血小板/淋巴细胞比值(PLR)升高型AECOPD患者临床特征及危险因素分析

The Clinical Features and Risk Factors for Increased Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR) in Patients with AECOPD

摘要: 目的：探讨血小板/淋巴细胞比值(PLR)升高型慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者的临床特点，并分析与其相关的独立危险因素。方法：本研究为单中心横断面研究。采用非随机抽样法，选取遂宁市中心医院呼吸与危重症医学科2022年10月至2024年9月期间收住入院的AECOPD患者，通过排除标准筛出后，最终纳入325例AECOPD患者。根据PLR中位数(158.59)，分为低PLR型AECOPD患者组(n = 163)，高PLR型AECOPD组(n = 162)。收集资料包括人口学特征、基础疾病及合并症、实验室指标、胸部CT和肺功能等相关资料。首先进行单因素分析，将单因素分析中有统计学差异(P < 0.05)的变量纳入二元Logistic回归模型，从而进一步讨论PLR升高型AECOPD患者的独立危险因素和临床特征。最后，采用列线图(Nomogram)、效验曲线、受试者工作特征(ROC)曲线和决策曲线分析法(DCA)曲线对Logistic回归模型进行验证和可视化展示。结果：单因素分析结果表明低PLR组与高PLR组在以下方面存在显著统计学差异(P < 0.05)：合并社区获得性肺炎(CAP)、血中性粒细胞(NS)、血嗜酸性粒细胞(EOS)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、超敏C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血沉(ESR)、血肌酐(Cr)、血白蛋白(Hb)、血小板(PLT)和淋巴细胞(LYM)。将以上12个变量纳入二元Logistic回归方程中，结果表明血NS (OR = 1.067)、血EOS (OR = 0.372)和ESR (OR = 1.013)与AECOPD患者的PLR升高独立相关(P均 < 0.1)。进一步分析发现效应曲线平均绝对误差(MAE)为0.011，AUC值为0.648，提示该模型具有良好的预测一致性及中等的预测准确性。DCA曲线显示当nomogram的风险阈值在0.3~0.7时，该模型的预测净获益>0，表明该模型有一定的临床预测价值。结论：本研究结果提示血NS和ESR升高及血EOS减少是PLR升高型AECOPD独立相关的临床特征。该结果提示PLR升高型AECOPD患者的系统性炎症水平可能更加严重，病情可能更为危重，预后欠佳。因此，对于PLR升高型AECOPD患者，应积极的早期干预，预防患者病情的进一步进展。本研究构建的预测模型具有中等预测能力，可为临床初步评估提供参考。

Abstract: Objective: To investigate the clinical characteristics of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) exhibiting an elevated platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) and analyze the independent risk factors associated with this condition. Methods: This cross-sectional study was conducted at a single center, including 325 AECOPD patients from the Department of Respiratory and Critical Care Medicine in Suining Central Hospital, between October 2022 and September 2024. Using the median PLR value of 158.59 as the cutoff, patients were categorized into low-PLR (n = 163) and high-PLR (n = 162) groups. Comprehensive clinical data were collected within 24 hours of admission, encompassing demographics, laboratory tests, chest CT results, pulmonary function parameters. Initial univariate analysis identified significant variables (P < 0.05), which were subsequently incorporated into a binary logistic regression model to determine independent predictors of PLR elevation. Model performance was assessed through nomogram construction, calibration curves, ROC analysis, and decision curve analysis. Results: The univariate analysis identified twelve significant different variables (all P < 0.05) between two groups, which included community-acquired pneumonia (CAP), blood neutrophils (NS) and eosinophils (EOS), red blood cells, inflammatory markers (CRP, PCT, ESR), renal function (Cr), albumin levels, platelet (PLT), and lymphocytes (LYM). Subsequently, binary logistic regression analysis found that blood NS (OR = 1.067), EOS (OR = 0.372), and ESR (OR = 1.013) were independently associated with PLR elevation (P all < 0.1). Internal validation metrics confirmed model reliability, with mean absolute error of 0.011 in calibration curves and area under the ROC curve of 0.648, indicating moderate predictive accuracy. Clinical applicability was evidenced by decision curve analysis showing positive net benefit across the 0.3~0.7 risk threshold range, suggesting certain clinical predictive value. Conclusions: Overall, our results showed that increased ESR and NS, and decreased EOS were independently associated with elevated PLR in the patients with AECOPD, suggesting that the level of systemic inflammation in these patients is higher, the disease is more severe, and the prognosis is poorer. The constructed prediction model has moderate predictive ability, which can provide a reference for preliminary clinical evaluation. Due to the study design and limited sample size, a multicenter cohort study with a larger sample is needed to further explore the clinical prognosis and drug response of these patients.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以咳嗽、咳痰、呼吸困难等慢性呼吸症状为主要临床表现，气流受限持续并呈进行性发展的疾病[1]-[3]。据世界卫生组织WHO统计，COPD将在2030年上升到第三大死亡原因，相应的经济负担将排名第五。急性加重是COPD患者死亡最常见的原因[4]-[6]。病因学上，约80%病例由呼吸道感染(病毒/细菌)诱发，其余与环境暴露或不明原因的气道炎症加剧相关[7] [8]。近年来，国内外有多项研究探讨了血液学指标(如白细胞、血小板、单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞以及中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio, PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR)等对AECOPD的评估价值[9] [10]。其中，多项研究[10]-[14]发现血小板增多是AECOPD患者住院期间病死率和1年内病死率增加的危险因素，同时AECOPD患者的淋巴细胞减少也提示其预后不良，故可推断出PLR升高与AECOPD之间存在一定关联[15]-[18]。此外还发现，PLR不仅对AECOPD伴有早期肾功能损害患者有预测价值[19]，而且与AECOPD的严重程度及死亡率有密切的联系[5] [20]-[24]。故本研究旨在比较高PLR与低PLR的AECOPD患者的基本临床特征，进一步分析出与PLR升高型AECOPD患者相关危险因素，这对评估较为严重的AECOPD患者病情具有积极指导意义，从而对病情及时干预，进而改善AECOPD患者预后及降低死亡风险。

2. 研究内容与方法

2.1. 研究人群

本研究为单中心横断面研究。选取遂宁市中心医院呼吸与危重症医学科2022年10月至2024年9月期间收住入院的AECOPD患者。纳入标准：① 纳入患者均满足2023版慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识诊断标准[6]；② 年龄 ≥ 40岁。排除标准：① 无肺功能数据且非呼吸衰竭的患者；② 伴有严重肝、肾功能不全者；③ 合并严重心脑血管疾病者；④ 合并自身免疫性疾病；⑤ 入院前2周使用过糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素者；⑥ 因疾病导致血小板减少者；⑦ 恶性肿瘤病史者或有精神障碍疾病者；⑧ 伴有其他肺部疾病者(如支气管扩张、肺纤维化、尘肺、肺栓塞、医院获得性肺炎、吸入性肺炎等)；⑨ 不同意参加研究的患者。本研究经过我院医学伦理委员会通过(伦理号NO.LLSLH20220046)。本研究共纳入患者447例，根据以上纳入和排除标准筛选后选出合格患者325例。鉴于PLR数据为非正态分布的连续变量，故采用中位数(Median = 158.59)为截断值进行分组，其中低PLR型AECOPD组患者163例，高PLR型AECOPD组患者162例。

2.2. 资料收集及分组

收集患者入院时的一般资料包括：年龄、性别、吸烟史、计算体重指数(BMI)、患者基础疾病和合并症；临床资料包括：肺功能指标(GOLD分级)；血常规：白细胞(WBC)、中性粒细胞(NS)、淋巴细胞(LYM)、嗜酸性粒细胞(EOS)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)、血红蛋白(Hb)；肝肾功能：血肌酐(Cr)、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)；血气分析：PH、PaO₂、PaCO₂；感染指标：降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)。

2.3. 统计学方法

应用R软件(4.3.1)进行数据分析与图形构建。计量资料的正态性采用Kolmogorov-Smirnov检验进行分析。分类变量采用率及构成比表示，正态分布计量资料采用均数±标准差，偏态分布计量资料采用中位数±四分位数间距表示。对符合正态分布的计量资料采用t检验，对于非正态分布的计量资料采用非参数检验，等级变量采用非参数检验，分类变量采用卡方检验。单因素分析中有统计学差异的变量纳入二元Logistic回归模型，进一步分析出与PLR升高的AECOPD患者独立相关的危险因素与临床特征。采用Nomogram曲线、受试者工作特征(ROC)曲线和决策曲线分析法DCA曲线对Logistic回归分析结果进行验证和可视化分析。其中，P < 0.05被认为单因素分析具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 一般及临床资料特征

与低PLR组AECOPD患者相比，高PLR组AECOPD患者更易合并社区获得性肺炎(CAP) (P = 0.03)，具有更高的血NS (P = 0.019)、CRP (P = 0.001)、PCT (P = 0.008)、ESR (P < 0.001)、PLT (P < 0.001)，更低的血EOS (P < 0.001)、RBC (P = 0.019)、Hb (P = 0.008)、Cr (P = 0.025)、ALB (P = 0.015)、LYM (P < 0.001) (表1和表2)。

Table 1. Baseline characteristics of two groups of AECOPD patients (n = 325)

表1. 两组AECOPD患者的基线特征(n = 325)

基线特征	低PLR组(n = 163)	高PLR组(n = 162)	统计值	P
性别[男，n (%)]	122 (74.8%)	107 (66.0%)	3.021	0.082
年龄(岁)	70 (63.5, 77)	72.5 (66, 78)	−1.761	0.078
BMI	22.58 (20.31, 24.94)	21.98 (20.02, 24.51)	−0.867	0.386
吸烟史			−1.086	0.278
不吸烟[n (%)]	63 (38.7%)	66 (40.7%)
已戒烟[n (%)]	44 (27.0%)	54 (33.3%)
目前吸烟[n (%)]	56 (34.4%)	42 (25.9%)
GOLD分级[n (%)]			−1.321	0.186
Ⅰ级：轻度(≥80%)	17 (10.4%)	14 (8.6%)
Ⅱ级：中度(50%~79%)	47 (28.8%)	47 (29.0%)
Ⅲ级：重度(30%~49%)	43 (26.4%)	32 (19.8%)
Ⅳ级：极重度(<30%)	10 (6.1%)	5.0 (3.1%)
呼吸衰竭	46 (28.2%)	64 (39.5%)
合并症
社区获得性肺炎[n (%)]	73 (44.8%)	92 (56.8%)	4.685	0.03
2型糖尿病[n (%)]	35 (21.5%)	43 (26.5%)	1.145	0.285
原发性高血压[n (%)]	59 (36.2%)	54 (33.3%)	0.294	0.588
冠心病[n (%)]	21 (12.9%)	16 (9.9%)	0.728	0.393

注：正态分布计量资料采用均数 ± 标准差，偏态分布计量资料采用中位数 ± 四分位数间距表示。

Table 2. Clinical characteristics of two groups of AECOPD patients (n = 325)

表2. 两组AECOPD患者的临床特征(n = 325)

临床特征	低PLR组(n = 163)	高PLR组(n = 162)	统计值	P
白细胞总数(×10^9/L)	7.24 (5.99, 9.8)	7.57 (5.6, 10.22)	−0.359	0.720
中性粒细胞数(×10^9/L)	5.06 (3.96, 7.12)	6.00 (4.08, 8.61)	−2.354	0.019
嗜酸性粒细胞数(×10^9/L)	0.12 (0.05, 0.26)	0.08 (0.02, 0.17)	−3.303	<0.001
血小板数(×10^9/L)	167 (132, 206.5)	220 (170, 268.5)	−6.482	<0.001
淋巴细胞数(×10^9/L)	1.45 (1.17, 1.97)	0.90 (0.63, 1.18)	−10.788	<0.001
红细胞数(×10^9/L)	4.48 (4.2, 4.84)	4.32 (3.98, 4.74)	−2.351	0.019
血红蛋白(g/L)	137 (128, 146)	131 (120, 143)	−2.646	0.008
C-反应蛋白(mg/ml)	12.53 (5, 35.39)	25.81 (6.82, 52.77)	−3.187	0.001
降钙素原(ng/ml)	0.08 (0.04, 0.34)	0.16 (0.05, 0.54)	−2.64	0.008
血沉(mm/h)	23 (10.5, 40.5)	34.5 (15, 55)	−3.611	<0.001
肌酐(μmol/l)	72.6 (63.15, 84.25)	68.05 (55.88, 83.97)	−2.234	0.025
白蛋白(g/L)	38.84 ± 4.28	37.64 ± 4.62	2.436	0.015
丙氨酸氨基转移酶(U/L)	18 (13, 26.5)	18.5 (13, 28.77)	−0.586	0.558
天门冬氨酸氨基转移酶(U/L)	20 (17, 27)	23 (17, 30.6)	−0.668	0.504
pH	7.42 (7.39, 7.45)	7.42 (7.38, 7.45)	−0.858	0.391
PaCO2 (mmHg)	42 (38, 50)	46 (38, 55.75)	−1.673	0.094
PaO2 (mmHg)	81 (70.5, 104.5)	88.5 (70, 107.75)	−0.851	0.395

注：正态分布计量资料采用均数 ± 标准差，偏态分布计量资料采用中位数 ± 四分位数间距表示。

3.2. 二元Logistic回归分析

将上述单因素分析有差异(P < 0.05)的12个指标放入二元Logistic回归模型中，提示血NS (P = 0.072; OR = 1.067)、血EOS (P = 0.035; OR = 0.372)、ESR (P = 0.009; OR = 1.013)与PLR升高型AECOPD患者独立相关，该模型的C-index为0.648，提示该模型具有中等的预测能力。见表3。

Table 3. Binary logistic regression analysis of independent factors associated with elevated PLR in AECOPD patients (n = 325)

表3. AECOPD患者PLR升高的独立相关因素二元Logistic回归分析(n = 325)

	Coef	S.E.	Wald Z	P value	OR	95%CI
截距	0.775	0.981	0.79	0.430	2.170	0.317~14.850
中性粒细胞数	0.065	0.036	1.80	0.072	1.067	0.994~1.145
嗜酸性粒细胞数	−0.990	0.470	−2.11	0.035	0.372	0.148~0.934
血红蛋白	−0.011	0.007	−1.53	0.126	0.989	0.976~1.003
血沉	0.013	0.005	2.63	0.009	1.013	1.003~1.023

3.3. Nomogram结果

采用Nomogram、效验曲线、ROC曲线和DCA曲线对二元Logistic回归分析结果进行验证和可视化(具体见图1与图2)。效应曲线提示Apparent线与Bias-corrected线基本重合，且MAE为0.011均提示该模型与真实数据具有良好的一致性。ROC曲线的AUC为0.648 (95%CI: 0.588~0.707)，提示该模型有中等的预测准确性。DCA曲线分析结果提示Nomogram的风险阈值介于0.3~0.7时该模型的预测净获益超过All线和None线，提示该Nomogram有一定的临床预测价值。

4. 讨论

慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为我国慢性呼吸系统疾病中患病率及疾病负担较高的病种，其公共卫生重要性日益凸显。世界卫生组织(WHO)预测显示，至2030年COPD将成为全球第三大死亡原因，相关经济负担将攀升至第五位[4] [5]。值得注意的是，COPD患者的死亡风险与急性加重期(AECOPD)的发生显著相关，这使得探索AECOPD预后相关临床特征的研究具有重要价值。近年研究表明，多种血清学标志物，包括白细胞、血小板、单核细胞、淋巴细胞等直接参数以及中性粒细胞–淋巴细胞比值(NLR)、血小板-淋巴细胞比值(PLR)、单核细胞–淋巴细胞比值(MLR)等复合指标，与AECOPD的风险或预后存在关联。本研究聚焦于PLR升高型的AECOPD患者，基于现有证据提示PLR水平与AECOPD病情严重程度及病死率呈显著相关性[5] [20]-[24]。通过系统分析此类患者的临床特征及危险因素，可为较为严重的AECOPD的早期识别和分层管理提供理论依据。

本研究单因素分析显示PLR升高型AECOPD患者更易合并肺炎，具有较高的血NS、CRP、PCT、ESR、PLT，较低的血EOS、血RBC、Hb、血Cr、ALB、血LYM。经二元Logistic回归分析发现血NS增高、ESR增快、血EOS降低是PLR升高型AECOPD患者的独立相关危险因素。

研究发现AECOPD的一个重要病理特征是中性粒细胞募集并浸润到呼吸道，其介导的异常炎症反应不仅加剧气道炎症损伤，还会削弱宿主对呼吸道细菌病原体的免疫防御能力[24]。近年来，中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成被证实是AECOPD炎症放大的关键机制之一。NETs由中性粒细胞激活后释放的染色质、组蛋白及颗粒酶组成，虽能捕获并杀灭病原体，但过度形成会损伤气道上皮细胞，诱发血栓形成，进而激活血小板[25]。本研究中，高PLR组中性粒细胞计数显著升高(OR = 1.067)，推测中性粒细胞激活后一方面通过NETs释放促进血小板活化与聚集，导致PLT升高；另一方面，NETs中的毒性成分可诱导淋巴细胞凋亡，使LYM减少，最终共同推动PLR升高。随着COPD病程进展，中性粒细胞源性蛋

Figure 1. Nomogram curve

图1. Nomogram曲线

(A) 校验曲线 (B) ROC曲线

(C) DCA曲线

Figure 2. Validation curve (A), ROC curve (B), and DCA curve (C)

图2. 效验曲线(A)、ROC曲线(B)和DCA曲线(C)

白酶的过度激活可刺激气道粘液高分泌，这种病理改变已被证实与患者肺功能恶化及再住院风险升高显著相关[26]。此外，多项临床研究进一步证实了中性粒细胞的预后价值。Luo等人的研究表明，中性粒细胞数增高与AECOPD患者28天死亡率呈正相关[21]。Zinellu等人研究表明中性粒细胞数越高，越可能出现AECOPD不良临床结局如死亡、转入重症监护病房(ICU)、侵入性通气需求、无创通气失败、肺动脉高压、住院时长延长等情况[27]。本研究发现的中性粒细胞计数是PLR升高型AECOPD的独立危险因素(OR = 1.067)，与上述研究结论高度一致，共同佐证了中性粒细胞在AECOPD病情评估中的生物标志物价值。

此前多项研究提示血沉(ESR)增快是AECOPD患者严重程度的独立相关危险因素[28]-[30]，ESR增快往往提示机体存在感染、炎症等情况，因此，其对于确定疾病的活跃或静止状态以及监测疾病状况的变化很有价值。从病理生理机制来看，AECOPD患者炎症反应激活时，肝脏合成的急性时相反应蛋白(如CRP、纤维蛋白原)增多，纤维蛋白原可促进红细胞缗钱状形成，加速血沉，同时还能激活血小板，促进其粘附与聚集[31]。此外，本研究中高PLR组更易合并社区获得性肺炎(CAP)，而CAP相关的感染性炎症可进一步诱导血小板活化，使PLT升高，同时抑制淋巴细胞增殖，导致PLR与ESR同步升高。Xiao M等人的研究提示血沉与AECOPD患者的低钠血症独立相关[28]。Wang H等人的研究提示血沉是AECOPD患者住院时长的独立相关危险因素[29]。而众所周知AECOPD最重要的风险因素则是呼吸道感染，ESR在社区获得性肺炎(CAP)和AECOPD中都会升高。Gao等人研究表明在AECOPD患者中，ESR增快是社区获得性肺炎(CAP)的独立预测因子，而CAP亦是AECOPD独立相关危险因素，因此ESR也与AECOPD存在一定关联[30]。此外，AECOPD患者容易合并贫血，这可能与铁稳态失调、EPO内生迟钝、骨髓红细胞生成反应受损有关[32]。而其中血沉与患者贫血程度相关，贫血越重其血沉更快，这是主要与贫血患者红细胞数目减少导致红细胞更易形成缗线串，使得红细胞总面积下降导致血浆对其逆向阻力减少，进一步导致血沉加快。以上均表明血沉与AECOPD患者严重程度密切相关，这也与我们所研究课题结果一致。

据统计，大约40%的COPD患者存在嗜酸粒细胞气道炎症，并且GOLD指南采用血EOS的绝对值对AECOPD患者糖皮质激素治疗的用药指导。AECOPD存在异质性表型，其中嗜酸性粒细胞型AECOPD以气道嗜酸性炎症为主，患者对糖皮质激素治疗反应较好，病情相对较轻[33]。而本研究中高PLR组血EOS水平显著降低，提示此类患者可能属于非嗜酸性粒细胞型AECOPD，其炎症机制更倾向于中性粒细胞主导的炎症反应，且常伴随血小板活化增强与淋巴细胞凋亡增加。从机制上看，嗜酸性粒细胞可通过释放抗炎介质(如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白)抑制中性粒细胞活化及NETs形成，同时调节淋巴细胞功能，减少其凋亡[34]。当EOS减少时，这种抗炎调节作用减弱，中性粒细胞炎症与血小板活化不受抑制，最终导致PLR升高，患者病情更重、预后欠佳。韩玉霞等人的研究发现EOS升高的AECOPD患者的炎症指标水平更低，抗生素应用更低，病情更轻且疗程更短，因此EOS可用于AECOPD患者的病情评估及近期预后疗效的早期评估[35]。在本研究中，我们发现PLR升高型AECOPD患者的血EOS更低，提示患者预后欠佳或治疗时间延长。因此，通过入院时及时筛查相关血清指标，有利于患者的及时治疗及预后评估。

本研究优势在于纳排标准严格，基线资料完整，并通过多维度模型验证结果，进一步得出了PLR升高型AECOPD患者的相关独立危险因素。同时，结果采用Nomogram及相关曲线对Logistics模型结果进行验证及可视化分析，进一步利于直观理解与临床应用。本研究局限性包括单中心设计导致的潜在选择偏倚、PLR的截断值缺乏共识等，未来需多中心大样本研究加以验证。

5. 结论

综上所述，本研究数据表明AECOPD患者PLR的中位数为158.59。PLR升高型AECOPD患者的血NS水平和ESR水平更高，血EOS水平更低，是其独立相关的临床特征。从病理生理机制来看，中性粒细胞介导的NETs形成、血小板活化及淋巴细胞凋亡、血沉增快的炎症放大效应以及嗜酸性粒细胞抗炎调节作用的减弱，共同参与了PLR升高的过程。因此，该结果提示PLR升高型AECOPD患者炎症水平更高，病情更严重，可能预后更差。同时，积极监测相关指标变化，利于评估患者治疗疗效及预后。本研究构建的预测模型具有中等的预测能力，可为临床初步评估提供参考。但目前由于PLR的截断值在AECOPD中缺乏共识，未来需多中心大样本研究予以进一步验证。

基金项目

四川大学–遂宁市校市战略合作“揭榜挂帅”科技项目(基金号：2024CDSN-18)、四川省卫生健康委员会科技项目(临床研究专项) (基金号：23LCYJ008)、四川省自然科学基金(基金号：2023NSFSC0536)和中华国际医学交流基金会呼吸疾病青年实用研究项目(基金号：Z-2017-24-2301)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。