中医药调控肠–脑轴治疗肠易激综合征的作用机制及研究进展

Mechanisms and Research Advances in Traditional Chinese Medicine Regulation of the Gut-Brain Axis for Treating Irritable Bowel Syndrome

摘要: 肠易激综合征(IBS)是一种常见的功能性肠道疾病，病因复杂，肠–脑轴(GBA)在其发生发展中发挥关键作用。中医药治疗IBS具有整体性与多靶点调控的优势，强调辨证论治，能有效协同调节神经递质、炎症反应、肠道屏障与微生态平衡。本文综述中医药通过GBA改善IBS症状的机制与疗效，并探讨针灸等非药物疗法的积极前景。未来可结合多组学和人工智能等技术，推动中医药精准化与标准化治疗，提升临床疗效和患者生活质量。

Abstract: Irritable bowel syndrome (IBS) is a common functional intestinal disease with a complex etiology, and the gut-brain axis (GBA) plays a key role in its development. Traditional Chinese medicine (TCM) treatment of IBS has the advantages of holistic and multi-target regulation, emphasises evidence-based treatment, and can effectively and synergistically regulate neurotransmitters, inflammatory response, intestinal barrier and microecological balance. This article reviews the mechanism and efficacy of TCM in improving IBS symptoms through the gut-brain axis, and discusses the positive prospects of non-pharmacological therapies such as acupuncture. It is suggested that in the future, the combination of multi-omics and artificial intelligence technologies will promote the precise and standardised treatment of TCM to improve clinical efficacy and patients’ quality of life.

1. 引言

肠易激综合征(IBS)是一种常见的功能性肠道疾病，主要表现为反复腹痛或腹部不适伴排便习惯改变等，而常规检查无器质性病变[1]。该病青壮年人群多发，全球总患病率约10%~15% [2] [3]，我国发病率约2.3%~15.8% [4]，具有慢性、反复发作的特点，常伴焦虑、抑郁等情绪障碍，严重影响患者生活质量并增加社会和医疗负担[5]。罗马IV标准将IBS分为便秘型(IBS-C)、腹泻型(IBS-D)、混合型(IBS-M)和不定型(IBS-U)等亚型[6]。其病因复杂，肠–脑轴(GBA)作为连接肠道与大脑的双向通信系统，在IBS发生发展中起关键作用，涉及神经、内分泌、免疫及肠道微生态等多重通路[7]。IBS属于中医学“泄泻”“腹痛”等疾病范畴[8]。中医药在IBS治疗中积累了丰富经验，强调辨证论治与个体化调理，常通过调和脾胃、疏肝解郁以缓解症状[9]。中药复方(如柴胡疏肝散)具有多成分、多靶点特性，能协同调节肠道屏障功能、免疫反应和菌群平衡，具有整体调控优势[10] [11]。针灸、推拿、按摩等中医非药物特色疗法则通过刺激经络系统，调节神经、内分泌及免疫功能，改善相关症状[12] [13]。随着多组学、大数据及人工智能等技术的发展，解析中药复方的作用机制，构建GBA调控网络，将成为中医药在IBS治疗中现代化和精准化应用的未来趋势。

2. GBA在IBS中的作用

2.1. GBA在机体中的作用途径

肠–脑轴(GBA)是连接肠道与大脑的双向通信系统，通过神经、内分泌、免疫及微生物菌群等多条通路协同调节机体功能，在维持内环境稳态中发挥重要作用[7]。

GBA是连接中枢神经系统(CNS)和肠神经系统(ENS)的双向通信网络，它们与下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA轴)、自主神经系统(ANS)共同调控机体情绪、疼痛感知与肠道运动等[14]。CNS包括下丘脑、边缘系统及前额叶皮层，可感知并处理来自肠道的信息[15]，且通过HPA轴释放促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)等，诱发应激反应，进而影响肠道通透性和炎症状态[16]。ENS分布于胃肠道壁内，被称为“第二大脑”，具有自主调节能力，可将信息传至CNS并协同调节肠道功能[17]。ANS亦为GBA的重要组成部分，包括交感与副交感神经[18]，后者主要通过迷走神经实现大脑与肠道的双向调控[19]。迷走神经将肠道机械与化学信号传至大脑，并将调控信号反馈至肠道，调节其运动、分泌和免疫功能[20]。

内分泌系统在GBA中起桥梁作用。肠道内分泌细胞分泌的肽类激素(如胃动素、生长抑素)经血液循环作用于大脑，进而调节胃肠运动和内分泌功能[21]。免疫系统亦为GBA的关键环节。肠道作为人体最大的免疫器官，富含免疫细胞[22]。而长期应激可激活HPA轴，提高糖皮质激素水平，进而抑制肠道免疫功能[23]。此外，肠道菌群的多样性与稳定性对GBA功能至关重要。肠道菌群不仅参与营养代谢和物质吸收，还可合成多种神经递质，直接或间接影响大脑功能[24]。肠道菌群失调则与IBS的发生发展密切相关，其可诱发炎症，炎症因子进入血液影响中枢神经系统，可引发焦虑、抑郁等症状[25]。

2.2. GBA相关神经递质在IBS中的作用

肠道菌群产生的多种神经递质在IBS的发生发展中发挥重要作用，如5-HT (5-羟色胺)和VIP (血管活性肠肽)等。5-HT参与情绪、睡眠、食欲等生理调节，在肠道中由肠嗜铬细胞(EC细胞)合成释放，影响肠道运动、分泌和感觉功能[21]。IBS患者的肠道5-HT水平常有异常。研究表明，IBS-C/D模型大鼠的肠道5-HT水平明显升高[26] [27]；5-HT异常分泌亦可导致IBS患者表现不同临床症状[28]。VIP广泛分布于神经系统，具有舒张血管、抑制肠道运动和分泌等作用，在肠道内由神经元合成释放，调节平滑肌舒张和炎症反应[23]。研究发现，IBS-C模型小鼠存在VIP表达异常[29]，IBS患者血清VIP呈高水平表达[30]。调节5-HT与VIP水平可显著改善IBS相关症状[26]-[30]。因此，5-HT与VIP表达异常与IBS发生发展密切相关。

2.3. 情志因素通过GBA对IBS的影响

情绪和心理因素通过HPA轴、ANS和免疫系统影响肠道功能，导致肠道运动、分泌和感觉功能紊乱，在IBS发生发展过程中扮演关键角色。HPA轴是机体应对心理压力的关键神经内分泌系统，长期心理压力引发的HPA轴激活与IBS发生发展密切相关，表现为肠道炎症加重、屏障功能受损和菌群失调[31]。ANS是大脑与肠道之间的双向通信通道之一，其功能紊乱常增强机体对肠道正常刺激的感知，引发腹胀、腹痛等症状[32]。长期心理应激可形成应激-ANS通路，通过HPA轴与ANS协同影响胃肠功能[33]。此外，心理压力可降低肠道紧密连接蛋白表达，增加肠道通透性，导致有害物质进入血液并引发全身炎症反应[23]。心理压力也能影响肠道菌群，导致有害菌增多、益生菌减少，加重肠道炎症[23]。炎症因子亦可激活肠道感觉神经，引发内脏高敏感性，造成腹痛、腹泻或便秘等症状，并破坏肠道屏障功能，形成恶性循环[34]。

3. 中医药调控GBA治疗IBS的作用机制

IBS属于中医学“泄泻”“腹痛”等病证的辨治范畴[8]。中医理论认为“情志内伤”是导致IBS的重要因素，且与肝脾功能失调密切相关，“肝郁脾虚”为其主要证型，多因情志不畅，致肝失疏泄，进而脾胃气机阻滞，引发腹痛、腹胀等症状[35]。中医药则通过调畅情志，调和脾胃，调节GBA，在IBS治疗中效果显著[35]。传统中药复方基于“脾胃为后天之本”和“肝气郁结”等中医理论，通过疏肝解郁等治法，实现脏腑功能平衡。其强调药物配伍，各药物成分协同作用，形成多成分、多靶点的整体调控优势，以祛邪扶正。如柴胡疏肝散可疏肝理气，用于治疗肝气郁结引发的IBS。研究发现，该方剂可通过调节HPA轴、改善自主神经和调节肠道免疫功能等途径缓解症状[10] [11]。此外，Li等[36]的研究显示，黄芩苷(BA)与小檗碱(BBR)自然自组装形成的纳米颗粒(BA-BBR NPs)体系不仅增强单体药效，还能协同调节GBA相关的5-HT、VIP和胆碱能传递，超越单味药简单叠加的疗效，有效改善IBS-D动物模型中的腹痛和腹泻症状。这进一步验证了中药复方多靶点、多通路协同调控的优势，也为临床合理配伍提供了理论依据。中医药调控GBA治疗IBS的作用机制主要体现在神经递质与炎症因子互作调控、肠道屏障修复以及肠道微生态调节等多个方面。

3.1. 神经递质与炎症因子协同调控

IBS的发生发展与神经递质失衡及炎症因子升高密切相关。肠道内5-HT异常分泌可致腹痛和腹泻[37]；辣椒素受体(TRPV1)离子通道的异常激活则能引发肠道高敏和局部炎症反应[38]。中药复方及其改良剂型中的活性成分能显著调节肠道和中枢神经系统的5-HT水平，并抑制TRPV1的异常激活，缓解神经递质紊乱造成的肠道高敏；另一方面，其还能通过抑制NF-κB信号通路，降低TNF-α等炎症因子表达，减轻肠道炎症反应，恢复GBA平衡。如中药制剂STW 5可调节5-HT信号通路中多个关键分子表达，改善肠道运动协调性并缓解临床症状[39]；达原饮可通过抑制NF-κB信号通路形成，调节肠道炎症反应[40]。这为中药复方在GBA调控的多靶点作用提供了分子层面的科学支持，并为开发新型多通路药物奠定理论基础。

3.2. 肠黏膜屏障的保护与修复

健康的肠黏膜屏障对维持消化系统稳态、防止有害物质入侵至关重要，其完整性主要依赖于紧密连接蛋白(如ZO-1和闭合蛋白)的正常表达[41]。IBS患者常伴肠黏膜屏障损伤，表现为紧密连接受损、肠上皮细胞间隙扩大，使内毒素和致炎因子更易穿透屏障，诱发或加重炎症反应[42]。中医药干预能显著提高紧密连接蛋白表达，有助于修复屏障功能。Zeng等[43]研究发现四逆散在IBS-D动物模型中可上调ZO-1和闭合蛋白表达，改善肠黏膜结构，降低肠道通透性和炎症反应。此外，葛根素亦可促进结肠上皮细胞增殖，修复肠黏膜屏障，缓解IBS-D的腹泻症状[44]。这种恢复肠屏障功能的作用，直接改善了肠道局部环境，同时减少有害物质对GBA的刺激，为中医药调节GBA奠定了基础。

3.3. 肠道微生态的调节与重塑

肠道微生态平衡对人体健康具有重要意义。肠道微生态失调常表现为益生菌减少、致病菌增多和菌群结构紊乱，进而影响肠道屏障与免疫调控，破坏GBA信息交流[45]。中医药以多成分、多靶点的复方优势，能有效调节肠道微生态，恢复菌群平衡。Yu等[46]研究发现，IBS小鼠模型中红参显著降低腹痛和焦虑水平，促进乳酸菌等益生菌增殖，抑制致病菌生长，从而改善肠道生态。此外，Sun等[47]研究发现玉屏风散(YPF)中的多糖成分玉屏风多糖(UYP)可作为益生元，支持益生菌生长，增强菌群多样性和丰度。肠道菌群恢复平衡后，其代谢产物(如短链脂肪酸)进一步强化肠黏膜屏障，并调节免疫反应，通过多重途径作用于GBA，缓解心理和胃肠症状[48]。中医药通过恢复微生态平衡，提供了一种系统性治疗IBS的综合方案。

4. 中医药调控GBA治疗IBS的研究进展

4.1. 实验与临床研究进展

随机对照试验(RCT)、病例对照研究和动物模型是评估中医药治疗IBS疗效的重要方法。RCT可直接验证临床疗效，病例对照研究用于比较不同干预手段，而动物模型则有助于揭示中药的作用机制，为中医药干预GBA提供了科学依据。

RCT研究表明，现代技术改良的中药复方疗效显著提升。Li等[36]研究发现，BA-BBR NPs在IBS-D小鼠中疗效优于BA、BBR单药及其混合物，显著改善内脏高敏感和腹泻。在中医药治疗IBS过程中，血清5-HT、炎症因子(TNF-α, NF-κB)及菌群多样性是关键评价指标。BA-BBR NPs与常安颗粒(美常安)可通过调控5-HT、色氨酸羟化酶(TPH)、5-HT转运体(SERT)以及5-羟色胺3型和4型受体(5-HT₃R和5-HT₄R)的表达水平，改善胃肠紊乱及情绪异常[36] [49]；四逆散等则能降低NF-κB、TNF-α表达，减轻炎症反应[43]。中药还可重塑肠道菌群结构，提升乳杆菌等益生菌比例，抑制致病菌生长，改善肠道微生态失衡，缓解IBS症状[50]。针灸则通过调节胃肠动力、内脏敏感和神经免疫系统，显示出明确的临床疗效[12]。动物实验进一步发现，BA-BBR NPs可降低5-HT、VIP和胆碱乙酰转移酶(CHAT)水平，抑制NF-κB表达并改善免疫细胞水平，同时调节肠道菌群结构，如拟杆菌和蓝细菌属[36]。此外，Ling等[51]研究表明，肠康方(CKF)通过代谢组学和系统药理学机制，显著缓解IBS模型动物的内脏敏感、肠道功能紊乱和抑郁样行为。

综上，RCT、病例对照与动物模型研究相辅相成，系统验证了中医药在IBS治疗中的多靶点、多通路调控效应。通过神经递质调节、炎症抑制、屏障修复与菌群调控，为中医药IBS精准治疗提供了坚实的实验与理论支持。

4.2. 中医非药物特色疗法的应用

针灸、艾灸、推拿、按摩等中医非药物特色疗法同样是调控GBA、治疗IBS的重要方式，通过刺激经络系统，调节神经、内分泌及免疫功能，改善相关症状。研究发现，针灸可通过调节胃肠动力、降低内脏高敏感性、调控神经递质和炎症因子，从多方面改善IBS症状[12] [52]；肖宇硕等[53]发现艾灸对IBS-D患者腹泻、腹胀等症状具有一定的改善作用。同时，Zhong等[54]研究显示电针疗法在临床研究中疗效显著，相关机制涉及5-HT、VIP等信号分子的调控。推拿和按摩通过物理刺激调节肠道功能、改善菌群结构，并缓解情绪紊乱。Zeng等[13]发现，一指禅推拿联合益生菌治疗IBS-C可显著改善患者5-HT与P物质水平及IBS严重程度评分。此外，近红外光谱与功能性磁共振成像(fMRI)等现代技术为监测针灸与推拿对脑部活动和肠道功能的影响提供了有力工具，有助于深入揭示其作用机制。中医非药物特色疗法在IBS治疗中前景广阔，未来研究应结合现代技术，进一步优化治疗方案，并验证其机制与疗效。

4.3. 中医药精准诊疗IBS的跨学科探索

多组学技术(如代谢组学、转录组学、蛋白质组学)、网络药理学以及人工智能(AI)等跨学科方法，为中医药个体化精准诊疗IBS提供了系统支持。代谢组学揭示中医药对小分子代谢物及通路的调节；转录组学反映基因表达的变化；蛋白质组学则阐明中医药对功能蛋白的调控机制，从分子层面解析中医药“多靶点、多通路”的作用特征，并提供富有价值的临床数据[55] [56]。网络药理学通过构建“药物–靶点–通路–疾病”网络，系统揭示中药干预肠–脑轴的多维作用机制[57]。该方法可预测关键靶点与通路，筛选具有调节菌群、修复屏障及调控神经递质等作用的核心成分，为IBS治疗相关中药新药研发提供理论基础与成分依据。AI与大数据技术提升了临床数据的整合与分析效率，助力药效预测、个体化诊疗优化及辅助决策，基于大数据构建的IBS预测模型亦为临床诊疗提供颇具价值的参考[58]。未来可通过多组学手段探索中医药对肠道菌群及其代谢产物的影响，揭示其干预GBA的潜在机制。此外，鉴于IBS病因复杂、症状各异，契合中医辨证论治理念的个体化精准诊疗策略日益重要，如基因检测可预测药物反应性，指导合理用药[59]；肠道菌群分析则有助于评估微生态失衡，优化饮食与益生干预策略[60]。未来，整合多组学数据与跨学科智能技术将推动IBS精准化管理，提升临床疗效与患者生活质量。

5. 总结与展望

中医药在IBS治疗中展现出整体性、多靶点调控及GBA综合干预优势，通过调节神经递质、炎症通路、肠黏膜屏障与肠道微生态等多重环节，实现协同改善IBS症状的作用。针灸、艾灸与推拿等非药物疗法亦可从神经–免疫–微生态等层面调控GBA，临床应用潜力显著。然而，当前研究仍存在若干局限，包括机制研究碎片化、辨证体系与生物标志物关联不足、RCT质量有待提高以及微生态研究缺乏因果链条验证等问题。

未来研究应从可操作层面推进中医药IBS精准诊疗：一是构建“中医证候-GBA生物标志物”对应体系，推动辨证的客观化；二是利用代谢组学、转录组学、蛋白组学与微生物组学等多组学联合策略系统解析复方的多靶点作用网络；三是开展多中心、大样本、标准化方案的RCT，提高证据质量；四是利用粪菌移植、无菌动物及关键代谢物补充等手段建立“中药–菌群–症状”因果链条；五是引入人工智能与大数据技术建立个体化用药模型，实现治疗方案的预测与优化。这些方向的深入探索将推动中医药在IBS治疗中的现代化、证据化与国际化，为优化临床策略与提升患者生活质量提供更有力的科学基础。

利益冲突声明

本文所有作者均声明不存在利益冲突。

基金项目

中医药传承与创新百千万人才工程(岐黄工程)国家中医药领军人才支持计划，编号：国中医药人教函[2018] 284号；国家中医药管理局李冀名老中医药专家传承工作室项目(2014年)。

NOTES

^*通讯作者。