1. 引言
吲嗪作为一类具有独特结构与性能的核心氮杂环化合物，既是精细化工领域的关键原料，也是连接医药、农药、材料科学等多学科的重要分子骨架[1]。其天然来源赋予的环境相容性，叠加结构修饰后可调控的理化与生物活性，使其成为当前杂环化学研究领域的前沿热点，在绿色化工与高端功能分子开发中展现出不可替代的战略价值，发展前景极为广阔。
在医药领域，吲嗪骨架是多种临床候选药物的核心结构单元(见图1)，例如部分含吲嗪结构的化合物展现出抗疟、抗肿瘤及抗炎活性，其结构形式既包括芳香族(不饱和)型，也涵盖自然界中常见的部分或完全氢化型[2]；在农药领域，基于吲嗪的衍生物可作为高效杀虫剂，通过干扰害虫神经系统发挥作用。
Figure 1. Representative examples of indolizine based bioactive molecules
图1. 生物活性分子中的吲嗪骨架
2. 吲嗪类化合物的合成研究进展
2.1. N-1取代吡啶合成吲嗪类化合物
2021年，Wang group [3]报道了一种高效、高选择性的一锅两步串联反应策略，成功实现吲嗪骨架的精准构筑，为该类杂环分子的合成提供了新范式。反应以碳酸钠为碱引发，首先喹啉盐与3-烯基氧化吲哚发生去芳构化[3 + 2]环加成反应，随后经DDQ氧化脱羰反应，完成吲嗪骨架的构建。当底物由喹啉盐替换为吡啶盐时，发生了[1 + 2]环加成合成环丙烷螺氧化吲哚(见图2)。在此过程中，吡啶环巧妙兼具活化基团与离去基团双重功能。
Figure 2. The construction of indolizine through a one pot two-step cascade process
图2. 一锅两步级联法制备吲嗪
2023年，Pla-Quintana和Poater [4]报道了吡啶𬭩1,4-离子硫醇盐与重氮化合物合成吲嗪骨架反应。氯化铜催化作用下，吡啶𬭩盐与重氮化合物发生[5 + 1]环化反应，随后在氧化剂DDQ的作用下自发发生环收缩/硫挤出反应(见图3)。利用硫离子作为导向与氯化铜形成铜卡宾，提高了该方法的综合效用。
Figure 3. The reaction of pyridinium 1,4-zwitterionic thiolates with copper carbene
图3. 啶𬭩1,4-离子硫醇盐与重氮化合物合成吲嗪反应
2025年，Jiang group [5]报道了一种在碱性条件下进行的区域选择性[3 + 2]环化反应：该反应利用吡啶鎓亚胺与溴代炔烃反应，能够以较高的产率生成一系列结构各异的吲嗪类化合物。在温和的K2CO3催化作用下，当吡啶鎓亚胺与溴代炔烃的摩尔比为2:1时，可生成C2-酰基甲基化的吲哚嗪类化合物；而当吡啶鎓亚胺上含有强吸电子基团时，使用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基作为脱氢试剂，则可生成C2-溴化的吲嗪类化合物(见图4)。这种合成方法为制备具有不同取代结构的吲哚嗪类化合物提供了一种可控且模块化的途径，具有广泛的底物适用范围、良好的官能团兼容性，并且实现了完全的区域选择性，且无需使用任何过渡金属催化剂。
Figure 4. The reaction of pyridinium ylides with bromoalkynes
图4. 吡啶类化合物与溴炔的反应
2.2. C-2取代吡啶合成吲嗪类化合物
2022年，Wu group [6]报道了一种高效的碘催化一锅一步三组分反应策略，以甲基酮、2-吡啶基乙酸酯衍生物以及磺酰肼为原料，成功合成了含有巯基的吲哚嗪类化合物(见图5)。该方法具有优异的底物兼容性，适用于链状及环状脂肪族甲基酮、天然产物醋酸孕烯醇酮以及含磷甲基酮等多种底物，最终以良好收率得到一系列具有价值的脂肪族取代吲哚嗪。
Figure 5. Construction of indolizines from aliphatic methyl ketones and 2-pyridylacetatess
图5. 脂肪族甲基酮和2-吡啶乙酸酯构建取代吲嗪
2024年，Anand group [7]报道了通过2-(2-烯炔基)-吡啶的内环化反应，随后与2-羟基芳基烯胺酮反应，合成同时含有吲嗪骨架的不对称三芳基甲烷(见图6)。在最优反应条件下，对多种2-羟基芳基烯胺酮和2-(2-烯炔基)-吡啶进行了反应，相应的三芳基甲烷以良好至优异的收率获得。
Figure 6. Reaction of 2-(2-enynyl)-pyridines with 2-hydroxyaryl enaminones
图6. 2-(2-烯炔基)吡啶与2-羟基芳基烯胺酮的反应
2025年，Xu group [8]报道了一种新型NIS催化的亚烷基氧化吲哚与2-吡啶基乙酸酯衍生物的多米诺反应，通过连续的螺环化和开环芳构化过程，实现了多种高官能化吲嗪的高效、直接合成(见图7)。该方法具有反应条件温和、底物范围广、效率高、可放大以及适用于含三氟甲基(CF3)吲嗪制备等特点。此外，吲哚嗪骨架中的官能团为后续衍生化提供了可行性。
Figure 7. Reactions of oxindoles with 2-pyridin-2-ylacetate derivatives
图7. 氧化吲哚与2-吡啶基乙酸酯的反应
2.3. N1和C2位点未取代吡啶合成吲嗪类化合物
2021年，Tang [9]等人报道了一种铜催化条件下以吡啶、异喹啉和喹啉为原料，构建吲嗪骨架的合成方法。重氮化合物与铜催化剂反应生成铜卡宾中间体，随后进攻喹啉分子后再与乙烯基磺酰氟发生加成反应，生成目标产物(见图8)。此方法利用了铜卡宾中间体的独特反应活性，实现了从简单芳环到复杂吲嗪结构的转化。
2022年，Sharma [10]等人报道了一种在非分隔电解池中构建杂环取代吲哚嗪的高效电化学体系。碘离子被氧化为碘自由基，后者与芳基甲烷反应生成杂苄基碘；随后，吡啶与杂苄基碘反应生成两性离子产物；接下来，通过分子间环加成类型反应及后续的阳极氧化，实现目标产物的芳构化，最终生成杂环取代吲哚嗪(见图9)。此外，该电氧化C(sp3)-H键官能团化与级联环化反应，无需使用外部氧化剂和过渡金属催化剂。
2023年Tiwari和Rawat [11]报道了无金属/无添加剂条件下，间位酰胺取代吡啶和炔通过[2 + 2 + 1]环加成反应合成吲嗪类化合物新方法。该反应通过碳–碳三键断裂进行，合成的产物含有重要的酰胺基团，可进一步官能化以获得生物活性化合物(见图10)。
Figure 8. Synthesis of sulfonyl fluoride-based indolizine
图8. 磺酰氟基吲嗪的合成
Figure 9. Electrochemical system for the construction of heterocyclic substituted indolizines
图9. 电化学体系合成取代吲嗪
Figure 10. Synthesis of indazine compounds by substituted pyridine with alkyne
图10. 取代吡啶和炔反应合成吲嗪类化合物
2.4. 吡咯及其衍生物合成吲嗪化合物
2021年，Balci [12]等人报道了N-炔丙基吡咯衍生物在丙醇中、碱性条件下加热，通过原位生成的吡咯N-丙二烯发生[2 + 2]环加成反应，合成了未知的多取代吲哚嗪衍生物(见图11)。该方法提供了实质性的好处，如在不使用任何配体或导向基团的情况下实现较高的选择性。
Figure 11. N-propargyl pyrrole generates indazine derivatives
图11. N-炔丙基吡咯生成吲嗪衍化合物
Figure 12. N-propargyl pyrrole tandem condensation/cyclization/aromatization reaction
图12. N-炔丙基吡咯串联缩合/环化/芳构化反应
Figure 13. A cascade reaction for the construction of 5-hydroxy substituted indolizines
图13. 构建5-羟基取代吲哚嗪的串联反应
2022年，Tamariz group [13]报道了2-甲酰基-N-炔丙基吡咯与活性亚甲基化合物，通过串联缩合/环化/芳构化反应合成吲嗪骨架的新策略(见图12)。在这种转化过程中，各种底物都具有良好的耐受性，并以中等至良好的收率获得了所需的产品。
2021年，Ge group [14]开发了一种实用且高效的串联反应，以4-卤代乙酰乙酸酯和2-甲酰基吡咯为原料，构建了取代吲嗪(见图13)。该反应机理包括4-卤代乙酰乙酸酯与2-甲酰基吡咯的SN2取代反应，以及分子内亲核取代、脱水和互变异构过程。
3. 结论与展望
吲嗪类化合物作为一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于多种合成中间体、药物及有机材料中[15]。近年来不断优化合成方法，该领域得到了显著的发展和完善，在药物化学、材料科学中具有特殊应用价值，为药物中间体与功能材料的开发提供新方向。
近年来，吲嗪类化合物的合成研究已形成多元化技术路径，在反应效率、选择性及实用性上均取得显著突破。从原料角度看，基于吡啶衍生物(N-1取代、C-2取代及未取代)的合成方法占据主导，其中2025年Jiang group开发的碱促进吡啶鎓亚胺与溴代炔烃[3 + 2]环化反应，实现了无过渡金属催化下的区域选择性调控，底物适用范围覆盖脂肪族、芳香族溴代炔烃，官能团兼容性可耐受酯基、氰基等活性基团，为模块化制备吲嗪衍生物提供了高效方案[5]；基于吡咯衍生物的合成则以串联反应为核心，如Ge group通过4-卤代乙酰乙酸酯与2-甲酰基吡咯的SN2取代/环化串联反应，一步构建5-羟基取代吲嗪，简化了含羟基官能团吲嗪的合成流程[14]。
尽管当前研究已取得阶段性成果，但仍存在需突破的关键方向，未来可重点关注以下领域：
复杂天然产物导向的合成方法开发：现有方法多聚焦于简单吲嗪骨架构建，针对天然产物中常见的多环并合吲嗪(如吲哚并吲嗪、吡咯并吲嗪)的高效合成研究较少，可探索“环加成–分子内重排”串联策略，利用导向基团精准控制环合位点，实现复杂骨架的一步构筑。
不对称催化体系的创新：目前绝大多数吲嗪合成方法仅能获得外消旋体，而手性吲嗪在药物研发中具有重要价值(如手性吲嗪类抑制剂可提高对酶靶点的选择性)，需开发chiral配体调控的过渡金属催化体系，或基于手性有机小分子催化的环化反应，实现高对映选择性合成。