维生素D对呼吸系统相关病毒阳性者血清学指标及康复效果研究

Study on Serological Parameters and Recovery Outcomes of Vitamin D in Respiratory Viral Pneumonia Patients

摘要: 目的：本研究旨在探究维生素D对呼吸系统相关病毒肺炎(COVID-19)患者血清学及病原学指标、影像学变化等相关指标的影响，探索分析呼吸系统相关病毒肺炎的防治新思路。方法：本研究为病例对照研究，纳入2022年1月至2023年3月就诊于我市公共卫生中心及我院的呼吸系统相关病毒肺炎患者共300例，根据是否应用维生素D治疗分为标准治疗组(150例)和维生素D组(150例)。评估两种治疗方式的临床缓解情况及血清学、病原学、影像学改善情况。结果：1) 两组患者的性别、年龄及治疗前白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEUT)、淋巴细胞计数(LYMF)、白细胞介素6 (IL-6)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、25(OH)D、血钙水平差异无统计学意义(P > 0.05)，且两组患者的25(OH)D水平均明显低于正常参考值。2) 维生素D组治疗后25(OH)D水平明显升高，血钙水平亦升高；标准治疗组25(OH)D仅轻度升高、血钙水平则无差异。两组患者治疗后WBC、NEUT、IL-6、CRP、PCT降低，LYMF升高。比较两组患者治疗前后各指标变化发现，维生素D组LYMF、25(OH)D、血钙水平比标准治疗组升高趋势更为显著(P < 0.05)，IL-6、CRP水平下降更为明显(P < 0.05)；而WBC、NEUT、PCT变化差值较标准治疗组无明显差异(P > 0.05)。维生素D组的症状好转时间、核酸转阴时间均短于标准治疗组(P < 0.05)，且影像学改善更为显著(P < 0.05)。结论：在标准治疗的基础上补充维生素D可改善呼吸系统相关病毒肺炎患者的炎症指标，缩短COVID-19病程，减轻肺部炎症。

Abstract: Objective: This study aimed to investigate the effects of vitamin D on serological, etiological, and imaging indicators in patients with respiratory viral pneumonia, exploring new strategies for its prevention and treatment. Methods: This case-control study included 300 respiratory viral pneumonia patients admitted to the city’s public health center and our hospital between January 2022 and March 2023. Patients were divided into a standard treatment group (n = 150) and a vitamin D group (n = 150) based on whether they received vitamin D supplementation. Clinical remission, along with improvements in serological, etiological, and imaging parameters, was evaluated. Results: There were no significant differences (P > 0.05) in gender, age, or pre-treatment levels of white blood cell count (WBC), neutrophil count (NEUT), lymphocyte count (LYMF), interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT), 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], or serum calcium between the two groups. Notably, 25(OH)D levels in both groups were significantly lower than the normal reference range. In post-treatment, the vitamin D group showed significantly increased 25(OH)D and serum calcium levels, while the standard treatment group exhibited only a mild increase in 25(OH)D and no change in serum calcium. Both groups demonstrated decreased WBC, NEUT, IL-6, CRP, and PCT, and increased LYMF after treatment. Comparing the changes between groups revealed that the vitamin D group had significantly greater increases in LYMF, 25(OH)D, and serum calcium (P < 0.05), and significantly greater decreases in IL-6 and CRP (P < 0.05) than the standard treatment group. However, the changes in WBC, NEUT, and PCT did not differ significantly between groups (P > 0.05). Symptom resolution time and nucleic acid negative conversion time were significantly shorter in the vitamin D group compared to the standard treatment group (P < 0.05), and imaging improvement was also significantly more pronounced (P < 0.05). Conclusion: Supplementation with vitamin D, in addition to standard treatment, can improve inflammatory markers, shorten the clinical course, and reduce lung inflammation in respiratory viral pneumonia patients.

1. 引言

呼吸系统相关病毒肺炎主要表现为呼吸道症状，具有极强的异质性，轻症患者可仅表现为发热、乏力、干咳等，严重者可表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。在疾病初期，COVID-19传染性极强，致死率极高，威胁到了全球健康，迫切需要采取公共卫生措施来降低感染风险、疾病严重程度和死亡风险。

维生素D是一种类固醇激素，可由人体皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化而来，也可从食物、补剂中外源性获得。维生素D不仅参与机体钙磷调节，还具有抗感染、抗炎、调节免疫等作用。维生素D缺乏是一个公共卫生问题，困扰着全球超10亿的儿童及成人。研究显示，维生素D缺乏与多种急、慢性疾病有关，包括传染病、自身免疫性疾病、2型糖尿病、癌症、心血管疾病和神经系统疾病等[1] [2]。老年人、吸烟、肥胖、糖尿病和高血压等慢性病患者及非裔美国人更易出现维生素D缺乏，而这些人群与COVID-19不良结局的高危人群高度吻合[3]。中国湖北武汉进行的一项回顾性横断面研究发现COVID-19患者血清维生素D平均水平显著低于对照组，且维生素D水平与COVID-19患者的严重程度呈负相关[4]，这提示维生素D缺乏可能是COVID-19的重要风险因素。国外的大部分研究结果显示补充维生素D可降低COVID-19的感染风险，减轻疾病严重程度，延缓疾病进程，降低COVID-19死亡率。但这一观点并未达成一致，也有部分研究认为，应用维生素D治疗COVID-19对改善其不良结局无明显益处。迄今为止，维生素D干预研究尚无明确定论，且国内尚未发表有关维生素D补充治疗COVID-19的相关研究。本研究收集整理了在疫情防控一线收治的COVID-19患者的相关数据，观察在标准治疗基础上加用维生素D对COVID-19患者的症状好转时间、新冠病毒核酸转阴时间以及病原学与血清学、影像学变化等相关指标的影响，通过比较上述指标的变化情况，进一步验证维生素D对COVID-19的治疗效果，探讨维生素D治疗COVID-19的机制，为中国COVID-19防治提供相关数据支持和理论依据。

2. 对象与方法

2.1. 研究对象

收集2022年1月至2023年3月就诊于我市公共卫生中心及山东第二医科大学第一附属医院(潍坊市人民医院)的COVID-19患者，剔除资料不全及失访病例后共纳入300例患者，包括174例男性患者，126例女性患者。本研究已通过潍坊市人民医院医学伦理委员会审查通过(KYLL20231101-14)。

2.2. 纳排标准

2.2.1. 纳入标准

符合《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》[5]诊断标准的COVID-19患者：(1) 具有新冠病毒感染的相关临床表现；(2) 新冠病毒核酸检测或新冠病毒抗原检测阳性。

2.2.2. 排除标准

(1) 符合《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》重型/危重型临床分型标准的重症COVID-19患者：如出现气促、呼吸困难、影像学明显进展、意识障碍、其他脏器功能衰竭、ARDS等。

(2) 存在维生素D补充治疗禁忌者：如高钙血症、维生素D增多症、高磷血症伴肾性佝偻病等。

2.3. 研究方法

2.3.1. 临床资料

收集研究对象的姓名、性别、年龄、既往病史等个人信息并详细询问患者的发病情况：起病时间、症状及体征、诊疗经过及症状好转时间(体温恢复至正常范围，精神、体力恢复，咽痛、咳嗽等症状消失的最晚时间，如遇症状反复病例，以最后一次症状消失时间为准)。

2.3.2. 生化指标测定及影像学检查

经医院HIS系统查询并记录COVID-19患者新冠病毒核酸初次检测为阳性及转阴时间(如遇测定转阴后复测阳性病例，以最后一次转阴时间为准)以计算新冠病毒转阴所需天数，及治疗前、治疗5天后的WBC、NEUT、LYMF、IL-6、CRP、PCT、血钙水平，治疗前、治疗1月后的25(OH)D水平；经影像平台查询COVID-19患者治疗前、治疗5天后胸部(肺) CT变化，根据病灶变化情况分为无变化、好转及加重。所有实验室检测均在我院检验科完成，所用检测方法及正常参考范围如下：(1) 血常规指标：WBC：3.5~9.5 × 10⁹/L，NEUT：1.8~6.3 × 10⁹/L，LYMF：1.1~3.2 × 10⁹/L。(2) 感染指标：IL-6：0~7 pg/mL，PCT：0~0.5 ng/mL，CRP：0~6 mg/L。(3) 电解质：钙：2.11~2.58 mmol/L。(4) 维生素D：25(OH)D：>30 ng/mL为充足；20~30 ng/mL为不足；<20 ng/mL为缺乏。

2.3.3. 治疗方案

患者分组依据为是否在标准治疗基础上加用维生素D2注射液。分组过程由临床医生根据患者意愿、临床判断及药物可及性决定，非随机分配。所有患者均签署知情同意书。将新型冠状病毒肺炎患者，根据是否加用维生素D治疗分为维生素D组和标准治疗组，两组患者的治疗方案均由市级公共卫生中心专家组共识意见制定。为评估两组患者在标准治疗方面的一致性，我们对两组患者使用的关键药物(包括糖皮质激素、抗病毒药物、抗生素及钙剂)的使用频率和剂量进行了记录与比较。结果显示，两组在标准治疗药物的使用上无显著差异(P > 0.05)，提示标准治疗并非本研究中两组结果差异的主要混杂因素。

(1) 标准治疗组应用头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等抗生素抗感染、甲泼尼龙抗炎、奥司他韦抗病毒等对症治疗方案；

(2) 维生素D组在标准治疗的基础上给予维生素D2注射液(江西赣南海欣药业股份有限公司) 15 mg 肌肉注射1次。

两组患者均根据其电解质水平给予补充钙剂。

2.3.4. 统计学方法

本研究数据采用SPSS 27.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料，以均数±标准差(Mean ± SD)表示，进行独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料，采用中位数(四分位间距) [M(Q1, Q3)]表示，进行非参数检验。计数资料用率(%)表示，采用卡方检验。P < 0.05被视为为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 维生素D组与标准治疗组基线资料比较

本研究共纳入了300例新型冠状病毒肺炎患者，根据是否应用加用维生素D治疗分为标准治疗组和维生素D组。标准治疗组150例，男、女分别为(89/61例)，分别占(59.3%/40.7%)；维生素D组150例，男、女分别为(85/65例)，分别占(56.7%/43.3%)；两组患者的性别、年龄及治疗前WBC、NEUT、LYMF、IL-6、CRP、PCT、25(OH)D、血钙水平不存在差异(P > 0.05)，且两组患者的25(OH)D总体水平均明显低于正常下限(见表1)。

3.2. 维生素D组、标准治疗组治疗前后血清学指标的比较

与治疗前相比，维生素D组治疗后25(OH)D、血钙水平均升高(P < 0.05)，而标准治疗组25(OH)D较治疗前略升高(P < 0.05)、血钙水平则无显著差异(P > 0.05)。与治疗前相比，两组患者治疗后WBC、NEUT均降低，LYMF水平均升高(P < 0.05)。此外，与治疗前相比，两组患者治疗后的IL-6、CRP、PCT水平均明显下降(P < 0.05) (表2)。

Table 1. Baseline characteristics comparison of the standard treatment group versus the Vitamin D group prior to treatment

表1. 标准治疗组与维生素D组治疗前基线资料的比较

	标准治疗组	维生素D组	P
性别(男/女)	89/61	85/65	0.640
年龄(岁)	51.50 (40.00, 65.00)	55.00 (43.75, 66.25)	0.296
WBC (×10^9/L)	7.75 ± 2.03	8.22 ± 3.02	0.119
NEUT (×10^9/L)	6.76 ± 2.16	7.31 ± 3.40	0.099
LYMF (×10^9/L)	1.23 ± 0.41	1.18 ± 0.49	0.369
IL-6 (pg/mL)	25.39 ± 6.79	27.52 ± 13.87	0.092
CRP (mg/L)	51.18 ± 9.39	54.25 ± 20.05	0.090
PCT (ng/mL)	0.68 ± 0.31	0.72 ± 0.36	0.254
25(OH)D (ng/mL)	12.89 ± 3.05	13.81 ± 5.33	0.066
血钙(mmol/L)	2.17 ± 0.08	2.15 ± 0.15	0.065

Table 2. Comparison of study indicators before and after treatment in the Vitamin D and standard treatment groups

表2. 维生素D组、标准治疗组治疗前后各指标的比较

	标准治疗组		维生素D组
	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
WBC (×10^9/L)	7.75 ± 2.03	7.16 ± 2.07^*	8.22 ± 3.02	7.50 ± 2.07^*
NEUT (×10^9/L)	6.76 ± 2.16	6.06 ± 3.32^*	7.31 ± 3.40	6.43 ± 3.42^*
LYMF (×10^9/L)	1.23 ± 0.41	1.39 ± 0.48^*	1.18 ± 0.49	1.51 ± 0.61^*
IL-6 (pg/mL)	25.39 ± 6.79	7.97 ± 5.60^*	27.52 ± 13.87	7.42 ± 6.62^*
CRP (mg/L)	51.18 ± 9.39	18.48 ± 6.55^*	54.25 ± 20.05	16.40 ± 6.66^*
PCT (ng/mL)	0.68 ± 0.31	0.24 ± 0.17^*	0.72 ± 0.36	0.25 ± 0.17^*
25(OH)D (ng/mL)	12.89 ± 3.05	13.16 ± 3.03^*	13.81 ± 5.33	16.70 ± 4.86^*
血钙(mmol/L)	2.18 ± 0.08	2.17 ± 0.07	2.15 ± 0.15	2.19 ± 0.14^*

注：^*同组治疗前后比较P < 0.05。

3.3. 维生素D组、标准治疗组组间差异比较

3.3.1. 两组间血清学指标变化差值比较

与标准治疗组相比，维生素D组LYMF、25(OH)D、血钙水平升高趋势更为显著(P < 0.05)，IL-6、CRP水平下降更为明显(P < 0.05)；WBC、NEUT、PCT变化差值较标准治疗组无明显差异(P > 0.05) (表3)。

3.3.2. 两组间症状好转时间、核酸转阴时间比较

维生素D组平均症状好转时间为7.00天，平均核酸转阴时间为7.00天；标准治疗组平均症状好转时间为10.00天，平均核酸转阴时间为8.00天；维生素D组的平均症状好转时间、平均核酸转阴时间均短于标准治疗组(P < 0.05) (图1)。

Table 3. Comparison of changes in indicators before and after treatment between the Vitamin D and standard treatment groups

表3. 维生素D组与标准治疗组治疗前后变化差值比较

	标准治疗组	维生素D组	P
WBC (×10^9/L)	0.59 ± 2.97	0.72 ± 2.30	0.716
NEUT (×10^9/L)	0.70 ± 4.22	0.87 ± 3.87	0.719
LYMF (×10^9/L)	−0.16 ± 0.61	−0.33 ± 0.59	0.017^*
IL-6 (pg/mL)	17.42 ± 8.43	20.11 ± 11.70	0.023^*
CRP (mg/L)	32.70 ± 10.54	37.86 ± 18.28	0.003^*
PCT (ng/mL)	0.43 ± 0.38	0.48 ± 0.28	0.242
25(OH)D (ng/mL)	−0.27 ± 0.74	−2.89 ± 1.07	<0.001^*
血钙(mmol/L)	0.01 ± 0.07	−0.04 ± 0.15	<0.001^*

注：^*代表P < 0.05。

注：维生素D组治疗后，COVID-19患者症状好转时间、核酸转阴时间较标准治疗组短，^*两组间比较P < 0.05。

Figure 1. Comparison of symptom improvement time and viral clearance time between the two groups

图1. 两组症状好转时间、核酸转阴时间比较

3.3.3. 两组间影像学变化情况比较

将好转视为治疗有效，无变化及加重视为治疗无效。与标准治疗组相比，维生素D组影像学改善更为显著(P < 0.05) (表4)。

Table 4. Comparison of imaging improvement between the Vitamin D and standard treatment groups

表4. 维生素D组与标准治疗组影像学改善情况比较

	例数	好转(%)	无变化(%)	加重(%)	有效(%)
标准治疗组	150	15 (10.0)	115 (76.7)	20 (15.0)	15 (10.0)
维生素D组	150	73 (48.7)	67 (44.7)	10 (6.7)	73 (48.7)
c^2					54.22
P					<0.001^*

4. 讨论

冠状病毒是一种约30 kb的包膜、正义、单链RNA病毒，感染动物后冠状病毒可以发生突变和适应，造成冠状病毒的共同进化，导致新的人类冠状病毒出现[6]，如由SARS-CoV-2在2019年引起的新型冠状病毒肺炎。研究显示，COVID-19患者血浆细胞因子及趋化因子IL-1B、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、干扰素(IFN)γ、10 kDa等浓度均高于健康成人，且需入住重症监护病房的COVID-19患者血浆IP10、GCSF、MCP1、MIP1A和TNF-α、IL-2、IL-7、IL-10浓度高于非重症患者[7]，表明COVID-19发病与机体炎症反应相关，且细胞因子风暴与疾病严重程度相关。Wu等[8]的研究结果进一步分析了淋巴细胞谱，发现COVID-19患者外周血中CD3⁺T淋巴细胞、CD3⁺CD4⁺T淋巴细胞、CD3⁺CD8⁺T淋巴细胞、CD19⁺B淋巴细胞和CD16⁺CD56⁺NK细胞计数明显降低，且除CD16⁺CD56⁺NK细胞外，这些淋巴细胞亚群的百分比增加，提示COVID-19患者外周血T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞均减少，其中NK细胞数量减少更为显著；且与轻度COVID-19患者相比，重症COVID-19患者的外周CD3⁺T淋巴细胞计数、CD3⁺CD4⁺T淋巴细胞、CD3⁺CD8⁺T淋巴细胞和CD16⁺CD56⁺NK细胞计数降低，表明淋巴细胞减少是COVID-19患者的常见特征，可能是与疾病严重程度和死亡率相关的关键因素。以上研究证据表明，COVID-19的致病机制与机体免疫失调、炎症因子过度释放引起的炎症因子风暴有关。

几项回顾性研究从不同角度证实维生素D水平与COVID-19感染风险之间存在关联。Avolio等[9]的研究发现，COVID-19患者的25(OH)D水平明显低于阴性对照组。另一项研究显示，与维生素D充足的患者相比，维生素D缺乏患者的COVID-19感染风险更高。此外，Merzon等[10]的多变量分析表明，低25(OH)D水平与COVID-19感染风险增加之间存在关联，在单变量分析中，低25(OH)D水平与COVID-19住院率增加相关，提示低25(OH)D水平是COVID-19感染和住院的独立危险因素。此外，维生素D受体基因多态性与COVID-19的易感性及其不良结局有关。一项病例对照研究结果显示，VDR Fokl的多态性可能会影响个体对COVID-19的易感性[11]。Apaydin等[12]的研究发现，FokI(rs2228570)多态性的Ff亚型多见于中重度COVID-19患者，FF亚型多见于预后较好的COVID-19患者；TaqI(rs731236)多态性的TT亚型与入住重症监护病房的不良结局有关，而Tt亚型可减少重症监护病房入住风险；ApaI(rs7975232)多态性的aa亚型多见于死亡患者，与COVID-19患者死亡率升高相关。

有文献报道表明COVID-19患者的WBC、中性粒细胞百分比和NEUT、CRP、PCT、IL-6升高，RBC、血红蛋白、淋巴细胞百分比、嗜酸性粒细胞百分比、淋巴细胞计数、嗜酸性粒细胞计数、血小板降低[13]。本研究结果显示，两组患者治疗前淋巴细胞计数总体偏低，白细胞、NEUT、PCT总体水平无明显升高，考虑是病毒感染早期，尚未合并细菌感染。CRP是病原体感染后机体炎症反应的指标，提示COVID-19患者机体存在强烈的炎症反应，IL-6可能在引发COVID-19患者的炎症风暴中发挥关键作用。本研究中，两组患者的IL-6、CRP总体水平均高于正常参考上限。此外，本研究发现，两组患者的25(OH)D总体水平均低于正常下限，进一步验证了维生素D水平与COVID-19存在密切关联，而炎症反应可能在两者之间扮演了重要角色。

近年来，多项国际随机对照试验(RCT)对维生素D在COVID-19治疗中的作用进行了探讨，但结果存在不一致性。例如，Murai等人[14]的研究显示，单次大剂量维生素D3并未显著改善住院患者的临床结局；而另一项由Entrenas Castillo等人[15]进行的RCT则表明，补充骨化二醇可显著降低COVID-19患者转入重症监护室的风险。本研究结果与后者更为接近，提示维生素D可能对改善COVID-19炎症状态和临床病程具有积极作用。造成研究结果差异的原因可能包括：研究人群的种族差异、基线维生素D水平、补充剂型(D2 vs D3)、给药剂量与时机(如单次大剂量 vs 分次补充)以及患者合并症等因素。未来应开展更多针对中国人群的多中心、大样本RCT，以明确维生素D在不同病情阶段的适宜补充策略。

Oristrell等[16]的一项队列研究结果显示，与未补充维生素D的25(OH)D缺乏患者相比，接受胆钙化醇治疗使25(OH)D水平升至≥30 ng/ml的患者感染SARS-CoV2的风险较低，患严重COVID-19的风险较低，死亡率较低；且与每日口服胆钙化醇治疗的患者相比，接受推注胆钙化醇的COVID-19患者死亡率较低。法国疗养院的一项准实验研究结果表明，老年人群在COVID-19患病期间补充维生素D，其病情的严重程度较低、存活率较高[17]，表明补充维生素D可为COVID-19患者带来潜在获益。本研究应用维生素D2注射液来提高COVID-19患者的血清维生素D浓度，而维生素D2短期内对25(OH)D的测定结果无明显影响，我们监测患者的血钙水平以评估维生素D补充治疗的短期效果。结果表明，维生素D组患者的血钙水平较治疗前明显改善，标准治疗组治疗前后血钙水平无明显变化；治疗1月后复查患者的25(OH)D水平，发现维生素D组患者的25(OH)D水平较治疗前明显改善，而标准治疗组的25(OH)D水平也较治疗前有所上升。进一步比较两组间25(OH)D改善情况发现维生素D组的25(OH)D水平升高更为显著，表明维生素D补充治疗有效，考虑标准治疗组25(OH)D水平轻度升高可能与患者院外膳食补充、晒太阳等因素有关。在此基础上，本研究比较了两组患者治疗前后各项指标的改善情况，结果显示两组患者治疗前后血常规及感染指标均有明显改善；进一步比较两组间各指标变化情况发现，两组患者的WBC、NEUT、PCT水平治疗前后改善情况无明显差异，而维生素D组患者的LYMF、IL-6、CRP水平变化更为显著，症状持续时间及核酸转阴所需的时间更短，影像学转归更倾向于好转，表明补充维生素D可改善COVID-19患者的炎症，具有抗炎、抗病毒作用。

维生素D对调节免疫反应发挥重要作用，可通过调节先天免疫反应及适应性免疫反应影响COVID-19的发生及进展。1,25(OH)₂D与维生素D受体-维生素D反应元件结合，通过诱导维持细胞连接的蛋白表达维持屏障完整性[16]，保护机体免受病原体入侵。抗菌肽(camp)和防御素β2基因的启动子中存在维生素D反应元件，维生素D可在分离的人角质形成细胞、单核细胞和中性粒细胞以及人细胞系中诱导抗菌肽基因表达，从而促进camp和defB2生成，发挥其抗菌、抗病毒作用及其免疫调节作用。维生素D与抗菌和抗病毒机制相关的另一个特性是促进自噬[18]。自噬是一种基本的生物过程，它通过细胞内膜包被受损的细胞器、错误折叠的蛋白质及病毒颗粒，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解所包裹的内容物，以清除病原体、维持细胞稳态。25(OH)D和1,25(OH)₂D与VDR结合，都会增强自噬标志蛋白LC3的表达[18]。

1,25(OH)₂D可以抑制主要组织相容性复合体(MHC)II分子和共刺激分子40、80、86的表达，并抑制DC的成熟、分化、存活以及抗原呈递功能，导致抗原呈递和T细胞活化降低，继而抑制适应性免疫反应。1,25(OH)₂D还通过抑制IL-12和IL-23的释放来调节DC衍生的细胞因子表达[19]。此外，1,25(OH)₂D可直接影响不同T细胞亚型的功能，导致机体从促炎免疫状态转变为免疫耐受状态。1,25(OH)₂D可抑制Th1和17的增殖及促炎细胞因子的异常释放，介导Th2细胞分化及其抗炎细胞因子的释放[20] [21]，并通过调节DC直接靶向作用于T细胞来促进Treg的分化，促进Th1/Th17表型转变为Th2/Treg细胞表型[22]，防止免疫反应过度激活引起免疫失衡。

此外，维生素D可以上调NF-κB信号通路抑制蛋白的表达，导致IFN-β的生成减少，干扰素刺激基因mRNA表达下调[23]，从而抑制炎症反应。丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP)可使活化的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的苏氨酸和酪氨酸残基去磷酸化，导致MAPK失活。Zhang等[24]的研究发现，维生素D通过上调MKP-1的表达，从而抑制MAPKs P38信号通路，减少促炎细胞因子的生成。而IL-6与SARS-CoV-2肺炎感染患者的严重不良结局有关，且在COVID-19细胞因子风暴中起着关键作用[25]，以上研究表明维生素D可通过减少IL-6等促炎因子的释放，改善COVID-19患者的炎症反应，这与本研究结果一致。

COVID-19自2019年爆发以来，迅速席卷全球，影响了全年龄段人群的健康，到目前为止，COVID-19在秋冬季节仍有小规模流行，如何预防COVID-19感染并减轻其严重程度成为公共热点问题。维生素D缺乏与COVID-19易感性及疾病严重程度有关，国外研究显示，补充维生素D可减轻COVID-19的易感性并改善其不良结局，但由于其纳入人群在种族、维生素D补充方式及剂量等方面存在较大差异，其结果尚未达成一致。目前国内尚没有有关应用维生素D补充治疗COVID-19的研究，本研究收取了汉族COVID-19患者治疗前后的感染指标，比较其应用维生素D补充治疗后COVID-19感染指标的好转情况，希望在COVID-19的治疗及预防方面提供一定参考。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为病例对照设计，非随机分组可能导致选择偏倚和混杂因素的干扰。尽管两组基线资料在统计学上无显著差异，但潜在的未测量混杂因素(如营养状况、生活习惯、合并用药等)仍可能影响结果的解释。其次，研究对象仅限于维生素D不足/缺乏的轻症COVID-19患者，未涵盖重症/危重症患者及维生素D充足者，限制了研究结论的普适性。此外，本研究仅评估了单次肌注维生素D₂(15mg)的短期疗效，未比较不同补充方式、剂量或评估长期效果。最后，本研究是一项特定时期的横断面研究，长期应用维生素D对COVID-19患者的改善效果仍需进一步研究。

利益冲突

所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献声明

盛建平：研究实施，数据分析，论文撰写；陈钊颖：数据分析，论文撰写；马启航：研究实施，数据分析；王万鹏：研究实施；王俪洁：研究实施，数据分析；杨林：研究实施，数据分析；柳林：实验设计，论文指导及审阅，经费支持。

基金项目

潍坊市新冠病毒疫情防控专项课题(2022ZJ1054)。

NOTES

^*通讯作者。