自噬在结直肠癌中的双重作用

The Dual Role of Autophagy in Colorectal Cancer

摘要: 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，其治疗主要依赖手术切除，并以化疗、靶向治疗及免疫治疗等手段作为辅助治疗手段。然而，早期症状隐匿及普遍存在的耐药问题严重影响了患者的预后。自噬作为一种高度保守的细胞自我降解与物质回收机制，在CRC的发生、发展与治疗中展现出双重作用：一方面，自噬可通过诱导肿瘤细胞凋亡、增强免疫应答、改善治疗敏感性等方式抑制肿瘤进展；另一方面，在肿瘤晚期或特定微环境下，自噬又可促进肿瘤细胞存活、侵袭、转移及耐药。本文系统综述了自噬在CRC中的双重作用及其调控机制，重点探讨了自噬在免疫调节、代谢通路、氧化应激、DNA损伤修复等方面的作用，并分析了其在临床干预中的潜在价值，为实现CRC的精准治疗奠定基础。

Abstract: Colorectal cancer (CRC) is one of the malignant tumors with high incidence and mortality worldwide. Its treatment primarily relies on surgical resection, supplemented by chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy. However, the insidious nature of early symptoms and the widespread problem of drug resistance significantly affect patient prognosis. Autophagy, a highly conserved cellular self-degradation and material recycling mechanism, exhibits a dual role in the occurrence, development, and treatment of CRC: on the one hand, autophagy can inhibit tumor progression by inducing tumor cell apoptosis, enhancing immune response, and improving treatment sensitivity; on the other hand, in advanced stages of cancer or under specific microenvironments, autophagy can promote tumor cell survival, invasion, metastasis, and drug resistance. This article systematically reviews the dual role of autophagy in CRC and its regulatory mechanisms, focusing on its roles in immune regulation, metabolic pathways, oxidative stress, and DNA damage repair, and analyzes its potential value in clinical intervention, laying the foundation for achieving precision treatment of CRC.

1. 引言

CRC已成为全球性的重大健康挑战。根据2020年的癌症统计数据显示，CRC是全球第三大常见的恶性肿瘤，且死亡率居第2位，估计有188万新发病例(9.8%)和91万死亡病例(9.2%) [1]。目前在治疗方案上，手术切除依旧是CRC治疗的主要手段，并以化疗、靶向治疗及免疫治疗为辅助治疗方式，已成熟应用于临床，为不同病情的患者提供了更多治疗选择。然而，早期CRC通常几乎没有明显的症状，因此很容易被忽视[2]；而且大部分患者在治疗中对化疗药物及靶向药物容易产生耐药现象[3]，这两大问题直接导致CRC患者整体预后效果较差。

研究表明，自噬在CRC的治疗中起着非常重要的作用；而基于自噬机制而设计的临床干预策略，也为破解当前结直肠癌的治疗困境提供了潜在方向。但是自噬在调节癌症发展中既有抑制的作用也有促进的作用[4] [5]，且潜在机制尚且不清楚。

2. 自噬

2.1. 自噬的概念

自噬，即自我吞噬，是细胞降解体内功能异常的细胞器等所有不利于细胞生长的废物并回收其营养物质去维持细胞内环境平衡的一种普遍存在的细胞自我防御和物质回收的过程[6]。根据底物运输到溶酶体的方式的不同，自噬可分为微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬[7]。

2.2. 自噬的发生过程和机制

自噬是细胞内普遍存在的自我防御和物质回收的过程，该过程按顺序可以分为四个步骤。以巨自噬为例，第一步为起始与成核，在细胞的正常生理情况下，细胞内自噬的功能表达不足，但当细胞处于营养缺乏或其他压力下，mTOR复合物1 (Mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1)受到此压力的刺激，从而提高自噬启动关键酶的活性，开启自噬。Unc-51类自噬激活激酶(Unc51-like autophagy activating kinase 1, ULK1)，即自噬启动关键酶，能诱导自噬前体的形成；第二步为生长与闭合，目前已经发现有几十种自噬相关基因(Autophagy-related genes, ATG)及其同源物，ATG分子组成类泛素修饰系统，在自噬发生过程中发挥了关键作用。当胞质中的底物靠近游离双层膜后，为了更进一步地延伸形成闭合的膜完全包裹底物，这时候就需要类泛素修饰系统和自噬特异蛋白质微管相关蛋白1轻链3 (Microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)。首先是游离膜上有3-磷酸磷脂酰肌醇激活ATG和其他下游分子，然后多种ATG在催化作用下结合形成复合物反作用于膜上，使得膜上的磷脂酰乙醇胺与LC3结合，LC3变为LC3-Ⅱ，参与到膜的延伸，故LC3-Ⅱ的产生标志着自噬体膜的形成，也反映了自噬活性的高低[8]-[11]。随后自噬体膜完全闭合，形成自噬体；第三步为移动与融合，自噬体朝着溶酶体移动，并与溶酶体融合成为自噬溶酶体；第四步为降解与回收利用，首先溶酶体的水解酶消化自噬体的细胞膜，进一步露出底物，然后底物被彻底消化降解为氨基酸等小分子营养物质，最后营养物质被细胞回收利用[12]-[14]。

3. 自噬在结直肠癌中的双重作用

近年来的大量研究表明，自噬在结直肠癌发生发展进程中呈现出复杂且多元的作用，它不仅具备抑制肿瘤进展的潜力，能够通过多种机制如诱导肿瘤细胞凋亡、增强治疗药物的敏感性以及调控免疫系统的反应，成为抑制肿瘤生长的潜在靶点；同时，自噬也可能转变为肿瘤发展的“帮凶”，通过促进肿瘤细胞的存活能力、加速肿瘤的转移过程以及诱导肿瘤细胞对治疗药物产生耐药性，从而加速肿瘤的进展[10]。自噬的这种双重作用方向并非固定不变，而是受到多种因素的影响，包括肿瘤的不同分期、肿瘤微环境的动态变化以及治疗干预的具体措施等。因此，在实际应用中，对自噬的调控需要精准策略，以确保其在抑制肿瘤进展方面发挥积极作用，同时避免其促进肿瘤发展的不利影响。

3.1. 自噬抑制结直肠癌的作用及机制

3.1.1. 自噬调控铁死亡相关通路抑制CRC进展

在CRC恶性进展的调控网络中，自噬通过靶向铁死亡关键分子与信号通路，构成抑制CRC进展的核心机制，相关研究表明，转铁蛋白受体(transferrin receptor, TFRC)降解可以介导自噬发生[15]，当膜联蛋白A10被敲低时，自噬介导的铁转运蛋白TFRC降解过程被阻断，TFRC蛋白稳定性显著增强，其介导的细胞铁摄取效率提升，进而触发铁依赖的脂质过氧化反应，诱导CRC细胞铁死亡，最终实现对CRC进展的抑制[16]。黄芩素通过直接靶向结合Janus激酶2 (blocking janus kinase 2, JAK2)，阻断JAK2/STAT3信号轴，剂量依赖性地下调HCT116与DLD1细胞中铁死亡核心调控因子谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)的蛋白水平，从而诱导结直肠癌细胞发生铁死亡[17]。此外，已有研究证明，FFAR2-cAMP-PKA-mTORC1通路可通过自噬相关调控机制影响铁死亡关键保护酶GPX4的蛋白合成过程，参与丁酸钠诱导的mTOR依赖性铁死亡调控[18]，通过改变GPX4介导的脂质过氧化物清除能力[19]，间接对CRC的发展进程产生调控作用。

3.1.2. AKT/mTOR通路靶向抑制介导肿瘤细胞自噬性凋亡的机制

在自噬启动与动态调控过程中，AKT/mTOR信号轴已被广泛确立为中枢性分子通路[20]。在CRC研究中，抗血管生成药物阿帕替尼展现出明确的代谢通路调控与抗肿瘤效应。研究证实，阿帕替尼可直接靶向抑制AKT/mTOR信号通路的活化[21]，该通路作为调控肿瘤细胞代谢与增殖的核心通路，其活性被抑制后能直接打破肿瘤细胞的代谢稳态。同时，阿帕替尼可上调CRC细胞中自噬标志物LC3-II的表达水平[22]，提示结肠癌细胞自噬活性被有效诱导；最终，这种“抑制代谢通路 + 激活自噬”的协同作用，可直接触发结肠癌细胞的凋亡程序，发挥抗肿瘤作用。

3.1.3. 缺氧微环境对肿瘤起始细胞功能的分子调控机制

肿瘤微环境中的缺氧状态，是影响肿瘤细胞代谢特征的重要因素。研究发现，缺氧条件不仅能显著增强肿瘤起始细胞，具有强致瘤性与自我更新能力，还可在肿瘤起始细胞的分化型对应细胞培养物中诱导增殖停滞，体现出对不同分化状态肿瘤细胞的差异化调控作用[23]。机制研究表明，核心激酶蛋白激酶Cα (PRKCA/PKCα)直接介入缺氧诱导的自噬进程，并通过该自噬途径调控肿瘤起始细胞(tumor-initiating cells, TIC)的自我更新能力；最终明确“缺氧–自噬-PKCα-埃兹蛋白(EZR)”信号轴，该信号轴通过串联微环境缺氧信号、自噬活性与细胞骨架相关蛋白功能，成为调控TIC自我更新能力及CRC进展的新型关键机制，而靶向该信号轴或可阻断TIC介导的肿瘤复发与转移。

3.1.4. 氧化应激靶向激活自噬抑制肿瘤细胞增殖的作用机制

据报道，活性氧(reactive oxygen species, ROS)和IRE1α可诱导自噬[24]。研究证实，青蒿琥酯可促进肿瘤细胞内活性氧(ROS)的过量生成，而ROS累积不仅会诱导肿瘤细胞进入衰老状态，还能激活自噬通路[25]；这种“氧化应激–自噬”的协同效应，可直接阻断结肠癌细胞的增殖周期，发挥明确的抗肿瘤作用[26]。此外，自噬还可通过调控氧化应激相关炎症反应抑制肿瘤进展。Min Liu等[27]的研究发现，转录激活剂BRG1可通过直接调节自噬关键分子(ATG7, AMBRA1, Wipi2)的转录活性，促进自噬体生物发生；而激活后的自噬能以氧化应激介导的方式，一方面抑制氧化应激依赖性炎症的过度激活，另一方面增强肿瘤抑制机制的功能，最终实现对结肠炎症及CRC发展的双重抑制，从病理进程源头减少肿瘤发生风险。

3.1.5. 自噬靶向激活内质网应激介导的细胞死亡途径及其对肿瘤细胞增殖的抑制作用

内质网应激及其下游未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)的异常激活在CRC的病理进程中扮演关键调控角色，尤其与CRC细胞自噬的激活及细胞死亡机制密切相关[28]。研究表明，青蒿琥酯作用于CRC细胞后，可显著诱导内质网应激并激活UPR通路，其中肌醇需求酶1α (Inositol requiring enzyme 1 alpha, IRE1α)信号的特异性激活被证实是促进CRC细胞自噬启动的重要分子机制[25]；抑制内质网氧化还原酶1α (Endoplasmic reticulum oxidoreductase 1 alpha, ERO1L)可直接触发内质网应激(ER stress)，在结直肠癌细胞中同时激活半胱天冬酶级联介导的凋亡程序并启动自噬流；当ERO1L靶向干预与ER应激诱导剂联合应用时，可通过协同重塑自噬-凋亡平衡，显著增强抗肿瘤效应[29]。此外，脱氢二异丁香酚(dehydrodiisoeugenol, DEH)可通过触发UPR通路诱导CRC细胞发生内质网应激，进而通过激活PERK和IRE1α分支信号调控自噬活性，最终参与介导CRC细胞的死亡过程[30]。上述研究均提示，内质网应激可通过调控UPR关键信号通路激活自噬，进而介导CRC细胞死亡，为CRC的靶向治疗提供了潜在分子靶点。

3.1.6. 自噬通过调控DNA损伤修复进程影响基因组稳定性，并与肿瘤患者临床预后密切相关

选择性自噬在细胞DNA损伤修复中起进化保守关键作用，它精准清除损伤相关异常分子或结构，帮助细胞存活、保护基因组稳定，避免因DNA损伤累积致细胞功能紊乱或恶性转化[31]。已有研究表明，选择性自噬直接参与脊椎动物特定类型的核DNA损伤拓扑异构酶1切割复合物(TOP1cc)的修复，当选择性自噬处理核DNA损伤时，将这一过程被称为核自噬，这种临床相关途径可促进接受TOP1抑制剂伊立替康治疗的结直肠患者的无进展生存期提高50%。因此，靶向调控自噬(如抑制肿瘤细胞自噬活性)可削弱其DNA损伤修复能力，增强肿瘤细胞对放化疗敏感性，为CRC治疗提供新策略。

3.2. 自噬在促进结直肠癌的发生与发展中的作用及发生机制

在肿瘤发展的晚期阶段，自噬促进肿瘤恶性进展。自噬可以通过分解代谢为肿瘤细胞的生长提供必需的物质和能量，同时还可以提高肿瘤细胞在应激下的适应力，从而抑制细胞死亡以及增加细胞耐药性，最终加剧疾病的进展[32]。

3.2.1. 自噬促进肿瘤细胞生存和增殖

自噬是一种自我回收的过程，它通过分解功能失常的细胞器和蛋白质聚集体，实现营养物质和能量的回收再利用，以维持细胞内稳态和保证能量供应。在缺氧和氧化应激等不良环境下，自噬也可以被认为是肿瘤细胞的一种临时的生存机制，为它们提供新陈代谢和生长所需的营养物质和能量[4]。在CRC等实体瘤中，自噬可通过其主要效应器缺氧诱导因子-1α (hypoxia-inducible factor-1 α, HIF-1α)促进癌细胞的存活。据报道，缺氧介导的HIF-1α诱导可促进自噬，从而控制糖酵解过程以维持能量供应和细胞进展[33]。此外，自噬被证明对于促进Ras驱动的CRC肿瘤的生长至关重要。体外研究表明，Ras驱动的癌细胞的存活需要自噬，而获得自噬会导致恶性细胞在代谢应激条件下的存活率显着增加[4]。

3.2.2. 自噬有利于肿瘤细胞的侵袭、转移

在侵袭和转移的过程中，肿瘤细胞必须应对多变的微环境和营养供应不足的挑战，在这过程中，自噬可促进肿瘤细胞在应激条件下存活，为其生存保驾护航。自噬作为一种细胞内物质循环和能量再利用的机制，能够帮助肿瘤细胞在营养不足或能量代谢压力下存活。通过自噬过程，肿瘤细胞可以回收细胞内的物质和能量，以支持其继续生长和扩散。上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)与自噬存在密切的协同关系，二者共同促进肿瘤细胞的转移。接受EMT的细胞的存活和转移能力，很大程度上需要借助自噬的帮助。研究提出，在使用雷帕霉素(一种特定的mTOR抑制剂和自噬诱导剂)的CRC细胞中，饥饿介导的自噬被证明可以诱导侵袭和迁移并增加EMT标志物的表达[33]。

3.2.3. 自噬有利于肿瘤细胞形成耐药性

自噬是细胞在应激下的一种适应性反应，其在肿瘤细胞抵抗化疗药物杀伤的过程中扮演关键角色。化疗药物可以通过不同的途径来诱导肿瘤细胞死亡，但长期暴露于相同药物并伴有细胞凋亡缺乏时，肿瘤细胞可发生多药耐药性(multi-drug resistance, MDR) [34]。当肿瘤细胞面临化疗药物的攻击时，自噬作为一种分解代谢的过程，可通过分解代谢为肿瘤细胞提供能量，帮助其应对刺激，从而导致肿瘤进展[35]。5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-FU)是临床治疗CRC的传统化疗药物之一，但5-FU的治疗仍存在局限性，即其疗效往往因肿瘤细胞耐药性的出现而受限。Manzoor S [36]等的研究指出，5-FU处理能引发一种促生存的自噬反应，激活LC3-II、SIRT1等自噬蛋白，并诱导微卫星稳定CRC细胞系中的核自噬，从而介导了对5-FU的耐药性。研究表明，丝裂原活化蛋白激酶14 (MAPK14/p38α)信号通路的激活可诱导细胞保护性自噬，从而削弱5-氟尿嘧啶(5-FU)与伊立替康对结直肠癌细胞的细胞毒性效应[37]。

3.2.4. 自噬介导的趋化因子信号调控肿瘤免疫逃逸

除自噬分子与抑制剂外，自噬还可通过调控趋化因子信号影响肿瘤免疫状态。研究发现，趋化因子CXCL1低表达能抑制CRC的免疫逃逸，而作为自噬诱导剂，雷帕霉素会削弱这种抑制作用；进一步机制明确，CXCL1可通过自噬介导的主要组织相容性复合体I类分子(major histocompatibility complex class I, MHC-I)降解，促进CRC的免疫逃逸，这提示CXCL1有望成为CRC免疫治疗的潜在靶点。

4. 小结和展望

CRC是一种全球范围内发病率和致死率均较高的恶性肿瘤，目前主要依赖手术治疗，并结合化疗、靶向治疗及免疫治疗作为辅助手段。然而，由于疾病早期症状隐匿以及普遍存在的耐药现象，整体预后仍不理想。自噬在CRC的发展与治疗中具有双重作用：一方面，其可通过维持细胞稳态抑制肿瘤进展；另一方面，在特定条件下也可促进肿瘤细胞存活并加剧耐药现象，其作用机制受到肿瘤分期、微环境状态及治疗干预的影响。

自噬在CRC治疗中兼具“促癌”与“抑癌”双重功能，其临床转化需结合肿瘤分期、分子分型及微环境特征，采取动态、个体化的调控策略。关于结直肠癌的治疗，未来研究方向可以考虑：开发高选择性自噬调节剂；建立基于自噬标志物的患者分型系统；探索自噬调控与免疫治疗、代谢干预的协同组合。

基金项目

国家级大学生创新创业训练项目(S202412214008)；湖南省自然科学基金区域联合项目(2025JJ70435)；湖南省教育厅科研项目(20C1336)；2022年湖南医药学院科研孵化库建设项目。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。