1. 引言
失眠是一种常见睡眠障碍，表现为入睡困难、睡眠维持障碍或早醒，并常伴日间功能下降[1]。《国际睡眠障碍分类》第三版(ICSD-3)将其分为慢性(≥3个月)与短期失眠等类型[2]。全球患病率约为10%，另有10%~20%人群存在偶发性失眠，老年人及更年期女性更为多见[3]。随着社会节奏加快，我国成人失眠问题日益突出。蓝皮书调查显示约11.4%居民存在失眠症状，若包括各类睡眠障碍，总发生率可达 38.2% [4]。失眠不仅影响睡眠质量，还可通过神经内分泌及免疫调节异常，导致多系统功能紊乱[5]，对个人健康与社会经济均造成沉重负担。目前主要治疗包括认知行为疗法(CBT-I)和药物治疗。CBT-I被指南推荐为一线方案，但受疗程长、依从性差等因素限制基层应用。药物虽能短期改善睡眠，但长期使用可能导致耐药、依赖及次晨嗜睡[6]。因此，开发安全、有效且可长期应用的治疗方案仍是临床亟需解决的问题。中医药在防治失眠方面具有优势。酸枣仁汤源于《金匮要略》，由酸枣仁、茯苓、知母、川芎和甘草组成，具养心安神、镇静助眠之效。现代药理研究显示其在改善睡眠、抗焦虑抑郁及调节神经内分泌方面具有潜力，并已广泛用于临床[7]。
多项随机对照试验显示，酸枣仁汤在改善PSQI、提高有效率及缓解焦虑抑郁方面优于对照，且安全性良好。但现有研究多为小样本、单中心试验，结局不一致，整体证据分散，缺乏高质量的系统综述与Meta分析。因此，本研究旨在系统评价酸枣仁汤治疗失眠的有效性和安全性，并结合基础研究探讨其潜在机制，以为临床提供循证依据。
2. 资料与方法
2.1. 研究类型
本研究为系统评价与Meta分析，遵循PRISMA 2020报告规范，并已在PROSPERO注册(注册号：CRD420251106140)。纳入公开数据库中已发表的随机对照试验(RCTs)。
2.2. 研究对象
纳入对象为诊断明确的失眠患者。诊断依据包括ICSD-3、DSM-V、《中医病证诊断疗效标准》(1994)及《中西医结合失眠诊疗指南》(2021)。受试者性别、年龄及病程不限。
2.3. 干预措施
实验组采用酸枣仁汤或加减方(汤剂或中成药)，可单用或联合西药。对照组为常规西药(如地西泮、艾司唑仑、右佐匹克隆等)或安慰剂。
2.4. 结局指标
主要结局包括PSQI总分及临床总有效率。次要结局为HAMA、HAMD及不良反应发生率。探索性结局涵盖其他主观量表(如ISI、VAS、SAS、SDS、中医证候积分、SPIEGEL)、客观睡眠指标(如PSG、腕动计)及生化免疫学指标(如5-HT、DA、GABA、BDNF、IL-1β、TNF-α、CD4+/CD8+)。因相关研究有限，部分探索性结局仅作定性分析。
2.5. 排除标准
(1) 非RCT (如观察性研究、病例系列、综述等)；(2) 干预措施不规范(如合并针灸、推拿等)；(3) 结局指标模糊或数据无法提取；(4) 重复发表或样本重叠的研究；(5) 动物实验或机制研究。
2.6. 文献检索与资料收集
检索中文数据库(CNKI、万方、VIP、CBM)及英文数据库(PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science)，时间范围为2013年1月至2025年6月。中文检索词为“酸枣仁汤”“不寐”“失眠”等；英文策略为“Suanzaoren decoction OR Suan Zao Ren Tang AND insomnia AND randomized controlled trial”。两名研究者独立完成初筛和复筛，分歧由第三者裁决。
2.7. 资料提取
采用标准化表格提取研究信息，包括作者、年份、样本量、患者特征、干预措施、疗程、主要及次要结局(均值 ± SD或事件数)及不良反应。如数据缺失，尝试联系作者或由文内表格、图形估算。
2.8. 偏倚风险评估
采用Cochrane RoB 1.0工具评估纳入研究的随机序列、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告等偏倚，判定为“低风险”“不明确风险”或“高风险”。评估由两名研究者独立完成，分歧由第三者裁定。
2.9. 统计学分析
采用RevMan 5.4.1进行分析。二分类变量使用Mantel-Haenszel法计算RR及95% CI；连续变量计算MD或SMD。异质性以χ2和I2评估，I2 < 50%用固定效应模型，≥50%用随机效应模型，并进行敏感性分析。必要时开展亚组分析；当研究数 ≥ 10时绘制漏斗图评估发表偏倚。
3. 结果
3.1. 纳入研究基本信息
本研究初检索文献846篇，利用EndNote去重后剩余394篇。经标题和摘要初筛排除综述、动物实验、重复及与研究目的不符的文献343篇，51篇进入全文复审。最终根据纳入与排除标准，纳入10篇随机对照试验(RCT)进行系统评价与Meta分析。10篇研究均发表于中文期刊，共1004例患者(实验组502例，对照组502例)。所有试验以酸枣仁汤或加减方为主要干预，实验组多联合常规西药(如艾司唑仑、右佐匹克隆、地西泮、劳拉西泮等)，对照组采用常规西药单药治疗，疗程为2~8周不等。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表1。
Figure 1. Flowchart of literature screening
图1. 文献筛选流程
Table 1. Basic characteristics of included studies
表1. 纳入研究的基本信息
纳入研究(作者和发表年份) |
样本量 |
研究类型 |
干预措施 |
疗程 |
结局指标 |
治疗组 |
对照组 |
治疗组 |
对照组 |
荣润国2017 |
78 |
80 |
随机、双盲、安慰剂对照试验 |
酸枣仁汤汤剂 |
安慰剂 |
4周 |
2、3、9、10 |
吴王芳2020 |
34 |
33 |
随机数字表法 |
加味酸枣仁汤 |
艾司唑仑片 |
8周 |
1、9、 |
徐陈2020 |
30 |
30 |
随机抽签法 |
加味酸枣仁汤 |
劳拉西泮 |
4周 |
1、5、7、13、14、17 |
张压西 2013 |
60 |
60 |
随机数字表法 |
加味酸枣仁汤 |
艾司唑仑片 |
2周 |
1、6、5、12、15、16 |
朱益幡 2022 |
40 |
40 |
随机数字表法 |
酸枣仁汤 + 右佐匹克隆片 |
右佐匹克隆片 |
4周 |
1、7、8、9、18、19、20、 |
石磊 2024 |
60 |
60 |
随机数字法 |
酸枣仁汤 + 右佐匹克隆片 |
右佐匹克隆片 |
1个月 |
1、5、9、12、20、21、22、23、24、 |
杨文潮2015 |
54 |
53 |
随机数字表法 |
酸枣仁汤 + 艾司唑仑 |
艾司唑仑 |
14 d |
1、5、9、21 |
李阳2024 |
54 |
54 |
随机数字表法 |
加味酸枣仁汤 + 佐匹克隆 |
佐匹克隆 |
4周 |
1、4、5、12、21、25 |
刘晨曦2020 |
42 |
42 |
随机 |
加味酸枣仁汤 + 艾司唑仑片 |
艾司唑仑片 |
1个月 |
1、6、9、12、15、16、 |
张文2019 |
50 |
50 |
随机数字表法 |
加味酸枣仁汤 + 地西泮 |
地西泮 |
4周 |
1、5、7、12、21、23、26、27、28 |
注：表中纳入研究的主要结局指标说明：本研究所涉及的结局指标涵盖四大类。主观量表包括：1 = 匹兹堡睡眠质量指数(PSQI, Pittsburgh Sleep Quality Index)、2 = 失眠严重程度指数(ISI, Insomnia Severity Index)、3 = 视觉模拟评分(VAS, Visual Analogue Scale)、4 = 中医证候积分、5 = 总有效率、6 = 睡眠自评量表(SRSS, Self-Rating Sleep Scale)、7 = 汉密尔顿焦虑量表(HAMA, Hamilton Anxiety Scale)、8 = 汉密尔顿抑郁量表(HAMD, Hamilton Depression Scale)、9 = 不良反应发生率，以及17 = 治疗满意度、18 = SPIEGEL睡眠量表、23 = 焦虑自评量表(SAS, Self-Rating Anxiety Scale)、24 = 抑郁自评量表(SDS, Self-Rating Depression Scale)。客观睡眠指标包括：10 = 腕动计与多导睡眠仪(PSG, Polysomnography)、11 = 睡眠结构分析(总睡眠时间、觉醒时间、入睡潜伏期、浅/深睡眠时间及REM阶段)、25 = 多导睡眠图指标(检测入睡潜伏期、浅睡眠时间、深睡眠时间、觉醒次数、总睡眠时间及REM)。生化指标包括：12 = 5-羟色胺(5-HT)、15 = 5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、16 = β-内啡肽(β-EP)、19 = γ-氨基丁酸(GABA)、20 = P物质(SP, Substance P)及脑源性神经营养因子(BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor)、21 = 多巴胺(DA)、22 = 神经营养因子-3 (NT-3)、26 = 肿瘤坏死因子-α (TNF-α)。免疫指标包括：13 = 白细胞介素-1β(IL-1β)、14 = 白细胞介素-1α (IL-1α)、27 = 外周血CD4⁺、CD8⁺ T淋巴细胞、28 = CD4⁺/CD8⁺比值。
3.2. 偏倚风险评价
采用Cochrane偏倚风险评估工具对10项RCT进行质量评价。整体研究质量尚可，但仍存在方法学不足。多数研究虽提及随机分组，但仅少数说明随机序列的具体生成方法，因此随机序列生成多被评为“低风险”或“不明确风险”。所有研究均未详细描述分配隐藏措施，故该项普遍为“不明确风险”。盲法实施及结局测量者盲法报告均不充分，大部分研究在执行与检测偏倚方面显示为“不明确风险”。结果数据完整性较好，失访少，多评为“低风险”。部分研究未公开完整方案或存在结局未报告现象，可能存在选择性报告偏倚。总体而言，纳入研究在数据完整性和报告透明性方面较好，但在随机化及盲法方面存在不足，提示未来研究需提升方法学质量(偏倚风险评价见图2，偏倚风险总结见图3)。
Figure 2. Risk of bias assessment
图2. 偏倚风险评价
Figure 3. Summary of risk of bias
图3. 偏倚风险总结
3.3. Meta分析
3.3.1. PSQI评分
本研究共纳入10篇随机对照试验，其中1篇仅报告ISI评分，1篇仅提供PSQI各维度而无总分，故未纳入PSQI总分的Meta分析，最终有8篇研究进入合并。随机效应模型显示，酸枣仁汤在改善PSQI总分方面优于对照组(MD = 2.01, 95% CI [1.17, 2.85], P < 0.00001)，但异质性较大(I2 = 80%) (图4)。为探讨异质性来源，进行敏感性分析，剔除吴王芳(2020)、张文(2019)、徐陈(2020) 3篇研究后，酸枣仁汤组仍优于对照组(MD = 2.19, 95% CI [1.69, 2.69], P < 0.00001)，且异质性降至较低水平(I2 = 18%) (图5)，提示结果较为稳健。未纳入合并的2篇文献中，1篇ISI结果提示酸枣仁汤可显著改善失眠症状，另一篇PSQI各维度结果提示其在睡眠质量、入睡时间等方面有改善趋势，但因缺乏总分未进入Meta分析。
Figure 4. Meta-analysis of PSQI
图4. PSQI的meta分析
Figure 5. Sensitivity analysis of PSQI
图5. PSQI的敏感性分析
3.3.2. 总有效率
研究共纳入10项随机对照试验，其中6项(涉及615例患者，实验组308例，对照组307例)报道了总有效率并纳入本结局分析，其余4项因未提供可提取的总有效率数据而排除。所有研究均采用酸枣仁汤单用或联合西药治疗失眠，对照组为常规西药治疗。Meta分析结果显示，实验组的总有效率显著高于对照组。固定效应模型合并分析结果为RR = 5.29，95% CI [2.92, 9.60]，P < 0.00001，异质性检验结果为Chi2 = 5.79，df = 5，P = 0.33，I2 = 14%，提示研究间异质性较低。敏感性分析(逐一排除单篇研究)未实质改变合并结果，提示结果具有稳定性。以上，酸枣仁汤相关干预在提高失眠患者临床总有效率方面优于常规对照治疗，差异具有统计学意义(图6)。
Figure 6. Meta-analysis of overall clinical effectiveness
图6. 总有效率的meta分析
3.3.3. HAMA评分
共纳入3项RCT (n = 240)报告HAMA评分。随机效应模型显示，酸枣仁汤较对照可显著降低HAMA水平(MD = −4.80, 95% CI [−7.57, −2.04], P = 0.0007)，但异质性较高(I2 = 95%) (图7)。敏感性分析中，剔除张文(2019)后异质性降至0%，合并结果仍显示酸枣仁汤可改善焦虑症状(MD = −3.37, 95% CI [−3.80, −2.93], P < 0.00001) (图8)，提示结论较为稳健。但受限于研究数量少、质量有限，证据等级仍需谨慎解读。总体来看，该结果为酸枣仁汤改善失眠合并焦虑症状提供支持，但仍需更多大样本、高质量RCT验证。
Figure 7. Meta-analysis of HAMA score
图7. HAMA评分的meta分析
Figure 8. Sensitivity analysis of HAMA score
图8. HAMA评分敏感性分析
3.3.4. 5-HT水平
共纳入5项研究报告治疗后血清5-HT水平。随机效应模型合并结果显示(图9)，酸枣仁汤相关干预组血清5-HT水平显著高于对照组(SMD = 1.39, 95% CI [0.43, 2.34], P = 0.004)，但研究间存在较高异质性(I2 = 96%)。敏感性分析结果表明(图10)，剔除刘晨曦(2018)与张压西(2013)两项研究后，合并效应依然提示酸枣仁汤可显著提高5-HT水平(SMD = 2.13, 95% CI [1.86, 2.40], P < 0.00001)，且异质性完全消失(I2 = 0%)，提示该结果具有较好稳健性。
Figure 9. Meta-analysis of 5-HT levels
图9. 5-HT水平的meta分析
Figure 10. Sensitivity analysis of 5-HT levels
图10. 5-HT水平敏感性分析
3.3.5. DA水平
共纳入4项研究(n = 435)报告治疗后血清DA水平。随机效应模型合并结果显示，酸枣仁汤相关干预组血清DA水平显著高于对照组(SMD = 1.68, 95% CI [0.69, 2.68], P = 0.0009)。然而，研究间存在显著异质性(I2 = 95%, P < 0.00001)，提示结果的稳定性和一致性有限(图11)。为探讨异质性来源，进一步进行了敏感性分析。剔除杨文潮(2015)后，其余3项研究(n = 328)合并分析显示，酸枣仁汤相关干预组血清DA水平依然显著高于对照组(SMD = 1.04, 95% CI [0.81, 1.27], P < 0.00001)，且研究间异质性完全消失(I2 = 0%, P = 0.85) (图12)。这一结果提示整体结论具有较强稳健性，杨文潮(2015)可能是异质性主要来源。
Figure 11. Meta-analysis of DA levels
图11. DA水平的meta分析
Figure 12. Sensitivity analysis of DA levels
图12. DA水平敏感性分析
3.3.6. 其他结局指标的定性分析
Table 2. Summary of other outcome indicators not included in the meta-analysis
表2. 纳入研究中未进入Meta分析的其他结局指标汇总
指标类别 |
结局指标 |
涉及研究 |
实验组(均值 ± SD，治疗前 → 治疗后/差值) |
对照组(均值 ± SD，治疗前 → 治疗后/差值) |
P 值 |
主观量表 |
ISI |
荣润国 2017 |
17.1 ± 0.51 → 13.7 ± 0.54 (Δ = −3.4) |
16.1 ± 0.51 → 13.7 ± 0.53 (Δ = −2.3) |
NS |
主观量表 |
VAS睡眠 |
荣润国 2017 |
72.8 ± 2.60 → 56.4 ± 2.80 (Δ = −16.0) |
64.0 ± 2.57 → 52.3 ± 2.73 (Δ = −7.1) |
<0.05 |
主观量表 |
VAS梦境 |
荣润国 2017 |
40.9 ± 3.94 → 39.1 ± 3.52 (Δ = −1.9) |
31.2 ± 3.91 → 33.2 ± 3.48 (Δ = +2.9) |
NS |
主观量表 |
VA平稳 |
荣润国 2017 |
54.9 ± 3.3 → 47.1 ± 3.1 (Δ = −7.2) |
49.5 ± 3.3 → 50.5 ± 3.1 (Δ = +0.4) |
NS |
主观量表 |
VAS清醒 |
荣润国 2017 |
69.4 ± 2.8 → 57.7 ± 2.8 (Δ = −12.0) |
59.2 ± 2.8 → 57.9 ± 2.8 (Δ = −2.2) |
<0.05 |
主观量表 |
SPIEGEL |
朱益幡 2022 |
9.97 ± 2.12 |
14.09 ± 2.60 |
<0.05 |
主观量表 |
HAMD |
朱益幡 2022 |
16.40 ± 2.35 → 7.18 ± 1.11 (Δ = −9.22) |
16.42 ± 2.22 → 12.42 ± 1.62 (Δ = −4.00) |
<0.05 |
主观量表 |
SAS |
石磊 2024 |
53.09 ± 10.17 → 26.95 ± 4.85 |
53.13 ± 10.25 → 32.61 ± 5.74 |
<0.05 |
主观量表 |
SDS |
石磊 2024 |
52.96 ± 10.29 → 27.43 ± 5.17 |
52.34 ± 10.74 → 35.65 ± 7.95 |
<0.05 |
主观量表 |
中医证候积分 |
李阳 2024 |
18.52 ± 3.06 → 7.30 ± 1.75 |
19.10 ± 3.12 → 9.98 ± 2.10 |
<0.001 |
主观量表 |
SAS |
张文 2019 |
59.86 ± 7.33 → 37.15 ± 3.80 |
60.78 ± 7.15 → 45.24 ± 5.39 |
<0.05 |
客观指标 |
总睡眠时间(min) |
荣润国 2017 |
365.4 ± 6.3 → 363.9 ± 6.7 (Δ = −2.1) |
357.4 ± 6.3 → 358.8 ± 6.6 (Δ = +1.5) |
NS |
客观指标 |
睡眠效率(%) |
荣润国 2017 |
76.4 ± 1.3 → 77.6 ± 1.3 (Δ = +1.2) |
74.7 ± 1.3 → 76.4 ± 1.3 (Δ = +1.7) |
NS |
客观指标 |
睡眠潜伏期(min) |
荣润国 2017 |
39.6 ± 4.2 → 36.4 ± 4.1 (Δ = −3.6) |
41.6 ± 4.2 → 39.3 ± 4.0 (Δ = −2.4) |
NS |
客观指标 |
觉醒时间(min) |
荣润国 2017 |
64.4 ± 4.8 → 67.0 ± 5.8 (Δ = +3.4) |
75.9 ± 4.7 → 69.3 ± 5.7 (Δ = −6.6) |
NS |
客观指标 |
入睡潜伏期(min) |
李阳 2024 |
39.02 ± 6.08 → 13.27 ± 3.54 |
37.98 ± 7.15 → 16.76 ± 3.50 |
<0.001 |
客观指标 |
浅睡眠时间(min) |
李阳 2024 |
117.90 ± 16.82 → 254.87 ± 21.70 |
120.62 ± 18.45 → 231.95 ± 20.95 |
<0.001 |
客观指标 |
深睡眠时间(min) |
李阳 2024 |
32.65 ± 6.24 → 70.29 ± 8.10 |
34.10 ± 7.16 → 58.58 ± 7.37 |
0.195 |
客观指标 |
觉醒次数(次) |
李阳 2024 |
5.88 ± 1.75 → 3.52 ± 1.03 |
6.15 ± 2.02 → 4.92 ± 1.45 |
<0.001 |
客观指标 |
总睡眠时间(min) |
李阳 2024 |
150.55 ± 21.26 → 325.16 ± 23.21 |
154.72 ± 22.34 → 290.53 ± 21.10 |
<0.001 |
客观指标 |
快速动眼期 REM (min) |
李阳 2024 |
50.76 ± 7.11 → 83.05 ± 10.21 |
52.10 ± 8.59 → 67.64 ± 8.28 |
<0.001 |
生化指标 |
NT-3 (ng/L) |
石磊 2024 |
125.7±15.6 → 175.4±11.2 |
126.4±15.8 → 151.0±12.7 |
<0.05 |
生化指标 |
GABA (mg/L) |
朱益幡 2022 |
0.70 ± 0.15 → 1.45 ± 0.21 |
0.72 ± 0.13 → 1.23 ± 0.18 |
<0.05 |
生化指标 |
BDNF (μg/mL) |
朱益幡 2022 |
1264.89 ± 55.63 → 1503.36 ± 72.28 |
1265.64 ± 53.38 → 1349.42 ± 70.04 |
<0.05 |
生化指标 |
SP (pg/mL) |
朱益幡 2022 |
4.67 ± 0.70 → 3.89 ± 0.41 |
5.77 ± 0.94 → 4.75 ± 1.03 |
<0.05 |
生化指标 |
5-HIAA (ng/ml) |
张压西 2013 |
22.68 ± 2.41 → 19.69 ± 2.72 |
23.06 ± 4.51 → 22.13 ± 6.50 |
<0.05 |
生化指标 |
β-EP (ng/ml) |
张压西 2013 |
10.81 ± 4.32 → 12.45 ± 4.02 |
11.03 ± 2.86 → 11.50 ± 5.37 |
<0.05 |
生化指标 |
5-HIAA (ng/ml) |
刘晨曦 2018 |
22.88 ± 3.12 → 19.13 ± 2.10 |
23.02 ± 3.01 → 20.35 ± 2.44 |
<0.05 |
生化指标 |
β-EP (ng/ml) |
刘晨曦 2018 |
10.68 ± 2.21 → 13.22 ± 3.34 |
10.77 ± 2.06 → 11.65 ± 3.22 |
<0.05 |
生化指标 |
TNF-α (ng/L) |
张文 2019 |
138.84 ± 12.26 → 67.75 ± 7.29 |
140.08 ± 14.31 → 91.15 ± 9.33 |
<0.05 |
免疫指标 |
IL-1β (ng/mL) |
徐陈 2020 |
8.85 ± 1.24 → 16.44 ± 2.57 |
8.61 ± 1.36 → 10.18 ± 1.64 |
0.000 |
免疫指标 |
IL-1α (ng/mL) |
徐陈 2020 |
1.76 ± 0.18 → 6.58 ± 1.54 |
1.68 ± 0.28 → 2.38 ± 1.53 |
0.000 |
免疫指标 |
CD4⁺ (%) |
张文 2019 |
37.58 ± 3.12 → 45.73 ± 4.83 |
37.66 ± 3.05 → 41.11 ± 3.35 |
<0.05 |
免疫指标 |
CD8⁺ (%) |
张文 2019 |
27.80±3.35 →20.11±2.05 |
27.73±3.30 →24.06±2.18 |
<0.05 |
免疫指标 |
CD4⁺/CD8⁺ 比值 |
张文 2019 |
1.35±0.47 → 2.27±0.63 |
1.36±0.44 →1.71±0.57 |
<0.05 |
注：1、P值均为治疗后实验组与对照组之间的比较结果；若原文同时报道组内前后差异，本文未单独列出。2. Δ表示治疗前后均值变化(负号代表下降，正号代表上升)。3. 缩写释义：ISI：失眠严重指数(Insomnia Severity Index)；VAS：视觉模拟评分(Visual Analogue Scale)；SAS：焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale)；SDS：抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale)；PSG：多导睡眠图(Polysomnography)；GABA：γ-氨基丁酸(Gamma-Aminobutyric Acid)；BDNF：脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor)；SP：P物质(Substance P)；β-EP：β-内啡肽(β-Endorphin)；5-HIAA：5-羟吲哚乙酸(5-Hydroxyindoleacetic Acid)；IL：白细胞介素(Interleukin)；TNF-α：肿瘤坏死因子-α (Tumor Necrosis Factor-α)；NT-3：神经生长因子-3 (Neurotrophin-3)；4. 所有数据均以均值 ± 标准差(SD)表示；5. SPIEGEL 在本表中采用治疗后终点评分进行组间比较，未单列治疗前值及变化量。
除主要结局外，部分研究还报道了其他主观量表、客观睡眠监测及生化/免疫指标，其结果汇总见表2。荣润国(2017)提示酸枣仁汤干预在ISI、部分VAS维度(睡眠质量、清醒度)方面较对照组改善显著(P < 0.05)，但在梦境、睡眠平稳性等方面差异无统计学意义。朱益幡(2022)研究显示，治疗后实验组血清GABA与BDNF水平均显著升高，SP水平降低(均P < 0.05)。张压西(2013)与刘晨曦(2018)均报道5-HIAA水平下降、β-EP水平升高(P < 0.05)。徐陈(2020)则提示酸枣仁汤干预可显著升高IL-1β、IL-1α水平(P < 0.001)。张文(2019)研究发现实验组TNF-α水平下降，同时CD4⁺升高、CD8⁺降低、CD4⁺/CD8⁺比值增加(均P < 0.05)。此外，石磊(2024)显示NT-3水平显著升高(P < 0.05)，李阳(2024)报道PSG客观监测显示实验组在入睡潜伏期、浅睡眠、觉醒次数、总睡眠时间及REM时间方面均显著优于对照组(均P < 0.001)，但深睡眠时间差异无统计学意义(P = 0.195)。
4. 讨论
本研究纳入10项随机对照试验(n = 1004)，合并结果显示，酸枣仁汤(SZRD)较对照可显著改善失眠患者的主观睡眠质量(PSQI)并提高临床总有效率，同时对焦虑(HAMA)与抑郁(HAMD)有一定改善，且安全性良好。敏感性分析后PSQI异质性下降而结论保持稳定，提示结果具有一定稳健性。血清5-HT与DA水平的上升与临床结局方向一致，说明疗效可能具有可测量的生物学基础。与此同时，既往研究亦提示睡眠障碍带来沉重的社会与经济负担[8]，并与抑郁、焦虑等精神问题[9]及心血管代谢风险密切相关，包括全因/心血管死亡率升高[10]、高血压风险增加[11]和2型糖尿病等不良结局[12]。在此背景下，我们的结果提示SZRD可作为长期管理的补充选择；考虑到传统药物在真实世界中存在依赖、反跳及睡眠结构改变等限制[13] [14]，SZRD在改善症状与保证安全性之间具有进一步应用和研究价值。
本研究进一步显示，SZRD干预后血清5-HT和DA水平显著提升，暗示其可能通过中枢神经递质系统发挥作用。在动物模型中，改良酸枣仁汤(MSZRD)可调节下丘脑HPA轴与食欲素(orexin)相关通路[15] [16]从而促进睡眠恢复；其他机制研究提示SZRD可激活5-HT受体通路[16]，并减轻炎症反应[17]，从而改善睡眠结构。Du等(2023)报道SZRD能通过抑制TLR4/NF-κB/NLRP3炎症通路逆转模型动物的情绪与睡眠异常，其机制与本研究观察到的炎症因子(TNF-α、IL-1β)及免疫学指标(CD4/CD8比值)改善相一致[17]。此外，SZRD对肠道菌群结构与能量代谢的调节作用[18]，为其发挥睡眠和情绪改善效应提供了进一步证据。需要强调的是，这些机制性证据多来自动物或小样本研究，其与临床结局之间仅表现为相关性，而非因果性，因此上述机制仍属于假说性质，需进一步验证。
与既往证据比较，我们的结果与近期Meta分析一致，后者证实SZRD在改善PSQI和临床有效率方面均优于对照治疗[19]；早期系统综述亦提示其在疗效与安全性方面优于常用西药(如苯二氮卓类) [20]。这些结果相互印证，表明SZRD在睡眠障碍治疗中的潜在价值。
本研究的创新点在于：① 本研究在系统评价 SZRD临床疗效的基础上，结合既往基础研究证据，提示其可能通过多靶点、多通路机制发挥作用，为逐步形成从基础到临床的证据链条提供支持；② 通过敏感性分析剔除异质性来源，使结论更加稳健。然而，本研究仍存在局限：大多数试验样本量较小，方法学质量有限；部分结局研究数量不足，仅能进行定性分析；发表偏倚亦难完全排除。多数纳入试验采用“SZRD联合西药”对比“西药单用”的设计，因此更多反映其附加疗效，而非独立疗效，应在解释时予以区分。此外，多数研究未明确报告盲法实施细节，而PSQI、HAMA等为主观量表，易受期望效应影响；部分研究对随机序列与分配隐藏的描述不足，可能增加偏倚风险；不良反应报告也较为有限和不完整，因此当前安全性证据仍需谨慎解读。
未来建议开展多中心、大样本、高质量RCT，并加强机制研究，以进一步验证SZRD的疗效与安全性。研究设计应严格遵循CONSORT声明，规范随机化、分配隐藏和盲法报告，优先采用安慰剂对照或安慰剂联合标准治疗的方案，以更准确评估SZRD的真实疗效。
基金项目
云南省科技厅中医联合专项面上项目(202101AZ070001-259)；云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目(202305AC160034)。
NOTES
*通讯作者。