1. 引言
肠道是人体最大的微生态系统和免疫器官，由数万亿个微生物组成肠道菌群，肠道菌群主要分为有益菌、有害菌和中性菌。有益菌包括双歧杆菌、乳酸杆菌等，可抑制致病菌，分解有毒、有害物质等；有害菌数量一旦失控，可引发多种疾病，产生致癌物等，或影响免疫系统功能；中性菌，即具有双重作用，如大肠杆菌、肠球菌等，正常情况下对健康有益，一旦增殖失控，可引起疾病。这些菌群可帮忙进行营养代谢、免疫发育还有黏膜屏障维护，肠道菌群失调(dysbiosis)是炎症性肠病(IBD)如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)发生的重要诱因，还会持续“炎癌转化”过程，让结直肠癌(CRC)的发病风险变得更高。
信号转导与转录激活因子3 (STAT3) [1]是JAK-STAT信号通路的关键下游分子，细胞因子(像IL-6、IL-10)和生长因子刺激后激活，活化的STAT3进入细胞核，调控下游一系列与细胞增殖、抗凋亡、血管生成及免疫抑制相关基因的表达，在肠道里，STAT3的异常持续活化和肠道炎症的发生、发展及癌变转化关系密切。
最近研究显示[2]，肠道菌群和STAT3之间有相互调控的关系，共同组成肠道微环境影响炎癌转化过程，重点总结肠道菌群调控STAT3活化的途径，STAT3在菌群驱动的炎癌转化和肠癌发生中的核心作用，探讨可能的靶向治疗方向。
结直肠癌中医属于“肠覃”“积聚”“锁肛痔”等范畴[3]，其病因多由机体阴阳失调、正气虚弱导致湿热、火毒、瘀血积聚，病位与脾、肾、肝密切相关，近年来中药治疗肠癌取得了很好疗效，其具体作用机制尚未明确。现代研究表明[4]，中药中多种生物活性物质如皂苷、黄酮、生物碱等可显著抑制炎症，抑制肿瘤细胞增殖和生长。
2. 肠道菌群对STAT3信号通路的调控机制
肠道菌群主要是靠其产生的代谢产物、细胞壁成分、诱导产生的炎症因子，直接或间接调控STAT3的活化状态。
2.1. 通过代谢产物调控STAT3
1) 有害代谢产物的促活化作用
肠道菌群失调时，有害细菌如大肠杆菌、拟杆菌变多，其代谢产物发生变化，以次级胆汁酸[5]为例，如脱氧胆酸DCA这类物质在肠道里堆积，会引发活性氧也就是ROS生成，激活EGFR-JAK-STAT3这条信号通路，具核梭杆菌可产生脂多糖也就是LPS和荚膜多糖(FadA)，能激活TLR4/NF-κB通路，促使IL-6这类细胞因子释放出来，激活STAT3。
2) 有益代谢产物的抑制作用
有益菌[2] (如双歧杆菌、乳酸菌)发酵膳食纤维后产生的短链脂肪酸(SCFAs，特别是丁酸)具有抗炎和潜在的抑癌作用，丁酸可抑制JAK激酶活性或上调SOCS3 (STAT3的负反馈调节因子)的表达，抑制STAT3的磷酸化和活化，SCFAs还可激活G蛋白偶联受体(GPR41/43)来调节免疫细胞的功能，间接影响STAT3信号。
2.2. 通过炎症通路间接激活STAT3
肠道菌群失调损伤肠道黏膜屏障，菌群和其产物移位，激活固有免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞)，这些细胞放出很多促炎细胞因子[6]，如IL-6、IL-11、IL-23，这些细胞因子在肠道上皮细胞或免疫细胞表面的受体上结合，开启JAK-STAT3信号级联反应，让STAT3的酪氨酸磷酸化(p-STAT3)移到细胞核里，开启下游基因转录。
2.3. 通过调节肠道免疫细胞影响STAT3
肠道菌群直接影响免疫细胞的分化和功能，例如，菌群失调的情况[7]，Th17细胞的分化被促进，其分泌的IL-17激活STAT3，加剧肠道炎症，有益菌促进调节性T细胞(Tregs)的分化，Tregs分泌的IL-10激活STAT3，IL-10-STAT3 [4]通路发挥抗炎和免疫抑制作用，维持肠道稳态。
3. STAT3在肠道菌群驱动的炎癌转化中的核心作用
3.1. 促进慢性肠道炎症
STAT3是肠道炎症发生的重要因素之一，在菌群失调引起的肠道炎症里，活化的STAT3 [5]在肠道上皮细胞和免疫细胞里都有很多，它让促炎细胞因子(IL-6, TNF-α)、趋化因子(CXCL1, CXCL8)及炎症介质(COX-2, iNOS)的表达变多，让炎症信号更强，形成“细胞因子风暴”，让慢性炎症一直存在还越来越重，为后来的癌变准备了必要条件。
3.2. 驱动细胞异常增殖与抑制凋亡
STAT3信号转导途径的异常在结直肠癌的发生、发展中十分重要，活化的STAT3能诱导[8] Bcl-2、Bcl-xL等的表达，促使肿瘤细胞增殖和淋巴结转移，肠道菌群失调时，肠上皮细胞异常增生，形成腺瘤性息肉等癌前病变。结肠癌发展多遵循腺瘤–癌的途径，从腺瘤发展到癌通常需要5~10年，腺瘤性息肉作为癌前病变，如果早期诊断、治疗，可防止转化为肠癌，降低肠癌发生率。
3.3. 调控肠道干细胞功能与可塑性
肠道干细胞(ISCs)在维持正常肠道上皮结构、修复肠道损伤以及肠道肿瘤发生过程中发挥重要作用，为早期癌症发生的主要原因，其中与结直肠癌最为相关的有Wnt和TGF-β信号通络。研究发现[9]，STAT3变活跃能促进肠道干细胞自我更新、增殖，抑制分化，菌群失调和代谢产物可能激活STAT3，扰乱肠道干细胞正常状态，导致异常扩增，增加癌变风险。
3.4. 促进血管生成与肿瘤侵袭转移
STAT3 [1]可使VEGF (血管内皮生长因子)这类基因更活跃，促使肿瘤长出新血管，可改善肿瘤生长微环境，STAT3还可以使基质金属蛋白酶(MMPs)更活跃，分解细胞外基质，导致肿瘤细胞更容易侵犯周围和转移到其他地方。
4. STAT3与特定肠道菌群在肠癌中的关联研究
4.1. 具核梭杆菌(Fusobacterium Nucleatum)
具核梭杆菌是CRC组织里富集的一种关键致病菌，研究表明[5]，这种细菌靠FadA黏附因子和肠上皮细胞的E-钙粘蛋白结合，激活β-catenin和NF-κB通路，促进IL-6分泌，激活STAT3，活化的STAT3能促进肿瘤细胞增殖，还招募肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和调节性T细胞(Tregs)，抑制抗肿瘤免疫，形成免疫抑制性微环境，加速肿瘤进展。
4.2. 产肠毒素大肠杆菌(ETEC)
ETEC感染肠道后与肠上皮细胞受体结合，通过信号转导宿主细胞的蛋白磷酸化等作用，可使大量毒素释放到肠腔，超出肠道免疫调节能力，同时细胞会释放多种炎性因子，导致肠道黏膜组织损伤、脱落、糜烂，严重影响肠道免疫功能。某些产肠毒素的大肠杆菌菌株[4] (如产colibactin毒素的菌株)和肠癌发病风险升高有关，这些菌株会导致肠道上皮细胞DNA损伤LPS-TLR4通路让炎症反应活跃让IL-6/JAK/STAT3通路一直保持活化状态加快炎症变成癌症的过程。
4.3. 有益菌群的拮抗作用
乳酸菌是指一群利用可发酵碳水化合物产生大量乳酸的细菌，乳酸菌菌及有效成分(肽聚糖、脂磷壁酸、DNA)具有抗肿瘤作用，且副作用极小。双歧杆菌、乳酸菌[2]等有益菌产生短链脂肪酸(SCFAs)等代谢产物，能抑制STAT3的过度活化，补充益生菌能让结肠炎模型小鼠肠道组织中p-STAT3的水平下降，减轻炎症反应，抑制息肉的形成和生长，调节肠道菌群来靶向STAT3可能是预防和治疗CRC的有效策略。
5. 靶向STAT3与肠道菌群的肠癌防治策略
靶向STAT3信号通路和调控肠道菌群这两个方向是肠癌防治研究热点。
5.1. STAT3抑制剂
开发STAT3抑制剂是癌症治疗的重要方向，这类抑制剂包括STAT3磷酸化的JAK抑制剂(如托珠单抗)、靶向STAT3 SH2结构域的小分子抑制剂(如Stattic、WP1066)、抑制STAT3-DNA结合的寡核苷酸及中药单体活性成分等，目前研究显示[1]，STAT3抑制剂能抑制CRC细胞增殖和肿瘤生长，可增强化疗药物的敏感性。中药单体[10]因活性成分单一、药效指标明确、作用机制清晰等优势，越来越多的中药单体应用在CRC研究中，如姜黄素、没食子酸等；多酚类没食子酸能够增加HCR-116和Caco-2细胞中活性氧的表达，下调p-JAK2、STAT3，干扰细胞内JAK/STAT信号通路的转运。峨参提取物[11]通过STAT3通路抑制结肠癌炎性微环境，抗结肠癌细胞增殖，且能有效地抑制结肠癌中STAT3的异常活化，抑制炎癌转化。
5.2. 调节肠道菌群
益生菌与益生元：吃特定的益生菌[12] (如双歧杆菌三联活菌、乳酸菌)或益生元(如菊粉、低聚果糖)能调整肠道里菌群的情况，让有益菌变多，有害菌比例减少，减少STAT3的异常激活。高膳食纤维、低脂、低蛋白饮食能让有益菌变多，产生SCFAs，可抑制STAT3，减轻肠道炎症。
粪菌移植(FMT)：把健康捐赠者的肠道菌群转到患者身体里，能重新调整好患者肠道微生态，研究表明[13]，FMT或许调节STAT3相关的免疫炎症反应，为CRC治疗提供新的辅助方法。粪菌移植可通过改变小鼠肠道菌群来减少短链脂肪酸(SCFA)，SCFA通过增加体内产SCFA菌群丰度及SCFA含量，抑制甚至逆转肿瘤，为抗肿瘤的关键调节因子。
5.3. 联合策略
STAT3抑制剂和菌群调节剂[14] (益生菌、益生元或FMT)联合使用可能产生协同效应，调节菌群改善肿瘤微环境，降低STAT3活化水平，结合STAT3抑制剂，提高治疗效果，减少副作用。
6. 结论与展望
肠道菌群失调可多种途径激活STAT3信号通路，活化的STAT3驱动慢性炎症、促进细胞异常增殖、抑制凋亡等机制，在炎癌转化和肠癌发生发展中起到关键作用，特定致病菌(如具核梭杆菌)与STAT3的相互作用加剧了这一病理过程，有益菌抑制STAT3活化发挥保护作用。
阐明肠道菌群-STAT3-炎癌转化轴的分子机制，为肠癌防治提供新的思路，未来研究要进一步探索不同菌群调控STAT3的特异性分子靶点，开发更精准的STAT3抑制剂和菌群干预策略，靶向这一关键轴，有望实现肠癌早期预警，降低肠癌发病率和死亡率。
基金项目
深圳市宝安区中医药临床研究专项立项项目(项目编号2023ZYYLCZX-29)；深圳市宝安区医疗卫生科研项目(项目编号2023JD117)。
NOTES
*通讯作者。