摘要: 维持性血液透析患者并发的尿毒症性瘙痒症(现称慢性肾脏病相关性瘙痒症)是一种常见且严重影响生活质量的顽固性并发症。其发病机制复杂，涉及尿毒症毒素蓄积、免疫–炎症失衡、阿片受体系统功能紊乱及神经病变等多重因素。现代医学治疗策略包括基础皮肤护理、优化透析、光疗，以及以加巴喷丁/普瑞巴林为代表的神经调节剂和以
κ-阿片受体激动剂(如纳呋拉啡、Difelikefalin)为代表的靶向药物，后者因其针对核心病理机制而成为近年来的重要突破。传统中医药则基于“辨证论治”原则，将本病分为血虚风燥、湿热蕴肤等证型，通过内服汤药(如当归饮子、消风散)、中成药(如尿毒清颗粒)及外治法等，进行整体调节。当前临床实践的趋势是采用中西医结合策略，融合西医靶向治疗的快速起效与中医整体调理的持续稳定优势，以实现增效减毒。然而，该领域仍面临缺乏权威诊疗指南、高质量中西医结合比较研究不足等挑战。未来需加强高质量临床研究，推动精准与个体化治疗，以期为患者提供更优的综合治疗方案。
Abstract: Uremic pruritus (now known as chronic kidney disease-related pruritus), which occurs concurrently with maintenance hemodialysis patients, is a common and stubborn complication that seriously affects the quality of life. Its pathogenesis is complex, involving multiple factors such as the accumulation of uremic toxins, immune-inflammatory imbalance, dysfunction of the opioid receptor system and neuropathy. Modern medical treatment strategies include basic skin care, optimized dialysis, phototherapy, as well as neuromodulators represented by gabapentin/pregabalin and targeted drugs represented by κ-opioid receptor agonists (such as nafurafine and Difelikefalin), the latter of which has become an important breakthrough in recent years due to its focus on core pathological mechanisms. Traditional Chinese medicine, based on the principle of “syndrome differentiation and treatment”, classifies this disease into syndrome types such as blood deficiency and wind-dryness, and damp-heat accumulation in the skin. It conducts overall regulation through internal administration of decoctions (such as Danggui Yinzi and Xiaofeng Powder), Chinese patent medicines (such as Niuduqing Granules), and external treatment methods. The current trend in clinical practice is to adopt a strategy of integrating traditional Chinese and Western medicine, combining the rapid onset of targeted therapy in Western medicine with the continuous and stable advantages of overall conditioning in traditional Chinese medicine, in order to achieve increased efficacy and reduced toxicity. However, this field still faces challenges such as the lack of authoritative diagnosis and treatment guidelines and insufficient high-quality comparative studies on the integration of traditional Chinese and Western medicine. In the future, it is necessary to enhance high-quality clinical research and promote precise and individualized treatment, with the aim of providing patients with better comprehensive treatment plans.
1. 引言
尿毒症性瘙痒症(Uremic Pruritus, UP)，现更广泛地被称为慢性肾脏病相关性瘙痒症(Chronic Kidney Disease-associated Pruritus, CKD-aP)，是维持性血液透析(Maintenance Hemodialysis, MHD)患者最常见、最痛苦的并发症之一。其患病率居高不下，严重影响患者的睡眠质量、情绪状态乃至社会功能，是导致患者生活质量显著下降的主要原因[1]。更严重的是，持续的中重度瘙痒与患者的抑郁发生率、感染风险以及全因死亡率的增加显著相关[2]-[4]。
尽管尿毒症性瘙痒症的临床重要性已得到广泛认可，但其发病机制至今尚未完全阐明，呈现出多因素、多通路的复杂性特征，这直接导致了临床治疗的巨大挑战，目前尚无一种“万能”疗法能适用于所有患者。现代医学从神经、免疫、阿片系统等多个角度进行了深入探索[5] [6]，并开发了一系列靶向药物；而传统中医药则基于其独特的“辨证论治”理论体系，提供了个体化的整体治疗方案。
本综述旨在结合截至2025年的最新研究进展，系统梳理和分析现代医学与中国传统医学在治疗MHD患者尿毒症性瘙痒症方面的策略、证据、挑战与未来方向，以期为临床实践提供更全面、更深入的参考。
2. 尿毒症性瘙痒症的发病机制
要有效治疗瘙痒，首先必须理解其复杂的病理生理基础。目前的研究表明，尿毒症性瘙痒症并非单一因素所致，而是由多种机制共同作用的结果。尿毒症毒素蓄积假说：这是最经典的理论之一。体内蓄积的尿毒症毒素，特别是与蛋白结合的中大分子毒素，如吲哚硫酸盐(Indoxyl Sulfate)和对甲酚硫酸盐(p-Cresyl Sulfate)，被认为可以直接或间接刺激皮肤中的瘙痒感受器[7] [8]。尽管优化透析策略(如增加透析频率或使用高通量透析器)可以在一定程度上清除这些毒素，但往往无法完全根除瘙痒症状[5] [7]。免疫–炎症失衡假说：MHD患者普遍存在一种慢性微炎症状态。研究发现，瘙痒患者体内的C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)等炎症标志物水平显著升高[9] [10]。这种失衡的免疫反应可能导致皮肤肥大细胞活化，释放组胺、血清素等致痒介质，从而引发或加剧瘙痒。阿片受体系统功能紊乱假说：这是近年来备受关注的核心机制。正常情况下，体内的μ-阿片受体(MOR)和κ-阿片受体(KOR)系统处于动态平衡。但在尿毒症状态下，可能出现μ-阿片受体系统过度激活(促进瘙痒)和κ-阿片受体系统功能不足(抑制瘙痒的能力下降)的失衡状态[7]。这一假说为κ-阿片受体激动剂的研发提供了坚实的理论基础[11] [12]。神经病变假说：部分学者认为，尿毒症性瘙痒是一种神经病理性瘙痒。尿毒症环境可能导致周围神经纤维的损伤和功能异常，中枢神经系统对瘙痒信号的感知和处理也可能发生敏化，从而产生顽固性瘙痒。这解释了为何作用于中枢神经系统的药物如加巴喷丁类药物会有效[5]。
3. 现代医学治疗策略
现代医学对尿毒症性瘙痒症的治疗遵循阶梯化和个体化原则，从基础的皮肤护理到针对特定通路的药物治疗。
3.1. 基础与非药物治疗
确保透析充分性(Kt/V达标)是治疗的基础，然而，多项观察性研究和随机对照试验的亚组分析表明，单独提高Kt/V或转为高通量透析对改善瘙痒的效果有限且不一致，其循证医学证据等级为中等偏低，提示其可能仅对特定亚组患者有效[7]。尿毒症患者皮肤普遍干燥(Xerosis)，破坏了皮肤屏障功能，使用润肤剂和保湿剂是缓解瘙痒、简单有效的一项措施[7]。支持该措施的证据多来自临床经验和观察性研究，缺乏大规模RCTs证实，但其极低的风险和明确的生理学基础使其被广泛推荐。窄谱中波紫外线(NB-UVB)照射被证明对部分顽固性瘙痒患者有效，其机制可能与抑制皮肤的免疫炎症反应有关[5] [13]。其证据主要基于数个样本量有限的随机对照试验和病例系列报告，虽然多数显示阳性结果，但缺乏与活性药物对照的长期研究，其临床应用受限于设备可及性和潜在长期风险。
3.2. 药物治疗
神经调节剂(Neuromodulators)：加巴喷丁(Gabapentin)与普瑞巴林(Pregabalin)这类药物是目前证据最充分、应用最广泛的系统性治疗选择之一[5] [14]。它们通过作用于中枢神经系统，抑制神经元的过度兴奋，从而有效缓解神经病理性瘙痒。起始剂量需小，并根据患者的肾功能和耐受性缓慢调整，以防范镇静、头晕等中枢神经系统副作用。
多项高质量的随机对照试验及随后的系统评价与荟萃分析一致证实了其优于安慰剂的疗效，证据等级高。但其最佳剂量和长期安全性仍需在真实世界中进一步观察。
阿片系统调节剂(Opioid System Modulators)：这是近年来最具突破性的领域。针对阿片系统失衡的核心机制，κ-阿片受体(KOR)激动剂已成为治疗中重度尿毒症性瘙痒的“明星药物”。盐酸纳呋拉啡(Nalfurafine)作为一种选择性KOR激动剂，已在日本等多国获批上市。多项II期和III期临床试验证实了其显著的止痒效果和良好的安全性[15]-[17]。这些研究多为多中心RCT，质量较高，但其长期疗效数据和在不同人群中的广泛应用经验仍有待积累。Difelikefalin是一种外周选择性的长效KOR激动剂，通过静脉给药，可有效缓解MHD患者的瘙痒，且因其不穿过血脑屏障，中枢副作用风险更低，已在美国和欧洲获批[11] [14] [15]。其获批基于一项大规模、多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，该研究设计严谨，结果可靠，证据等级高。网络荟萃分析显示，这类药物在止痒方面具有显著优势[18]。μ-阿片受体(MOR)拮抗剂：如纳曲酮(Naltrexone)，其理论基础是通过阻断MOR的致痒作用来止痒。然而，关于其疗效的临床研究结果相互矛盾，不同RCT的结论不一，导致其总体证据强度较弱，疗效不确切，限制了其临床应用[13] [15]。
外用药物(Topical Agents)：对于局限性瘙痒，外用药物是重要补充。辣椒素(Capsaicin)通过耗竭神经末梢的P物质来发挥作用，但其灼热感可能导致患者依从性差。含有γ-亚麻酸(Gamma-Linolenic Acid)的乳膏也被报道有一定效果。然而，支持其有效性的研究多为小样本、短期研究，且缺乏严格的盲法设计，证据质量普遍为低至中等，其临床应用受限于局部刺激感导致的依从性差[5]。
4. 传统中医药治疗策略
传统中医药(TCM)治疗尿毒症性瘙痒症强调“整体观念”和“辨证论治”，认为瘙痒是内在脏腑功能失调、气血阴阳失衡在皮肤的外部表现。其病机核心在于“本虚标实”：“本虚”多指久病耗伤，导致血虚、阴虚、气虚；“标实”则指湿、热、风、毒、瘀等病理产物蕴结于肌肤。
4.1. 中医核心辨证分型与治法方药
临床上常见的证型包括：血虚风燥证：此为最常见的证型。患者皮肤干燥、脱屑，瘙痒在夜间加重，伴有头晕、乏力、面色萎黄等血虚表现。治法为养血润燥，祛风止痒。代表方剂为当归饮子或养血润肤饮[9]。常用药物包括当归、生地、白芍养血活血，荆芥、防风祛风止痒[9]。湿热蕴肤证：患者皮肤可见丘疹、滲液，瘙痒剧烈，伴有口干口苦、腹胀、大便黏滞等湿热内蕴之象。治法为清热利湿，疏风止痒。代表方剂为消风散加减[9]，或龙胆泻肝汤。常用药物有土茯苓、白鲜皮、地肤子等清热利湿止痒之品[19] [20]。风邪外袭证：瘙痒发无定处，游走不定，或遇风加重。治法为疏风散邪，宣肺止痒。常在辨证基础上加用蝉蜕、浮萍等疏散风邪的药物[21]。血瘀证：病程日久，皮肤粗糙、肥厚，色素沉着，瘙痒固定不移，状如针刺。治法为活血化瘀，通络止痒。可选用血府逐瘀汤加减，重用丹参、赤芍、川芎等活血化瘀药[22]。
4.2. 临床应用的中成药与外治法
中成药与自拟方：多项临床研究显示，一些中成药在改善瘙痒方面具有良好效果。例如，尿毒清颗粒，作为一种旨在清除尿毒症毒素的传统中药制剂，与高通量血液透析联合使用时，被报道能改善患者的瘙痒症状和炎症状态[10]。此外，消痒颗粒和一些医院自制的透邪解毒止痒汤(TJZD)等也在临床研究中显示出疗效[9] [23]。然而，多数支持中药疗效的临床研究，包括关于尿毒清颗粒、消痒颗粒及医院自拟方剂(如透邪解毒止痒汤)的研究，普遍存在方法学局限。这些研究常为单中心、小样本的随机对照试验，许多未详细描述随机化和盲法的具体实施，存在较高的实施偏倚和测量偏倚风险。因此，虽然这些初步结果令人鼓舞，但其结论需要谨慎解读，并亟待通过设计更严谨的大规模临床试验加以验证。
中药外治法：中药药浴或外涂是TCM的重要组成部分。将具有清热、祛风、止痒作用的中药(如苦参、白鲜皮、地肤子等)煎水外洗，可以直接作用于皮损，缓解局部症状。一些外用制剂如Lifu paste也在研究中被提及[9]。但对于外治法的研究证据等级更低，多为病例观察或自身前后对照研究，缺乏严格的对照组，其有效性评价易受安慰剂效应影响。
针灸疗法：针灸通过刺激特定穴位(如曲池、血海、足三里等)，调节经络气血，平衡阴阳，已被证实对多种瘙痒性疾病有效。已有系统评价方案提出，旨在评估针灸治疗尿毒症性瘙痒的有效性和安全性[24]。目前已完成的相关随机对照试验数量有限且质量参差不齐，样本量小，异质性高。现有系统评价指出，当前证据不足以得出明确结论，需要更多高质量的研究来证实其疗效。
5. 中西医结合治疗
单一的西医或中医治疗均有其局限性。西医疗法靶点明确，起效迅速，尤其对于中重度瘙痒，靶向药物能快速控制症状。然而，药物副作用和耐药性是其主要挑战。中医药则注重整体调节，通过改善患者的内在失衡状态，从根本上减轻瘙痒，且副作用相对较小，但起效可能较慢。中西医结合治疗策略，旨在实现优势互补，已成为临床实践中的重要趋势[25]。例如：在优化透析和西药(如加巴喷丁)治疗的基础上，根据患者的TCM证型，联合使用中药汤剂或中成药，可以起到增效减毒的作用。西药直接阻断瘙痒信号通路(如KOR激动剂)，而中药通过抗炎、调节免疫、改善循环等多种途径，改善机体内环境，两者结合可从不同层面、不同靶点协同作用。对于顽固性瘙痒患者，可以联合口服西药、中药汤剂，并配合中药外洗和针灸治疗，形成一个立体的、个体化的综合治疗方案。
6. 中西医结合的挑战、风险与整合路径
中西医结合为治疗尿毒症性瘙痒症提供了更广阔的思路，但将两种截然不同的医学体系融合于临床实践，也带来了独特的挑战与风险，必须予以高度重视。
6.1. 挑战与风险分析
6.1.1. 药–药相互作用风险
MHD患者本身因肾功能衰竭，药物代谢和清除途径已发生改变，联合用药时相互作用风险增高。
中枢神经系统抑制效应的叠加：现代医学的一线药物加巴喷丁/普瑞巴林以及KOR激动剂纳呋拉啡，其常见副作用包括嗜睡、头晕等中枢抑制效应。若同时联用具有平肝熄风、重镇安神作用的中药(如全蝎、蜈蚣、磁石、朱砂等)，或服用含有镇静成分的中成药，可能导致中枢抑制效应的叠加，增加跌倒、过度镇静等风险。临床建议联合使用时，西药应从小剂量开始，并密切监测患者的精神状态。
电解质紊乱风险：部分具有“利水渗湿”功效的中药(如茯苓、猪苓、泽泻)若长期或大量使用，可能加剧MHD患者已有的电解质波动，特别是低钾血症。这与某些利尿剂的作用类似，需定期监测电解质。
肝酶抑制或诱导：某些中药成分可能抑制或诱导肝脏细胞色素P450酶系，从而影响经此代谢的西药的血药浓度。例如，黄药子等中药有潜在的肝毒性风险，与同样需经肝脏代谢的药物联用时，需格外谨慎，并监测肝功能。
出血风险：具有“活血化瘀”功效的中药(如丹参、川芎、三七)可能会抑制血小板聚集，与阿司匹林等抗血小板药物或抗凝药合用时，理论上存在增加出血风险的可能。
证据缺失的风险：最大的挑战在于，关于κ-阿片受体激动剂(如Difelikefalin)这类新型靶向药物与复杂中药复方之间相互作用的研究几乎为空白。临床医生在联合应用时，必须基于药理知识进行审慎推断，并加强用药监护。
Figure 1. Clinical decision-making flowchart
图1. 临床决策流程图
6.1.2. 诊断与治疗原则冲突的解决思路
当西医诊断与中医辨证，或治疗建议出现不一致时，应遵循以下原则：a. 遵循“急则治其标，缓则治其本”的原则：对于急性、剧烈的瘙痒发作，应以迅速控制症状为首要目标，优先采用起效迅速的现代医学靶向药物(如KOR激动剂)。待症状稳定后，再引入中医药进行“扶正固本”、调节体质的长期调理。例如，对于重度瘙痒患者，应先使用Difelikefalin快速止痒，同时配合养血润燥的中药改善皮肤干燥这一“本虚”基础。b. 建立以患者为中心的共同决策模式：当治疗思路出现分歧时(如西医认为需加强抗炎，而中医辨证为气血两虚不宜过用寒凉)，不应简单地否定任一体系，而应向患者充分解释两种方案的利弊、理论基础和潜在不确定性。最终的治疗决策应结合患者的个人意愿、价值观和对不同治疗方式的接受度。c. 优先采用证据等级更高的方案：在存在冲突且无法调和时，原则上应优先采纳有更高级别循证医学证据支持的治疗措施。例如，对于κ-阿片受体激动剂，其有效性得到大规模RCTs证实，证据强度通常高于单个小样本的中医药研究。d. 加强跨学科沟通(MDT)：理想模式下，肾内科医生、临床药师与中医师应共同参与复杂病例的讨论，整合双方视角，制定出风险最低、潜在获益最大的个体化整合方案。
6.2. 整合性临床路径与决策流程建议
基于现有资料和临床实践，笔者提出一个初步的、以循证为基础的整合临床决策流程图(图1)，以指导临床治疗选择。
临床路径的执行应遵循以下要点：1. 全面评估。对所有出现瘙痒的MHD患者，首先进行标准化评估，包括使用视觉模拟评分(VAS)或瘙痒数字评分(NRS)评估瘙痒严重程度，其次明确主要中医证型(如血虚风燥、湿热蕴肤等)，再者重点关注炎症标志物(如CRP，IL-6)水平，最后评估可能影响治疗选择的合并症和合并用药。2. 路径分支与方案选择。对于轻度瘙痒，应启动“基础整合治疗”，在优化透析和皮肤护理的基础上，根据中医证型给予相应中药治疗，如血虚风燥证用当归饮子加减；而中重度瘙痒应根据炎症标志物水平选择核心西药，路径A (炎症型)：炎症标志物显著升高者，提示免疫–炎症通路占主导。核心西药首选加巴喷丁/普瑞巴林(对神经源性及炎症性瘙痒有效)，联合中药则以清热利湿、凉血解毒为法(如消风散合黄连解毒汤加减)。路径B (非炎症/神经–阿片失调型)：炎症标志物正常或轻度升高者，核心病理机制可能更偏向神经病变或阿片系统紊乱。核心西药首选κ-阿片受体激动剂(如Difelikefalin)，联合中药则以养血祛风、活血通络为法(如当归饮子合血府逐瘀汤加减)。3. 随访与方案调整。任何方案实施2~4周后，必须重新评估疗效和安全性，若疗效满意且耐受，则维持治疗并定期随访。若疗效不佳或无法耐受，则应进入“方案调整/升级”环节，可考虑A/B方案互换，或强化中西医结合措施(如增加中药外洗、针灸等)。
7. 临床证据、挑战与未来展望
7.1. 证据现状与局限
截至2025年，现代医学，特别是针对神经调节剂和KOR激动剂的治疗，已有大量高质量的随机对照试验(RCTs)和网络荟萃分析支持，证据等级较高[18]。为临床决策提供了可靠依据。
中医药治疗也积累了相当数量的临床研究证据，多项系统评价和荟萃分析表明中药或中西医结合疗法在缓解瘙痒、提高生活质量方面优于常规治疗[23]。然而，大多数研究的方法学质量有待提高，普遍存在样本量小、盲法实施不明确、随机化方法报告不清等问题，导致其结果的可信度和外推性受限。一个显著的缺失是，目前仍缺乏直接比较特定西药与标准化中药方剂或中西医结合方案的大规模、高质量头对头RCT。这限制了我们在两者之间进行循证选择的能力。
7.2. 当前的挑战
指南缺失：尽管问题严重，但无论是国际肾脏病预后指南(KDIGO)还是中国肾脏病学会，目前均未发布专门针对尿毒症性瘙痒症的综合性、更新的临床诊疗指南[26]。这导致临床实践在药物选择、剂量调整和疗程方面缺乏统一标准。个体化治疗的复杂性：瘙痒的“异质性”决定了没有一种疗法能适用于所有患者。如何根据患者的具体病理生理特征(如炎症水平、神经病变程度)和中医证型，精准选择最合适的治疗方案，是未来临床和研究的核心挑战。中医药研究的规范化：要让中医药更好地融入全球循证医学体系，未来需要开展更多设计严谨、符合国际标准的大样本RCTs，并加强对中药作用机制的基础研究。
7.3. 未来展望
新靶点的探索：随着对瘙痒机制研究的深入，新的治疗靶点，如大麻素受体通路，可能会带来全新的治疗药物[12]。生物标志物的开发：寻找能够预测治疗反应的生物标志物，将有助于实现瘙痒的精准治疗。高质量比较研究：未来亟需开展设计精良的临床试验，直接比较新兴西药、标准化中药方剂以及中西医结合方案的疗效与安全性，为临床决策提供更高级别的证据。指南的制定：权威学术机构应基于现有最佳证据，尽快制定和更新尿毒症性瘙痒症的诊疗指南，并考虑纳入中医药等补充替代疗法，指导临床实践。
8. 小结
维持性血液透析患者的尿毒症性瘙痒症是一个多因素参与的复杂临床难题。现代医学凭借对发病机制的深入理解，开发了如加巴喷丁类药物和κ-阿片受体激动剂等有效的靶向治疗手段。传统中医药则通过其独特的辨证论治体系，提供了注重整体调节的个体化治疗方案，但其现有临床研究证据等级普遍不高，结论需审慎看待。
展望未来，最佳的治疗策略是推动基于高质量循证医学证据的中西医结合。这意味着不仅要在临床中实践整合方案，更要通过设计严谨的临床试验来检验其有效性和安全性。将西医的精准靶向与中医的整体调理在高级别证据基础上相结合，并根据每位患者的具体情况制定个体化方案，是提高疗效、改善患者生活质量的正确方向。同时，加强中医药研究的规范化，是其融入主流医学、贡献于全球瘙痒管理的关键。
NOTES
*通讯作者。