Figure 2. Nomogram prognostic model

图2. Nomogram预后模型

3.4. 毒副反应

依据常见不良事件术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 5.0 [19]，MuM术后辅助治疗的毒副反应总发生率为38.5% (30/78)，其中血液毒性(25.6%)最常见，高于免疫相关毒性(11.5%)和胃肠道反应(10.3%)。其他低发生率事件如免疫性肠炎、皮肤溃疡等均≤1.3%。3~4级严重毒副反应发生率为15.4% (12/78) (见表4)。

Table 4. Adverse reactions

表4. 毒副反应

毒副反应类型	发生例数(n)	发生率(发生例数/总研究例数)
骨髓抑制	20	25.6%
免疫力低下	9	11.5%
消化道反应	8	10.3%
肝功能不全	3	3.8%
其他不良事件^*	9	11.5%

^*注：其他不良事件包括发热、副反应重、甲状腺功能减低、口腔粘膜炎、免疫相关肠炎、皮肤溃烂、四肢酸痛、营养不良及原发性血栓形成倾向，各占1.3% (1/78)。

4. 讨论

本研究分析78例黏膜型恶性黑色素瘤(MuM)患者术后数据，探讨复发转移特征、预后因素及治疗策略。

4.1. 流行病学与临床特征

本研究中，患者以女性为主，中位年龄57岁，鼻腔为最常见原发部位，与亚洲人群黏膜黑色素瘤的发病特征一致[20]。值得注意的是，10.3%的患者初始诊断时已存在淋巴结转移，且此类患者5年DFS为29.6%，较无转移组(49.6%)降低20%，提示淋巴结转移是MuM侵袭性的重要标志，这一发现与Indini等[21]的研究一致。

4.2. 复发转移模式的双重特征与监测策略

本研究显示，MuM术后复发转移表现为局部复发率17.9%、远处转移率25.6%，并存在17.9%罕见单发转移以及6.4%多器官复合转移，可能与上皮–间质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)相关[22]。亚洲人群研究显示，MuM术后2年内复发风险显著升高，与本研究的趋势一致[23] [24]。

4.3. 生存分析及临床预后价值

本研究聚焦MuM术后辅助治疗患者的预后情况，发现中位DFS为31个月，5年DFS率仅26.9%，显著低于皮肤型黑色素瘤(约40%~50%) [25]。生存曲线分析显示，术后前3年DFS率急剧下降(1年89.7%降至3年43.6%)，随后趋于平缓，这可能与MuM的高侵袭性和早期复发特征相关。机制上，MuM的EMT特征(如E-cadherin缺失及N-cadherin过表达) [26]，通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路(Phosphoinositide 3-Kinase/AKT/Mammalian Target of Rapamycin Pathway, PI3K/AKT/mTOR Pathway)通路增强肿瘤细胞的迁移与耐药性[27]，可能解释其固有治疗抵抗现象。

术后放化疗联合(HR = 0.45, 95% CI: 0.22~0.92, P = 0.028)和术前淋巴结转移(HR = 2.10, 95% CI: 1.30~3.40, P = 0.002)是MuM术后DFS的独立预测因子。术后放化疗联合组5年DFS率显著高于对照组(79.4% vs 52.9%, P < 0.05)，提示其可能通过局部–系统双重调控机制抑制微转移。这一发现与美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)《黑色素瘤临床实践指南(2024年版)》推荐的高危患者术后综合治疗策略一致[28]。Caspersons等[29]的回顾性研究证实辅助放疗可使鼻腔MuM局部复发率下降32% (RR = 0.68, P = 0.02)，而Muto团队[30]的多中心数据显示综合治疗显著改善DFS (HR = 0.67, 95% CI: 0.51~0.88)。这些循证证据支持放化疗在MuM术后管理中的核心地位。

术前淋巴结转移患者的复发风险增加110% (HR = 2.10, 95% CI: 1.30~3.40)，其5年DFS率较无转移组降低20%，与既往研究关于淋巴结转移促进循环肿瘤细胞播散的机制一致，印证其作为肿瘤侵袭性的核心标志[31]。未来可整合术前淋巴结转移、肿瘤浸润淋巴细胞比例及表观遗传特征，构建动态风险评估模型。Ki-67作为一种被广泛认可的肿瘤细胞增殖标志物，在多种恶性肿瘤的诊断及预后评估中具有重要价值[32]，但在MuM研究中，Ki-67的预后价值尚无定论。本研究显示Ki-67指数≥30%虽未达统计学显著(HR = 1.68, P = 0.074)，但其临界风险趋势提示高增殖活性或通过加速肿瘤进展影响预后。尽管免疫联合放疗组未达统计学显著(P = 0.06)，但其5年DFS率提升22.3%，与免疫抑制剂增强放疗敏感性的机制吻合[33]，未来需扩大样本验证其临床意义。

4.4. Nomogram模型的临床转化潜力

本研究基于术后放化疗联合、术前淋巴结转移及Ki67指数构建了Nomogram模型，通过量化评分(0~140分)评估患者复发风险。高评分对应较高的1年、3年和5年无病生存期(DFS，最高约90%)，低评分则对应较低DFS (约40%~50%)，显示模型可能为患者风险分层提供参考。其中术后放化疗联合作为权重最高的变量，对评分影响显著，淋巴结转移及Ki67指数也参与风险综合评估。不过，该模型样本量有限且复发事件不足，未完成内部验证，区分度和校准度缺乏量化支持，现阶段仅是探索性工具，其临床应用价值需大样本、多中心研究进一步验证。此外，未来需结合动态分子分型优化风险分层策略[34]。

4.5. 毒副反应

本研究显示，MuM术后辅助治疗的毒副反应发生率为38.5% (30/78)，其中血液学毒性(3~4级中性粒细胞减少)占25.6%，为主要限制性毒性，高于免疫相关毒性(11.5%)。含铂化疗方案使3~4级骨髓抑制风险增加2.4倍(95% CI: 1.30~4.50) [35]，需G-CSF预防性给药。胃肠道反应(10.3%)通过联用5-羟色胺3型受体(5-Hydroxytryptamine-3 Receptor, 5-HT3)受体拮抗剂及神经激肽1受体(Neurokinin-1 Receptor, NK1)抑制剂有效控制，符合NCCN止吐指南(2017) [36]。罕见高危事件中，免疫性肠炎(1.3%)与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制(Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Inhibitor, CTLA-4 Inhibitor)相关[37]，建议基线结肠镜检查筛查炎症性肠病病史；肿瘤相关高凝状态使静脉血栓风险增加4.2倍[38]，需个体化评估抗凝指征。

4.6. 局限性及展望

本研究为单中心回顾性分析，样本量较小(n = 78)，且治疗方案存在显著异质性(7种辅助方案分组，组间样本量差异超5倍)，可能存在选择偏倚(标准化差异>0.4)。BRAF突变检测率仅为29.5%，限制了分子分型与预后关联分析的深度。未来研究方向应聚焦于开展多中心前瞻性研究，以验证双免疫治疗或靶向–免疫联合方案的有效性，并结合ctDNA动态监测技术精准把握干预时机。同时，通过整合术中切缘评估和影像组学模型，有望进一步提升MuM患者术后辅助治疗的5年生存率。

5. 结论

本研究发现，MuM术后辅助治疗虽可延缓疾病进展，但在中位随访65.5个月时，复发转移率仍高达43.6%，且远处转移多见于肺、肝、骨等部位，同时有17.9%的病例涉及罕见部位，凸显了全身影像学动态监测的重要性。多因素分析揭示，术后放化疗联合(HR = 0.45, P = 0.028)可显著降低复发风险，是独立保护因素；而术前淋巴结转移(HR = 2.10, P = 0.002)和Ki67指数≥30% (HR = 1.68)是关键预后标志，分别反映肿瘤侵袭性和高增殖活性。基于这些因素构建的Nomogram模型可对复发风险进行量化评估，总评分与复发风险呈现梯度关联：高评分提示较低复发风险(对应较高DFS)，低评分提示较高复发风险(对应较低DFS)。初步观察显示，不同评分区间的患者可能存在临床决策差异的潜力(如高风险倾向群体或需考虑强化辅助治疗，低风险倾向群体或可评估减少干预强度的可行性)，但具体评分阈值及对应DFS需进一步验证。此外，研究期间骨髓抑制(25.6%)等毒副反应需重点关注与管理。然而，本研究受限于回顾性设计及治疗方案的异质性，可能存在选择偏倚。展望未来，通过多中心前瞻性研究验证Nomogram模型的普适性，并整合靶向治疗、免疫检查点抑制剂等新兴策略，结合液体活检技术动态监测微转移风险，有望进一步优化MuM患者的精准治疗体系，改善长期生存结局。

致 谢

本研究的完成，首先感谢指导教师柳斌教授在研究设计与论文撰写中的悉心指导，感谢四川省肿瘤医院提供的临床数据与样本支持，以及所有参与研究的患者。在此向所有给予帮助的个人与机构致以诚挚谢意。

伦理声明

本研究为回顾性分析，已获得四川省肿瘤医院科学研究管理医学伦理委员会批准，审批号为SCCSMC-01-2024-039。

NOTES

^*通讯作者。