1. 引言
恶性肿瘤是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其治疗策略在过去几十年中取得了显著进展。其中，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现，无疑是肿瘤治疗领域的一项革命性突破。ICIs通过阻断程序性死亡受体-1 (PD-1)、程序性死亡配体-1 (PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)等免疫检查点，解除肿瘤对T细胞的免疫抑制，从而恢复机体自身的抗肿瘤免疫反应，在多种晚期恶性肿瘤中展现出持久的抗肿瘤疗效，显著改善了患者的生存预后和生活质量[1]。然而，随着ICIs临床应用的日益广泛，其在特殊患者群体中的安全性问题也逐渐浮出水面，尤其是对于合并慢性病毒感染的癌症患者，如乙型肝炎病毒(HBV)感染者。
乙型肝炎病毒感染在全球范围内具有极高的流行率，尤其是在亚洲和非洲地区，是导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)的主要病因之一。慢性HBV感染者中，20%~30%会发展为肝硬化或HCC，5年生存率不足20% [2]。在HBV感染高发地区，相当一部分癌症患者同时合并HBV感染，这使得ICIs在这些患者中的应用面临独特的挑战。HBVr是一种严重的并发症，可能导致肝炎发作、肝功能衰竭，甚至死亡，从而严重影响肿瘤治疗的连续性和患者的预后。传统上，化疗、放疗以及大剂量糖皮质激素等免疫抑制剂是HBVr的主要诱因。然而，ICIs作为一种新型的免疫调节疗法，其作用机制与传统免疫抑制剂截然不同，它通过激活而非抑制免疫系统来发挥抗肿瘤作用。这种独特的机制使得ICIs在HBV感染患者中引发HBVr的风险和潜在影响变得复杂且充满争议。
ICIs对HBV感染患者而言，构成了一种复杂的“免疫双刃剑”效应。一方面，ICIs通过解除T细胞耗竭，可能恢复机体对HBV的免疫清除能力，甚至在某些情况下观察到HBsAg清除的现象，预示着其潜在的抗病毒作用[3]-[6]。这为慢性HBV感染的治疗带来了新的希望。另一方面，这种强大的免疫激活也可能打破肝脏内原有的免疫平衡，导致HBV感染的肝细胞受到免疫攻击，从而引发病毒复制水平升高和肝炎发作，即HBVr [6]-[8]。这种免疫介导的肝损伤不仅可能加重患者的肝脏负担，还可能导致肿瘤治疗中断，甚至危及生命。因此，深入理解ICIs在HBV感染癌症患者中引发HBVr的机制、识别高危人群、优化预防和管理策略，以及探索其潜在的抗病毒作用，对于指导临床实践、提高患者安全性具有重要的临床意义。
本综述旨在全面梳理和深入探讨癌症患者使用ICIs与HBV再激活领域的研究现状。我们将首先介绍ICIs的临床应用背景及HBVr的流行病学意义，并深入剖析ICIs对HBV引起的“免疫双刃剑”效应这一核心问题。接着，我们将从免疫生物学机制层面，揭示肝脏免疫微环境的独特性以及ICIs如何打破机体免疫平衡的关键途径。随后，我们将总结不同癌症类型间的临床风险特征与预后，从多维度深入分析相关危险因素，并探讨HBV再激活对肿瘤治疗效果的影响，特别提供危险因素分层管理方案。在此基础上，我们将系统阐述HBV再激活的预防与管理策略，包括筛查、风险分层、优化预防性抗病毒治疗方案以及分级干预措施和针对临床问题的决策流程。此外，本综述还将重点分析ICIs对HBV的潜在直接抗病毒作用，探讨免疫重建过程中病毒清除的机制及其在临床上可能存在的矛盾现象。最后，我们将深入讨论当前领域存在的争议与未解难题，并对未来的研究方向进行展望，以期为临床医生和研究人员提供全面的参考。
2. ICIs的临床应用背景及乙型肝炎病毒(HBV)再激活的流行病学意义
2.1. 免疫检查点抑制剂的临床应用背景
免疫检查点抑制剂(ICIs)代表了肿瘤治疗领域的一项重大突破，其核心机制在于解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，从而恢复并增强机体自身的抗肿瘤免疫反应。在正常生理条件下，免疫检查点分子如PD-1/PD-L1和CTLA-4在维持免疫耐受和防止自身免疫反应中发挥关键作用。然而，肿瘤细胞常常利用这些免疫检查点通路逃避免疫监视，通过表达PD-L1或PD-L2与T细胞上的PD-1结合，诱导T细胞耗竭或凋亡，从而抑制抗肿瘤免疫反应。ICIs通过阻断这些抑制性信号，使得T细胞能够重新识别并攻击肿瘤细胞[9]。它们在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌等多种恶性肿瘤中取得了显著的临床疗效，为晚期癌症患者带来了长期生存的希望[1]。
ICIs的临床应用极大地改变了肿瘤治疗格局，尤其是在过去十年间，其适应症范围不断扩大，并逐渐从晚期治疗向早期辅助/新辅助治疗拓展。例如，在肝细胞癌(HCC)的治疗中，ICIs单药或联合治疗(如与酪氨酸激酶抑制剂TKI、经动脉化疗栓塞TACE等)已成为重要的治疗选择，显著改善了患者的预后[4] [7] [10]-[16]。然而，ICIs的广泛应用也带来了新的挑战，其中之一便是对合并慢性病毒感染患者的安全性问题，特别是乙型肝炎病毒(HBV)感染。
2.2. 乙型肝炎病毒再激活的流行病学意义
乙型肝炎病毒感染是一个全球性的公共卫生问题，尤其在东亚、东南亚和非洲等地区，HBV感染率和HBV相关肝病负担极高。据世界卫生组织估计，全球约2.54亿HBV感染者，每年有超过110万人死于HBV相关疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。由于HBV感染与HCC之间存在密切的因果关系，许多HCC患者同时也是HBV感染者。此外，其他类型的癌症患者也可能合并HBV感染，这使得在这些患者中应用ICIs时，HBV再激活(HBVr)的风险成为一个不可忽视的临床问题。
根据美国肝病研究协会(AASLD)和美国临床肿瘤学会(ASCO)推荐的HBV再激活的标准定义。慢性HBV感染定义为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性超过6个月。既往HBV感染定义为HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗原抗体阳性，无论HBsAg抗体状态如何。慢性HBV感染患者的HBV再激活定义为HBV-DNA水平比基线增加 ≥ 2log10(100) IU/ml，先前检测不到HBV-DNA的患者增加 ≥ 3log10(1000) IU/ml，如果基线水平不可用，则为≥4log10(10,000) IU/ml。既往HBV感染患者的HBV再激活定义为HBsAg反向血清转化(HBsAg阴性变为HBsAg阳性)或血清中出现HBV-DNA [17] [18]。并可能伴随肝炎发作(ALT升高)甚至肝衰竭。HBVr的发生率和严重程度与患者的HBV感染状态(HBsAg阳性或抗-HBc阳性)、免疫抑制强度和持续时间，以及是否接受预防性抗病毒治疗等多种因素密切相关[8] [19] [20]。传统上，HBVr主要与化疗、大剂量糖皮质激素、B细胞耗竭剂(如利妥昔单抗)等强效免疫抑制剂的使用相关。然而，随着ICIs的普及，越来越多的研究开始关注ICIs诱导的HBVr风险。
随着真实世界数据的积累，研究发现ICIs在HBV感染患者中引发HBVr的风险确实存在，尽管其发生率可能低于传统强效免疫抑制剂，但仍不容忽视。Mustafayev等人(2024)对多项研究进行综述发现，在接受ICIs治疗的癌症患者中，HBVr的总体发生率为1.4% (38/2799)，其中慢性HBV感染患者的发生率为2% (35/1667)，既往HBV感染患者的发生率为0.3% (3/1132)。值得注意的是，未接受抗病毒预防治疗的慢性HBV感染患者的HBVr风险显著高于接受预防治疗的患者(17% vs 1%, P < 0.05) [8]。这些数据强调了对HBV感染患者进行筛查和预防性抗病毒治疗的重要性。
3. ICIs对HBV引起的“免疫双刃剑”效应
ICIs在HBV感染癌症患者中引发的“免疫双刃剑”效应是该领域的核心问题。这种效应体现了ICIs既可能带来潜在的抗病毒益处，又可能诱发HBVr的风险，两者并存且相互影响。
一方面，ICIs通过解除T细胞耗竭，理论上可以恢复机体对HBV的免疫清除能力。在慢性HBV感染中，HBV特异性T细胞通常处于功能耗竭状态，表现为PD-1等抑制性受体的高表达。ICIs通过阻断PD-1/PD-L1通路，可以“唤醒”这些耗竭的T细胞，使其重新获得增殖和细胞毒性功能，从而增强对HBV感染肝细胞的清除。Hagiwara等人(2022)指出，ICIs由于其免疫耐受抑制作用，有望对HBV产生抗病毒效果[3]。Pan等人(2022)的研究也观察到，在接受PD-1抑制剂联合TKI治疗的HBV相关肝癌患者中，HBV DNA和HBsAg水平显著下降，提示ICIs可能具有一定的抗病毒作用[4]。Zeng等人(2024)进一步发现，PD-1抑制剂联合核苷(酸)类似物(NAs)治疗的HBsAg阳性癌症患者中，血清HBsAg水平显著下降，甚至有3.89%的患者实现了HBsAg清除，这为ICIs作为慢性HBV感染治疗策略的潜力提供了初步证据[5]。这种潜在的抗病毒作用为开发新的免疫治疗策略以实现HBV功能性治愈提供了新的思路。
另一方面，ICIs强大的免疫激活作用也可能打破肝脏内原有的免疫平衡，导致HBVr。肝脏是一个独特的免疫器官，具有高度的免疫耐受性，以避免对肠道来源的抗原和自身抗原产生过度免疫反应。在慢性HBV感染中，机体与病毒之间形成了一种动态平衡，HBV特异性T细胞虽然存在，但其功能受到抑制，从而避免了对感染肝细胞的过度损伤[21]。当ICIs解除这种免疫抑制时，被激活的HBV特异性T细胞可能对感染的肝细胞发起攻击，导致肝细胞损伤和坏死，从而释放细胞内的病毒，引起HBV DNA水平升高和肝炎发作。Zhang等人(2019)的早期回顾性研究报告，在接受PD-1抑制剂治疗的HBsAg阳性癌症患者中，HBVr的发生率为5.3%，且缺乏抗病毒预防是唯一的显著危险因素(OR = 17.50, 95%CI 1.95~157.07, P = 0.004) [6]。Shen等人(2023)在接受TACE联合TKI和ICIs三联治疗的HBV相关HCC患者中观察到10.1%的HBVr发生率，同样强调了预防性抗病毒治疗的重要性[7]。
这种“免疫双刃剑”效应使得ICIs在HBV感染患者中的应用策略变得复杂。临床医生需要在最大化抗肿瘤疗效的同时，警惕并有效管理HBVr的风险。这要求对患者的HBV感染状态进行全面评估，并根据风险分层制定个体化的预防和监测方案。综上所述，ICIs在肿瘤治疗中取得了巨大成功，但其在HBV感染癌症患者中引发HBVr的风险不容忽视。理解这种“免疫双刃剑”效应的机制并制定相应的管理策略，是当前临床和研究领域的重要任务。
4. HBV再激活的免疫生物学机制
乙型肝炎病毒再激活(HBVr)是一个复杂的免疫介导过程，尤其在接受免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的癌症患者中，其免疫生物学机制涉及肝脏独特的免疫微环境、ICIs对机体免疫平衡的打破以及新型免疫疗法对这一过程的干扰。深入剖析这些机制对于理解HBVr的发生、发展及其管理至关重要。
肝脏是人体最大的内脏器官，其独特的解剖学和生理学特点赋予了它高度的免疫耐受性，这对于维持机体稳态、避免对肠道来源的抗原和自身抗原产生过度免疫反应至关重要。肝脏免疫微环境的独特性主要体现在以下几个方面：丰富的免疫细胞种类：肝脏内驻留着多种免疫细胞，包括肝脏巨噬细胞(库普弗细胞，Kupffer cells)、肝窦内皮胞(Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs)、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T (NKT)细胞、调节性T细胞(Tregs)以及常规T细胞和B细胞等。这些细胞在肝脏免疫应答和免疫耐受中发挥着协同作用[21]。例如，库普弗细胞是肝脏内主要的抗原呈递细胞(APC)，但其在某些情况下可能表现出免疫抑制功能；LSECs具有低共刺激分子表达的特点，倾向于诱导T细胞无反应性或耐受。
肝脏微环境中富含多种免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子-β (TGF-β)、白细胞介素-10 (IL-10)等，这些因子有助于抑制炎症反应和维持免疫耐受。此外，肝细胞和肝脏内的其他细胞也可能表达PD-L1等免疫检查点配体，与T细胞上的PD-1结合，进一步抑制T细胞的活化和功能。
肝脏是Tregs富集的器官之一。Tregs通过分泌抑制性细胞因子、细胞接触依赖性机制以及代谢调节等多种方式，有效抑制效应T细胞的活化和增殖，从而在慢性HBV感染中维持病毒与宿主之间的平衡，避免过度免疫损伤。在慢性HBV感染中，HBV特异性T细胞通常处于功能耗竭状态，其特征是PD-1、CTLA-4等抑制性受体的高表达，以及细胞因子分泌和细胞毒性功能的受损。这种耗竭状态是肝脏免疫耐受环境和HBV持续感染共同作用的结果，它使得机体无法有效清除病毒，但也避免了对感染肝细胞的过度免疫攻击，从而减轻了肝脏损伤[22]。
5. ICIs如何打破机体免疫平衡的关键途径
免疫检查点抑制剂(ICIs)通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫检查点通路，旨在解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤功能。然而，在HBV感染的癌症患者中，这种免疫激活作用也可能打破肝脏内原有的免疫平衡，从而导致HBVr。
5.1. 不同ICIs药物的作用特点与HBVr风险差异
PD-1/PD-L1抑制剂：其作用相对“精准”，主要逆转已浸润至组织(如肝脏和肿瘤)的效应T细胞的耗竭状态。这种相对特异的激活，在慢性HBV感染者中，直接“唤醒”了HBV特异性T细胞，导致其攻击感染肝细胞，是诱发HBVr的最直接途径。Pan等人(2022)观察到的病毒动力学变化即源于此[4]。
CTLA-4抑制剂：其作用更为“上游”和“广泛”，主要在T细胞激活的初始阶段于淋巴结中起作用，抑制Treg功能并促进效应T细胞的增殖与分化。这种作用可能导致更广泛的、包括针对HBV的新生T细胞应答被激活，或通过更强的全身性免疫激活和irAEs (如肝炎)间接破坏肝脏免疫平衡，理论上可能带来与PD-1抑制剂不同模式或程度的HBVr风险。CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂的联合疗法，由于产生了协同的免疫激活效应，已被证实会显著增加各类irAEs的发生率和严重程度，其对应的HBVr风险也预计高于单药治疗，亟需临床特别关注。
5.2. 全身性免疫激活与肝脏炎症
ICIs的免疫激活作用并非局限于肿瘤微环境，而是全身性的。这种广泛的免疫激活可能导致非特异性炎症反应，甚至诱发免疫相关不良事件(irAEs)，其中肝脏是常见的受累器官之一。免疫介导的肝炎(immune-mediated hepatitis)是ICIs常见的irAEs之一，其症状和生化指标与HBVr引起的肝炎相似，这使得临床诊断变得复杂。Zeng等人(2024)的研究发现，irAEs的发生是HBsAg显著升高和HBVr的独立危险因素，提示全身性免疫激活可能通过诱导炎症反应间接促进HBVr的发生[5]。Pan等人(2025)进一步通过机器学习模型验证了抗病毒治疗可以有效抑制HBV阳性肝细胞癌患者的irAEs，并可能通过调节B细胞来调节这些事件，这表明免疫细胞组分在irAEs和HBVr中的复杂作用[16]。
5.3. 肝脏免疫微环境的改变
先前的临床研究表明PD-L1表达与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)密度显著相关(P = 0.037)，PD-L1阳性肿瘤中CD3+、CD8+ TILs密度显著增加(P < 0.001)，高密度TILs与较差预后相关(HR = 1.418, P = 0.001)，使用ICIs导致的免疫激活状态可能打破HBV免疫耐受，导致病毒复制增加[23]。另外母体HBeAg暴露可使Kupffer细胞倾向于M2极化(抗炎表型)，PD-1/PD-L1抑制剂治疗可能促使向M1极化(促炎表型)转变，导致：PD-L1表达下降，促炎细胞因子(如TNF-αIL-1β)释放增加，肝内免疫环境改变[24] [25]。病毒转录调控改变：HBeAg通过SOCS2抑制IFN信号通路，PD-1/PD-L1抑制剂治疗可能解除这种抑制，导致：IFN信号通路激活、ISG表达上调、病毒复制受抑制但潜在整合DNA被激活[24]-[26]。这种微环境的改变使得肝脏更容易受到免疫攻击，从而增加了HBVr的风险。
6. 超越T细胞：多维免疫细胞网络在HBVr中的作用
除T细胞外，肝脏中丰富的天然免疫细胞和基质细胞构成了复杂的免疫网络，在ICIs治疗下同样发生深刻变化，参与HBVr的进程。
B细胞与调节性B细胞：B细胞不仅产生中和抗体(如抗-HBs)，近年研究发现某些B细胞亚群(如调节性B细胞，Breg)通过分泌IL-10等抑制性细胞因子参与维持免疫耐受。Pan等人(2025)的研究提示，抗病毒治疗可能通过调节B细胞来抑制irAEs，这为理解B细胞在ICIs引发的免疫紊乱中的作用提供了新视角。ICIs可能间接影响Breg功能，从而改变免疫调节格局。
自然杀伤(NK)细胞：NK细胞是肝脏重要的天然免疫细胞。在慢性HBV感染中，NK细胞功能可能失调。ICIs治疗引起的细胞因子环境变化(如IFN-γ水平升高)可能“反向调控”NK细胞的功能和表型。激活的NK细胞既能通过细胞毒性作用直接清除感染细胞，也可能分泌细胞因子进一步塑造微环境，其作用具有双重性。
髓系细胞(巨噬细胞/库普弗细胞)：肝脏定居的巨噬细胞——库普弗细胞，是维持肝脏免疫耐受的关键。研究表明，母体HBeAg暴露可使其倾向于M2 (抗炎)极化。PD-1/PD-L1抑制剂治疗可能促使库普弗细胞向M1 (促炎)表型转变，导致促炎因子(如TNF-α，IL-1β)释放增加，改变肝内免疫环境，使之更有利于免疫攻击的发生[24] [25]。此外，单核/巨噬细胞表面的PD-L1表达也被ICIs阻断，可能增强其抗原呈递和促炎功能。
肝窦内皮细胞与中性粒细胞：肝窦内皮细胞(LSECs)的低共刺激特性是肝脏免疫耐受的基础之一。ICIs对微环境的整体改变可能影响LSECs的耐受性功能。而ICIs诱导的全身性炎症状态可能招募和激活中性粒细胞，通过释放弹性蛋白酶等物质加剧肝脏损伤，为HBVr创造条件。
综上所述，HBVr的免疫生物学机制是一个多因素、多环节的复杂过程。ICIs通过解除HBV特异性T细胞耗竭和诱导全身性免疫激活，打破了肝脏内原有的免疫平衡，从而增加了HBVr的风险。同时，新型免疫疗法也可能通过其独特的机制对HBVr产生干扰。深入理解这些机制有助于精准预测和有效管理HBVr，从而提高HBV感染癌症患者接受免疫治疗的安全性。
7. 临床风险特征与预后
在癌症患者中应用免疫检查点抑制剂(ICIs)时，乙型肝炎病毒(HBV)再激活(HBVr)的风险是一个重要的临床考量。HBVr的发生率和临床表现因患者的HBV感染状态、癌症类型、具体治疗方案以及其他宿主因素而异。深入分析这些临床风险特征及其对预后的影响，对于制定个体化的预防和管理策略至关重要。
7.1. 不同癌症类型间的风险差异
HBVr的风险在不同癌症类型中存在显著差异，这可能与癌症本身的生物学特性、治疗方案的强度以及肝脏在HBV感染中的核心地位有关。
肝细胞癌(HCC)：HCC患者由于其肝脏本身就是HBV感染的靶器官，且多数患者已存在慢性肝炎、肝硬化等基础肝病，因此在接受ICIs治疗时，HBVr的风险最高。多项研究证实了这一点。Shen等人(2023)对接受经动脉化疗栓塞(TACE)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和ICIs三联治疗的HBV相关HCC患者进行研究，发现HBVr的发生率为10.1% [7]。Xu等人(2025)在接受转化治疗(介入治疗联合TKI和ICIs)后行手术切除的HBV相关HCC患者中，观察到HBVr的发生率高达18.7% [11]。Sheng等人(2025)报告，接受仑伐替尼(lenvatinib)联合卡瑞利珠单抗(camrelizumab)治疗的HBV相关晚期HCC患者中，HBVr发生率为11.1% [14]。这些研究均提示，HCC患者，尤其是接受联合治疗方案的患者，HBVr的风险显著升高。Yiu等人(2025)对香港地区大规模患者数据进行分析，发现在接受ICIs或TKI治疗的肝癌患者中，尽管93.2%的患者接受了抗病毒预防，HBVr的12个月累积发生率仍为1.7%，其中5例发生在ICI暴露患者中，但多变量分析显示ICI使用并未显著增加HBVr风险，这可能与高比例的预防性抗病毒治疗有关[13]。Lai等人(2025)的一项前瞻性研究也发现，在接受ICIs和同时抗病毒预防的HCC患者中，高基线HBV DNA水平并未显著增加HBVr的发生率，进一步支持了预防性抗病毒治疗的有效性[12]。
非小细胞肺癌(NSCLC)：对于非肝脏原发肿瘤，如非小细胞肺癌患者，HBVr的风险相对较低，但仍需警惕。Hong等人(2024)分析了接受ICIs治疗的慢性HBV或隐匿性HBV感染的NSCLC患者中HBVr的发生率，强调了在真实世界中对这类患者进行监测的必要性[27]。
其他实体瘤：Niu等人(2024)对多种晚期实体瘤合并HBV感染的患者进行研究，发现HBV阳性患者的肝脏不良事件(hAE)和严重肝脏不良事件(hSAE)发生率高于HBV阴性患者，尤其是在HBeAg阴性患者中更为显著，这表明HBV感染本身就增加了肝脏毒性的风险，而不仅仅是HBVr [28]。
总体而言，HCC患者由于其特殊的疾病背景和治疗方案，是HBVr的最高危人群。然而，其他癌症类型的HBV感染患者也并非没有风险，尤其是在接受联合治疗或存在其他高危因素时。
7.2. 多维度深入分析相关危险因素
HBVr的发生是一个多因素作用的结果，涉及病毒学、宿主免疫学和治疗相关因素。HBV血清学状态和病毒载量：HBsAg阳性：慢性HBV感染(HBsAg阳性)患者是HBVr的最高危人群。Mustafayev等人(2024)的综述显示，慢性HBV感染患者的HBVr发生率显著高于既往HBV感染患者(2% vs 0.3%) [8]。基线HBV-DNA载量：较高的基线HBV DNA载量通常被认为是HBVr的危险因素。然而，在接受预防性抗病毒治疗的情况下，即使基线HBV-DNA载量较高，HBVr的风险也可能得到有效控制。Lee等人(2020)发现，在接受ICIs治疗的不可切除HCC患者中，基线HBV-DNA > 100 IU/mL的患者若同时接受核苷(酸)类似物(NUCs)治疗，无人发生HBVr [29]。相反，Xu等人(2025)发现基线HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL是HBVr的独立保护因素(OR 0.090)，这可能反映了这些患者更可能接受了积极的抗病毒治疗，或者高病毒载量本身在某些情况下与更强的免疫抑制状态相关，而ICIs的激活作用尚未完全打破这种平衡[11]。Liang等人(2025)的研究则指出，ALT > 40 U/ml和HBeAg阳性是HBVr的独立预测因子，而基线HBV-DNA水平在多变量分析中未被提及为独立预测因子，这可能提示在普遍接受抗病毒治疗的背景下，其他因素变得更为重要[15]。HBeAg状态：HBeAg阳性通常与HBV复制活跃和免疫耐受状态相关，因此被认为是HBVr的危险因素。Wang等人(2024)发现，HBeAg阳性是HCC患者接受PD-1抑制剂联合血管生成抑制剂治疗时HBVr的独立危险因素(HR 3.695, 95%CI 1.246~10.957, P = 0.018) [30]。Zeng等人(2024)也指出HBeAg血清阳性是HBsAg显著升高和HBVr的独立危险因素(OR 7.236, 95%CI 1.757~29.793, P = 0.01) [5]。Liang等人(2025)也证实HBeAg阳性是HBVr的独立预测因子(HR 1.570, 95%CI 1.133~2.174, P = 0.007) [15]。抗-HBc阳性(既往HBV感染)：对于HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者，存在隐匿性HBV感染(OBI)的风险，在强效免疫抑制治疗下也可能发生HBVr。Celsa等人(2024)的Meta分析旨在评估HBsAg阴性抗-HBc阳性患者预防性抗病毒治疗的益处，强调了这类患者的HBVr风险和管理困境[31]。Ali等人(2025)的AGA临床实践指南也建议对所有高危个体进行HBV筛查，并根据风险分层决定是否进行预防性抗病毒治疗或监测[20]。
抗病毒预防治疗史：缺乏预防性抗病毒治疗是HBVr最重要且可干预的危险因素。Zhang等人(2019)的研究明确指出，缺乏抗病毒预防是HBsAg阳性癌症患者接受PD-1抑制剂治疗时HBVr的唯一显著危险因素(OR 17.50) [6]。Shen等人(2023)也发现，在接受TACE联合TKI和ICIs治疗的HCC患者中，缺乏预防性抗病毒治疗是HBVr的独立危险因素(OR = 0.047, 95%CI 0.008~0.273, P = 0.001) [7]。Shen等人(2024)进一步指出，缺乏抗病毒预防是肝损伤的风险因素，而肝损伤与患者预后不良相关[10]。Liang等人(2025)也发现，接受抗病毒预防的患者HBVr率低于未接受者(27.4% vs 33.7%, P = 0.013) [15]。这些证据强烈支持对高危患者进行预防性抗病毒治疗。
联合治疗方案：ICIs与其他抗肿瘤药物(如TKI、化疗、介入治疗)的联合应用，可能会增加HBVr的风险。Wang等人(2024)发现，PD-1抑制剂联合血管生成抑制剂的组合疗法是HBVr的独立危险因素(HR 4.608, 95%CI 1.010~21.016, P = 0.048)，其风险显著高于PD-1抑制剂单药治疗[30]。Liang等人(2025)也观察到，TKI联合PD-1抑制剂治疗组的HBVr率显著高于TKI单药治疗组(16.6% vs 12.5%, P = 0.018) [15]。这提示联合治疗可能通过更强的免疫调节或肝脏毒性，进一步加剧HBVr的风险。
免疫相关不良事件(irAEs)：irAEs的发生，特别是免疫介导的肝炎，可能与HBVr相互影响。Zeng等人(2024)发现irAEs的发生是HBsAg显著升高和HBVr的独立危险因素(OR 5.560, 95%CI 1.252~13.273, P = 0.01) [5]。这表明ICIs引起的全身性免疫激活和炎症反应可能在HBVr的发生中扮演重要角色。Pan等人(2025)的研究进一步提示，抗病毒治疗可以有效抑制HBV阳性肝细胞癌患者的irAEs，并可能通过调节B细胞来调节这些事件，这为irAEs与HBVr之间的复杂关系提供了新的视角[16]。
7.3. HBV再激活对肿瘤治疗效果的影响
HBVr不仅可能导致肝功能损害，还可能对肿瘤治疗效果产生负面影响，主要体现在以下几个方面：治疗中断或延迟：严重的HBVr引起的肝炎发作可能迫使医生中断或延迟ICIs治疗，从而影响抗肿瘤疗效。预后不良：多项研究表明，HBVr与患者的不良预后相关。Sheng等人(2025)发现，HBVr与接受仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的HCC患者的肿瘤反应不佳和生存期缩短相关[14]。Liang等人(2025)也报告，发生HBVr的患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均显著短于未发生HBVr的患者(P < 0.001) [15]。Niu等人(2024)的研究显示，HBV阳性HCC患者在ICIs治疗期间转为HBV阴性，其OS更差，肝毒性更大，这表明HBV状态的动态变化及其对肝脏的影响与预后密切相关[28]。Xu等人(2025)发现HBVr组的PFS显著短于非再激活组(12.1个月vs 29.2个月，P < 0.001)，尽管OS无显著差异，但PFS的缩短仍提示HBVr对治疗效果的负面影响[11]。
8. 临床实践挑战与前瞻
尽管对ICIs相关HBV再激活(HBVr)的机制理解日益深入，但其临床管理仍面临诸多挑战，尤其在复杂患者群体和联合治疗策略下。本节将集中讨论当前临床实践中的核心难题，并尝试提出基于现有证据的临床决策路径。
8.1. 核心临床挑战剖析
隐匿性HBV感染(OBI)患者的管理困境：OBI (HBsAg阴性/抗-HBc阳性)患者是HBVr管理中的灰色地带。其肝细胞内存在共价闭合环状DNA (cccDNA)，在强效免疫抑制下可能重新激活病毒复制。临床难题在于：如何精准识别OBI患者中的高风险个体？目前，单纯抗-HBc阳性不足以精确预测风险。尽管有研究探讨了基线抗-HBs滴度的保护作用(如抗-HBs > 100 IU/L者风险较低)，但抗-HBs滴度会随时间波动或下降，且其在ICIs治疗背景下的动态变化及保护阈值仍需更多前瞻性数据验证。对于所有OBI患者是否均需预防性抗病毒治疗，仍是争议焦点，需权衡获益、成本及潜在耐药风险。
免疫相关不良事件(irAEs)与HBVr的鉴别诊断：ICIs引起的免疫介导性肝炎(irAEs)与HBVr所致的肝炎在临床表现和生化指标上高度重叠，均可能出现转氨酶显著升高，但二者的治疗策略截然相反：前者需使用免疫抑制剂(如糖皮质激素)，而后者需强化抗病毒治疗。这种鉴别诊断的困难是临床上的重大挑战。Zeng等人(2024)的研究发现irAEs是HBsAg显著升高和HBVr的独立危险因素，提示两者可能存在共同的免疫激活病理生理基础，或相互促进，使得因果关系难以厘清。及时进行HBV DNA定量检测是关键鉴别手段，但在结果回报前，初始治疗决策常面临两难境地。
联合治疗策略下的风险叠加效应：当前肿瘤治疗趋势是ICIs联合其他疗法，如抗血管生成靶向药物(TKI)、化疗或局部治疗(如TACE)。这种联合策略在提升抗肿瘤疗效的同时，也显著叠加了HBVr的风险。Wang等人(2024)和Liang等人(2025)的研究均证实，PD-1抑制剂联合TKI或血管生成抑制剂的方案，其HBVr风险显著高于ICIs单药治疗。联合治疗可能通过多重机制增加风险：TKI的直接肝毒性、化疗的骨髓抑制和更强免疫抑制、以及局部治疗对肝脏组织的损伤，这些都与ICIs的免疫激活效应产生复杂交互作用，导致风险预测和管理更为复杂。
8.2. 临床管理决策流程建议
基于现有证据，我们提出以下临床决策流程图“见图1”，旨在为HBV感染癌症患者接受ICIs治疗提供清晰的管理路径。
9. ICIs对HBV的潜在直接抗病毒作用
免疫检查点抑制剂(ICIs)在癌症患者中引发的对HBV的潜在直接抗病毒作用逐渐浮出水面，构成了ICIs在HBV感染患者中“免疫双刃剑”效应的另一面。这种潜在的抗病毒作用为慢性HBV感染的治疗带来了新的启示，但也伴随着临床上可能存在的矛盾现象。
9.1. 免疫重建过程中病毒清除的机制
慢性HBV感染的特征之一是HBV特异性T细胞的功能耗竭，表现为PD-1、CTLA-4等抑制性受体的高表达，以及细胞因子分泌和细胞毒性功能的受损。这种耗竭状态使得机体无法有效清除HBV感染的肝细胞，导致病毒持续存在。ICIs通过阻断这些免疫检查点，可以解除T细胞的耗竭状态，从而在免疫重建过程中促进病毒清除。
Figure 1. Clinical decision-making flowchart for ICI therapy
图1. ICIs治疗临床决策流程图
恢复HBV特异性T细胞功能：PD-1/PD-L1通路在慢性HBV感染中发挥关键作用，通过诱导HBV特异性T细胞耗竭来维持免疫耐受。ICIs，特别是PD-1抑制剂，能够直接阻断PD-1与PD-L1的结合，从而逆转HBV特异性T细胞的耗竭状态。被“唤醒”的T细胞重新获得增殖能力，并恢复分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子以及介导细胞毒性杀伤的功能。这些功能恢复的HBV特异性T细胞能够更有效地识别并清除HBV感染的肝细胞，从而降低病毒载量。Hagiwara等人(2022)指出，ICIs由于其免疫耐受抑制作用，有望对HBV产生抗病毒效果[3]。
增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对感染细胞的清除：功能恢复的HBV特异性CTLs能够直接杀伤表达HBV抗原的肝细胞。这种细胞毒性作用是清除病毒感染细胞的关键机制。随着感染细胞的清除，肝内共价闭合环状DNA (cccDNA)的储存库也可能随之减少，从而抑制病毒复制。
促进HBsAg清除：HBsAg是HBV感染的重要标志物，其清除通常被认为是HBV功能性治愈的关键指标。Zeng等人(2024)的研究发现，在接受PD-1抑制剂联合核苷(酸)类似物(NAs)治疗的HBsAg阳性癌症患者中，有7名患者(3.89%)实现了血清HBsAg清除，且血清HBsAg水平显著下降。该研究还指出，较低的基线HBsAg水平、HBeAg血清学阴性以及未发生irAEs的患者，HBsAg下降更为显著[5]。这提示ICIs可能通过增强抗病毒免疫反应，促进HBsAg的清除，为慢性HBV感染的功能性治愈提供了新的治疗方向。
9.2. ICIs如何调控抗病毒免疫反应
ICIs对HBV的抗病毒作用并非简单的病毒清除，而是通过多方面调控宿主抗病毒免疫反应来实现的。
PD-1/PD-L1通路在慢性HBV感染中的作用：PD-1/PD-L1通路是维持慢性HBV感染免疫耐受的关键机制。HBV感染的肝细胞和肝脏内的免疫细胞(如库普弗细胞、LSECs)高表达PD-L1，与HBV特异性T细胞上的PD-1结合，导致T细胞功能耗竭。ICIs通过阻断这一通路，直接解除对T细胞的抑制，从而恢复其抗病毒功能。
ICIs对HBV特异性T细胞的活化和增殖：ICIs不仅逆转T细胞耗竭，还促进HBV特异性T细胞的活化和增殖。这种T细胞的扩增增加了对HBV感染细胞的免疫攻击能力，从而增强了病毒清除。Pan等人(2022)的研究中观察到，在PD-1抑制剂联合TKI治疗的HBV相关肝癌患者中，HBV DNA和HBsAg水平的下降与肿瘤反应相关，并且与免疫学指标(如T淋巴细胞、CD4+ T淋巴细胞、B淋巴细胞的下降)的变化相关，这可能反映了免疫激活对病毒的调控作用[4]。
对B细胞功能的影响：除了T细胞，B细胞在抗病毒免疫中也发挥重要作用，主要通过产生抗体(如抗-HBs)来中和病毒。Pan等人(2025)通过机器学习模型发现，抗病毒治疗可以有效抑制HBV阳性肝细胞癌患者的免疫相关不良事件(irAEs)，并可能通过调节B细胞来调节这些事件[16]。这提示ICIs可能通过影响B细胞功能，间接调控抗病毒免疫反应，从而影响HBV的清除或再激活。
9.3. 临床上可能存在的矛盾现象
尽管ICIs展现出潜在的抗病毒作用，但在临床实践中也观察到一些矛盾现象，使得ICIs在HBV感染患者中的应用更为复杂。
HBsAg下降甚至清除与HBVr同时发生：ICIs可能在促进HBsAg清除的同时，也诱发HBVr。这种看似矛盾的现象可能反映了免疫重建过程中不同阶段或不同免疫细胞群体的复杂作用。例如，早期免疫激活可能导致HBV感染肝细胞的损伤和病毒释放，从而引起HBVr；而长期或更深层次的免疫重建则可能促进病毒的清除和HBsAg的下降。Zeng等人(2024)的研究中，虽然有患者实现了HBsAg清除，但也有患者发生了HBVr，且irAEs的发生是HBsAg显著升高和HBVr的独立危险因素，这进一步凸显了这种矛盾性[5]。
病毒载量下降与肝炎发作：在某些情况下，患者的HBV DNA水平可能在ICIs治疗后下降，但同时伴有肝炎发作(ALT升高)。这可能表明免疫系统正在清除HBV感染的肝细胞，但这种清除过程伴随着肝脏炎症和损伤。Pan等人(2022)的研究发现，HBV DNA和HBsAg水平的升高与肿瘤反应不佳和生存期缩短相关，而HBsAg未升高的患者具有更好的基线肝功能和早期免疫激活，这提示病毒动力学与肝脏炎症和肿瘤预后之间存在复杂关联[4]。
肿瘤反应与抗病毒效果的关联：Pan等人(2022)的研究发现，在接受PD-1抑制剂联合TKI治疗的HBV相关肝癌患者中，肿瘤控制的患者(疾病控制率DCR)表现出更显著的HBV DNA和HBsAg水平下降，而HBV DNA和HBsAg水平的升高则与肿瘤反应不佳和生存期缩短相关[4]。这提示ICIs的抗肿瘤效果可能与抗病毒效果之间存在某种正向关联，即有效的抗肿瘤免疫反应可能也促进了抗病毒免疫。然而，这种关联的深层机制仍需进一步研究。
抗病毒治疗对irAEs的影响：Pan等人(2025)的研究揭示，抗病毒治疗可以有效抑制HBV阳性肝细胞癌患者的irAEs，即使病毒载量控制不完全，持续的抗病毒治疗也能减轻irAEs的发生[16]。这表明抗病毒治疗不仅能预防HBVr，还可能通过调节免疫反应来减轻ICIs的毒性，进一步突出了其在ICIs治疗中的重要性。
10. 结论与未来研究方向
免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现，无疑为癌症治疗带来了革命性的变革，显著改善了多种恶性肿瘤患者的预后。然而，对于合并乙型肝炎病毒(HBV)感染的癌症患者而言，ICIs的应用带来了一把复杂的“免疫双刃剑”：它既可能通过解除T细胞耗竭而发挥潜在的抗病毒作用，甚至促使HBsAg清除，又可能打破肝脏免疫平衡，导致HBV再激活(HBVr)，进而引发肝炎发作，影响肿瘤治疗的连续性，甚至危及生命。本综述深入探讨了这一核心问题，并系统梳理了HBVr的流行病学意义、免疫生物学机制、临床风险特征、决策流程、预防与管理策略，以及ICIs的潜在抗病毒作用。
主要发现总结：“免疫双刃剑”效应：ICIs通过阻断PD-1/PD-L1等免疫检查点，恢复HBV特异性T细胞功能，可能促进病毒清除和HBsAg下降，甚至清除。然而，这种免疫激活也可能导致对HBV感染肝细胞的攻击，引发HBVr和肝炎发作。
复杂的免疫生物学机制：肝脏独特的免疫微环境(如Tregs、库普弗细胞)在HBV感染的免疫耐受中发挥关键作用。ICIs通过解除T细胞耗竭和诱导全身性免疫激活，打破了这种平衡，导致HBVr。免疫相关不良事件(irAEs)的发生也与HBVr风险相关，提示全身性炎症反应在其中扮演角色。
多维度风险因素：HBVr的风险因癌症类型、HBV血清学状态、基线HBV DNA载量、HBeAg状态以及联合治疗方案而异。肝细胞癌(HCC)患者，特别是接受ICIs联合TKI和介入治疗的患者，是HBVr的高危人群。缺乏预防性抗病毒治疗是HBVr最主要的、可干预的危险因素。HBVr与肿瘤治疗效果不佳和预后不良相关。
预防与管理策略：全面的HBV血清学筛查和风险分层至关重要。对于HBsAg阳性患者，强烈推荐在ICIs治疗前启动预防性抗病毒治疗，并在治疗结束后持续一段时间。对于HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者，应根据风险评估决定是否预防性治疗或密切监测HBV-DNA和肝功能。一旦发生HBVr，需依据病情严重程度采取分级干预措施，包括启动或调整抗病毒治疗，并可能需暂停ICIs治疗。
潜在抗病毒作用与临床矛盾：ICIs可能通过免疫重建促进HBV清除，甚至导致HBsAg清除，这为慢性HBV感染的治疗提供了新思路。然而，这种抗病毒作用可能与HBVr同时发生，或伴随肝炎发作，提示免疫激活的复杂性和双重性。
研究缺口：
尽管取得了显著进展，但该领域仍存在诸多研究缺口：HBVr与irAEs的鉴别与相互作用：ICIs引起的免疫介导性肝炎(irAEs)与HBVr引起的肝炎在临床表现上可能相似，鉴别诊断困难。两者之间的相互作用机制，以及抗病毒治疗对irAEs的影响，仍需深入研究[5] [16]。ICIs抗病毒作用的深层机制：ICIs促 进HBV清除和HBsAg清除的免疫学机制仍需更深入地阐明，包括涉及的免疫细胞亚群、细胞因子网络以及与肿瘤微环境的相互作用。
未来研究方向：
为了更好地平衡ICIs的抗肿瘤疗效与HBV感染患者的安全性，未来的研究应聚焦以下几个方面：
构建多学科协作模式(MDT)：建立由肿瘤科医生、肝病科医生、感染科医生等多学科专家组成的MDT团队，共同评估患者风险，制定个体化的治疗和管理方案，确保患者得到全面、专业的照护[19] [32]。开发整合多组学数据的风险预测模型：结合患者的临床特征(如癌症类型、HBV血清学状态、HBV DNA载量、HBeAg状态、肝功能)、遗传背景(如HLA基因型)以及多组学数据(如免疫细胞谱、细胞因子、HBV基因型、HBcrAg等)，开发更精准的HBVr风险预测模型，实现个体化风险分层。优化时序化治疗方案和创新联合策略：探索ICIs与其他抗肿瘤药物(如TKI、化疗、放疗)以及抗病毒药物的最佳联合和时序化治疗方案，以期在最大化抗肿瘤疗效的同时，最小化HBVr的风险。深入探索ICIs抗病毒作用的机制：通过基础研究和转化研究，更深入地解析ICIs如何调控抗HBV免疫反应，促进病毒清除和HBsAg清除的分子和细胞机制。这可能为开发新的免疫治疗策略以实现慢性HBV感染的功能性治愈提供理论依据。开展大规模、前瞻性临床试验：针对血清学阴性患者、新型免疫疗法以及特殊人群，设计并开展大规模、多中心、前瞻性临床试验，以获取高质量的证据，明确HBVr的发生率、危险因素，并验证优化后的预防和管理策略的有效性和安全性。
通过上述努力，我们有望在未来实现ICIs抗肿瘤疗效与HBV安全性之间的最佳平衡，从而为更广泛的HBV感染癌症患者带来长期生存的希望和更好的生活质量。
基金项目
Chongqing Talents Program (cstc2024ycjh-bgzxm0095, to Bo Qin)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。