漏诊一例晚发型双胎贫血多血质序列征导致双胎之一宫内死亡病例分析

A Case Analysis of a Missed Diagnosis of Late-Onset TAPS Leading to sIUFD

摘要: 胎儿宫内死亡(IUFD)是孕产妇严重的不良结局，而双胎妊娠比单胎妊娠发生IUFD的风险更高。双胎妊娠发生IUFD还与绒毛膜类型有关，单绒毛膜双胎(MCDA)由于两个胎儿共享一个胎盘，它们之间的血管吻合可能导致独特的并发症，从而增加双胎之一胎死宫内(sIUFD)的可能性。如双胎贫血–红细胞增多序列征(TAPS)可在晚孕期才首次出现，是导致妊娠不良结局的高危因素。可通过定期监测并对比两个胎儿的大脑中动脉收缩期峰值流速，敏锐地捕捉到两者间的血流动力学差异从而判断该疾病。通过回顾一例晚发型双胎贫血–红细胞增多症序列(TAPS)导致的sIUFD病例，增强复杂性双胎晚孕期如何进行产前监护的认识。能够实现疾病的早期预警与诊断，为临床干预争取宝贵时间。

Abstract: Intrauterine foetal demise (IUFD) is a severe adverse outcome for pregnant women, and the risk of IUFD is greater in twin pregnancies than in singleton pregnancies. The incidence of IUFD is also related to chronicity. In monochorionic diamniotic (MCDA) fetuses, the two fetuses share a single placenta, while the presence of vascular anastomoses between them can lead to unique complications that increase the likelihood of single intrauterine foetal demise (sIUFD). For instance, Twin Anemia-Polycythemia Sequence (TAPS) may not manifest until the late trimester and is a high-risk factor for adverse pregnancy outcomes. By regularly monitoring and comparing the middle cerebral artery peak systolic velocity (MCA-PSV) of both fetuses, hemodynamic differences between them can be sensitively detected, allowing for the diagnosis of this condition. Surviving cotwins are also at a higher risk of adverse outcomes at the late stage of pregnancy. Through a review of a case of late-onset twin anaemia-polycythaemia sequence (TAPS) leading to sIUFD, we aim to illuminate how to conduct prenatal surveillance in complex twin pregnancies during the late gestational period. This approach facilitates early warning and diagnosis of the disease, thereby securing crucial time for clinical intervention.

1. 引言

双胎之一胎死宫内(single intrauterine fetal death, sIUFD)作为一种罕见的妊娠并发症，在双胎妊娠中的发生率约为6%，双胎sIUFD的发生率与绒毛膜性有关，单绒毛膜双胎由于胎盘之间有血管吻合口，导致其特有的并发症使之更容易发生sIUFD [1]。在早孕期一个胎儿的消失通常对母体或剩余存活胎儿影响不大，但中晚孕期发生的sIUFD会增加存活胎儿的死亡率、围生期发病率和远期并发症。本文通过回顾一例晚发型双胎贫血多血质序列征(twin anaemia polycythaemia sequence, TAPS)导致sIUFD的病例复习，警示医护人员在晚孕期仍然不能放松复杂性双胎并发症的产前监护，应该全孕期加强对单绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠的管理和监督，避免不良妊娠结局的发生。

2. 病例资料

患者，34岁，G1P0。因停经36周，发现sIUFD半天收入院。外院孕11 + 2周B超提示：宫内双胎妊娠，两胎儿大小相当于11+周，未见明显羊膜分隔，考虑为单绒毛膜单羊膜囊(monochorionic monoamniotic, MCMA)双胎。孕13周我院超声诊断为单绒毛膜双羊膜囊(monochorionic diamniotic, MCDA)双胎妊娠，(如图1：(b)可见“T”字形)。早孕期联合筛查提示唐氏筛查低风险，NT：2.0 mm/2.4 mm。孕妇血液及尿液检查、肝肾功能、甲状腺功能、凝血功能及口服葡萄糖耐量试验均无明显异常。回当地医院进行定期产检，孕妇28周我院超声提示两胎儿大小与孕周基本相符，胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速(MCA-PSV)胎儿A MCA-PSV：45.4 cm/s (1.23 MOM)，胎儿B MCA-PSV：18.8 cm/s (0.51 MOM)，脐动脉与静脉导管未见异常。孕36周常规产检超声检查时发现sIUFD，胎儿A：臀位，胎死宫内，B超可见死亡胎儿腹水及头皮水肿，见图1(d)~(f)。胎儿B：臀位，双顶径90.3 mm、头围331 mm、腹围285 mm，股骨长64 mm，脐动脉CDFI：RI：0.87，PI：0.87，MCV-PSV：38.3 cm/s (0.72 MOM)，见图1(c)。入院后行子宫下段剖宫产术终止妊娠，术中可见死胎羊水III度、死胎外观未见明显畸形、头皮水肿，脐带淤血增粗水肿。存活男婴体重为2360 g，Apgar评分9分–10分–10分，产后血常规检查显示血红蛋白浓度为230 g/L、血小板计数为162 × 10⁹/L，转新生儿科继续观察。

(a) 两名胎儿孕期的体重变化曲线。(b) 在妊娠13周时，两个胎儿之间的羊膜与胎盘交界的部位呈“T”字形。(c) 孕36周存活胎儿的MCV-PSV。(d) 孕36周在死亡胎儿中未检测到胎心跳动。(e) 孕36周死亡胎儿中发现腹水。(f) 孕36周死亡胎儿中观察到头皮水肿。

Figure 1. Individual fetal weight changes and ultrasound monitoring during pregnancy

图1. 2个胎儿孕期体重变化及胎儿B超

3. 病例讨论

3.1. TAPS的诊断标准

单绒毛膜性双胎，由于两胎儿之间共用一个胎盘，使之有其特殊的并发症主要包括双胎输血综合征 (twin-twin transfusion syndrome, TTTS)、TAPS和选择性胎儿宫内生长受限(selective intrauterine growth restriction, sIUGR)等[2]。胎盘之间往往存在以下三种类型吻合血管：单向动脉–静脉(A-V)吻合、双向动脉–动脉(A-A)和静脉–静脉(V-V)吻合，血管吻合的类型、数量和直径决定了并发症的发生及预后[3]。AA吻合由于是双向分流，从而实现了双胎间血容量的平衡，因此AA吻合被认为可以防止TTTS或TAPS的发展[4]。TAPS的发生是由于两个胎儿之间形成了直径 < 1 mm的单向动脉–静脉吻合(A-V)使双胎发生不可逆的慢性输血导致血红蛋白严重不一致，供血胎贫血和受血胎红细胞增多症。TAPS可自发产生，也可因为TTTS进行胎儿镜手术继发形成。单绒毛膜双胞胎中自发性TAPS发生率为3%~5%，且可从妊娠中期开始至妊娠晚期末期的任何时间发病[5]。对于TAPS目前国际上并未有公认的诊断金标准。但基于MCA-PSV的产前评估，胎盘病理、新生儿血红蛋白水平的产后诊断，已经形成了一套国际通用的、成熟的诊断框架。目前，TAPS的诊断主要分为产前诊断和产后诊断两种情况，其核心都是观察双胎之间显著的血液不平衡。TAPS的产前诊断主要依赖于大脑中动脉收缩期峰值流速(MCA-PSV)，定义为供体胎儿MCA-PSV > 1.5 MoM，受体胎儿MCA-PSV < 1.0 MoM) [6]。一些研究者还建议采用供血胎(贫血胎儿)和受血胎(多血胎)之间MCA-PSV的差异 > 0.5 MoM (△MCA-PSV > 0.5 MoM)的标准提供更好的灵敏度和更高的诊断准确性，从而改善围产结局[7]。因此Tollenaar等提出了TAPS产前诊断的Delphi共识标准：供血胎MCA-PSV ≥ 1.5 MoM，受血胎MCA-PSV ≤ 0.8 MoM，或△MCA-PSV > 0.5 MoM [8] [9]。产后通过比较胎儿出生后血红蛋白水平差异来获得明确诊断(新生儿血红蛋白差异 > 8 g/dL，并且至少存在以下一项：网织红细胞计数比值 > 1.7或胎盘表面的小吻合口(<1 mm) [10] [11]。然而，由于网织红细胞测定困难，且彩色染料注射操作有一定的技术含量，微小的吻合血管可能无法被观察到。Tollenaar等人指出TAPS的产后诊断还可通过出生时TAPS双胎皮肤颜色的差异或TAPS胎盘母侧颜色的色差来进行诊断。TAPS的产前诊断根据其超声特点和心血管损害程度可分为五期。I期：一胎儿MCA-PSV > 1.5 MoM，另一胎儿 < 1.0 MoM；II期：一胎儿MCA-PSV > 1.7 MoM，另一胎儿MCA-PSV < 0.8 MoM；III期：除了MCA-PSV值异常外，还必须存在供体心脏受损的体征(定义为脐静脉搏动指数、搏动血流增加或静脉导管血流反向，脐动脉舒张末期血流消失或逆转)；IV期：供体胎儿由于严重贫血而存在胎儿水肿。V期：1个或2个胎儿发生宫内死亡[12]。产后根据新生儿Hb差异(g/L)分期为：Ⅰ期：>80~110；Ⅱ期：110~140；Ⅲ期：>140~170；Ⅳ期：>170~200；V期：>200 [13]。

3.2. TAPS的鉴别诊断

TAPS需要与多种双胎相关并发症相鉴别，尤其是TTTS和sIUGR，因为它们都发生在单绒毛膜双羊膜囊双胎中，病理生理基础有相似之处但治疗策略不同，且在临床上TAPS可能与TTTS或sIUGR重叠。TTTS的发生率约为10%~15%，由于胎盘内大的动脉-静脉吻合(A-V)，从而导致二个胎儿之间血容量急性、双向不平衡。TTTS的供血儿将大量血液输送给受血儿，使二胎之间羊水不平衡。供血儿表现为羊水过少，在其羊膜囊内呈现“贴附”状态，被羊膜紧贴压于胎盘或子宫壁上，因血容量不足导致尿量生成减少，使膀胱不显示或过小。受血儿表现为循环血量增加、羊水过多、心脏扩大或心力衰竭伴有水肿。TTTS的诊断标准为：孕20周前：供血儿：最大羊水池深度 < 2.0 cm，受血儿：最大羊水池深度 > 8.0 cm。孕20周后：供血儿：最大羊水池深度 < 2.0 cm，受血儿：最大羊水池深度 > 10.0 cm [14]。在单绒毛膜双胎妊娠中，选择性胎儿生长受限(sIUGR)的发生率约为15%~20%。此并发症可发生在妊娠的任何时期，于孕早期出现时，常合并胎儿先天异常。sIUGR不仅导致约3%~8%的胎儿发生宫内猝死，其幸存胎儿也面临较高的神经系统及心血管系统远期预后不良风险。sIUGR的发生是一个多因素过程，由胎盘结构异常与血流动力学代偿失衡双重因素作用。发生sIUGR的根本原因是胎盘分配不均，其中一个胎儿获得的胎盘份额小，导致其生长缓慢。加之单绒毛膜胎盘内所存在的血管吻合口，最终使血流动力学代偿和失衡，从而导致sIUGR的不同临床类型[15]。根据小胎儿血流超声指标可将sIUGR分为3型，Ⅰ型：血流超声指标无明显异常；Ⅱ型：脐动脉舒张末期血流持续消失或反向；Ⅲ型：脐动脉舒张末期血流间断消失或反向。Khalil等利用Delphi法标准化了sIUGR的诊断：双胎之一估测体重 < 相应胎龄第3百分位数；或者符合以下4项中的至少2项：(1) 双胎中小胎儿估测体重 < 相应胎龄第10百分位数；(2) 双胎中小胎儿估测腹围 < 第10百分位数；(3) 双胎估测体重差异 ≥ 25%；(4) 双胎中小胎儿的脐动脉搏动指数 > 第95百分位数[16]。总而言之，sIUGR的国际公认诊断标准是：在单绒毛膜双胎的基础上，结合超声显示的胎儿生长不均以及对较小胎儿进行脐动脉多普勒分型等方法从而完成综合诊断与风险评估。对于该病例在孕期不同孕周的B超检查中2胎儿羊水量都并未达到TTTS的诊断标准。图1(a)为2胎儿不同孕周的体重变化，提示二胎儿之间体重之差并未超过25%、无任何一胎体重 < 相应胎龄第10百分位数，且2胎儿的脐动脉血流正常。因此并未达到sIUGR的诊断标准。

3.3. 结论

对于该病例，存活胎儿产后血红蛋白浓度为230 g/L，结合胎盘母体侧的颜色差异及病理特征(见图2：分娩后胎盘母体侧外观显示多血儿胎盘颜色较深，贫血儿胎盘相对苍白，病理结果提示胎盘发育不均)。符合TAPS产后相关诊断标准。该新生儿血小板计数为162 × 10⁹/L，对于TAPS的新生儿，尤其是受血胎儿，存在血小板减少的风险，受血胎儿发生血小板减少的可能性明显低于供血胎儿[17]。该病例孕28周B超提示胎儿A MCA-PSV：45.4 cm/s (1.23 MOM)，胎儿B MCA-PSV：18.8 cm/s (0.51 MOM) (见图3)，MCA-PSV之差为0.72。根据Tollenaar等提出的TAPS产前诊断的Delphi共识标准：MCA-PSV差值 > 0.5 MoM时即可诊断。如果从此开始严密超声监测，也许能避免sIUFD的发生。根据TAPS的产后及产前诊断，考虑该病例是由TAPS V期导致的双胎之一胎死宫内。对TAPS的认识不足是导致单绒毛膜双胎不良妊娠结局的重要因素。本例漏诊反映了临床实践中系统性认知与管理薄弱的问题：其一，诊断意识欠缺，过度依赖TTTS典型“羊水异常”表现，而对羊水正常却存在MCA-PSV异常分离的隐匿性TAPS警惕不足；其二，标准应用滞后，未能及时采纳国际共识中更为敏感的MCA-PSV差值 > 0.5 MoM作为早期诊断界值。TAPS因慢性、单向红细胞输注的独特机制，临床表现隐匿，羊水与胎儿大小常处于正常范围，其产前识别完全依赖规律的MCA-PSV专项监测。为此，建议推进以下系统性改进：建立MCDA标准化超声监测路径，将MCA-PSV与羊水、生长参数同列为核心监测指标，自孕16周起每两周进行系统评估；加强产科与超声科医师培训，强调即使羊水正常，若双胎MCA-PSV差值 > 0.5 MoM即应启动密切随访；并制定TAPS分层管理预案，明确监测频率、宫内输血指征及终止妊娠时机，形成规范化的临床应对体系。

(a) 分娩后胎盘大体观：多血症婴儿的胎盘颜色较深(左侧)，而贫血婴儿的胎盘相对较苍白(右侧)。(b) 病理提示胎盘发育不均。

Figure 2. Postpartum placenta and placental pathology

图2. 产后胎盘及胎盘病理

(a) 胎儿A 28周时的大脑中动脉血流指标。(b) 胎儿B 28周时的大脑中动脉血流指标。

Figure 3. Middle cerebral artery (MCA) flow indices in both fetuses at 28 weeks

图3. 28周时2个胎儿的大脑中动脉血流指标

4. 治疗

目前，TAPS的主要治疗包括观察管理、引产、宫内输血(IUT)、选择性胎儿减胎以及胎盘血管吻合处的胎儿镜激光凝固。改良的胎儿镜激光手术(Solomon技术)可以降低医源性TAPS风险。由于TAPS最佳管理的证据有限，治疗方案应根据个体情况制定。TAPS患儿神经发育不良的风险会增加20%，因此，建议在妊娠晚期进行脑部影像学检查，并在2岁时进行神经发育评估[18]。

总体而言，涉及单绒毛膜双羊膜胎的多胎妊娠，需要进行连续且严格的超声监测，同时仔细检查由共享胎盘可能引起的各种潜在并发症。根据病情进展，应及时实施终止妊娠，以防止不良妊娠结局。鉴于单绒毛双胎妊娠并发症风险较高，建议转诊至胎儿医学中心及具备新生儿重症监护能力的医院，以便早期发现、诊断和治疗双胎妊娠并发症及合并症。改善妊娠结局，降低围产儿死亡率，从而更好地保障母婴健康。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

致 谢

作者们衷心感谢参加治疗的医护人员。

基金项目

本文章受到以下基金支持：Guangzhou Science and Technology Planning Project of China (Grant No. 2023A03J0568)；Teaching Quality and Reform Project in Jinan University (Grant No. JG2022108)。

NOTES

^*通讯作者。