摘要: 冠心病(coronary artery disease, CAD)是一种严重威胁人类健康的心血管疾病，女性CAD在发病机制、临床表现、诊断及预后等方面与男性存在差异。残余胆固醇(remnant cholesterol, RC)作为脂质代谢的重要指标，以及心脏瓣膜钙化作为心血管系统的一种病理改变，均与CAD的发生发展密切相关。本文旨在探讨RC与瓣膜钙化对女性CAD在诊断、评估疾病严重程度及预测预后方面的价值，为临床实践中女性CAD的精准防治提供理论依据。
Abstract: Coronary artery disease (CAD) is a cardiovascular disease that seriously threatens human health. Female CAD differs from male CAD in terms of pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and prognosis. Remnant cholesterol (RC), as an important indicator of lipid metabolism, and cardiac valve calcification, as a pathological change in the cardiovascular system, are both closely related to the occurrence and development of CAD. This article aims to explore the value of RC and valve calcification in the diagnosis, assessment of disease severity, and prediction of prognosis of female CAD, so as to provide a theoretical basis for the precise prevention and treatment of female CAD in clinical practice.
1. 背景
冠心病是指冠状动脉的粥样硬化改变引起血管腔狭窄、阻塞，心肌缺血缺氧甚至坏死而导致的心脏病，也称缺血性心脏病[1]。典型表现可见胸部疼痛、胸闷乏力、呼吸困难等，伴有恶心呕吐、出汗等症状，严重者可发生心力衰竭、休克。1979年世界卫生组织将其分为五型，即隐匿性冠心病、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭和猝死，根据发病特点和治疗原则可分为急性冠脉综合征和慢性冠脉疾病[1]。
流行病学显示在世界经济快速发展的过程中，人口老龄化正在加速，心血管病的发病率持续增高，且仍是多国常见的死亡原因，给全球造成了严重的健康负担[2]。全球缺血性心脏病负担报告指出，2019年全球大概有1.97亿人患冠心病，有914万人因冠心病死亡，而中国是冠心病死亡人口数量最多的国家[3]。中国心血管健康与疾病报告显示，2002~2019年，我国城市和农村的冠心病死亡率均呈不断上升趋势，2016年起，农村地区冠心病死亡率明显超过城市，2019年农村增长3.7倍，城市增长2倍[4]。城市和农村地区男性死亡率均高于女性，发病率呈现年轻化趋势[5]。
随着人口老龄化的加重，女性冠心病(coronary heart disease, CHD)发病率、死亡率越来越高[4]，严重威胁着女性的身体健康。心血管系统的性别差异是性染色体基因表达差异的结果，从而导致性别独特的基因表达和功能。这些差异导致心血管疾病的患病率和表现不同，包括与自主调节、高血压、糖尿病、血管和心脏重塑相关的疾病。人类独有的性别差异，是由社会文化习俗(行为、环境、生活方式、营养)引起的。然而在以往的研究中，女性CHD的研究存在研究不足、认识不足、诊断不足和治疗不足等问题[6]，而且较少有研究关注到女性的特殊生理以及妊娠等相关因素。在冠心病的临床诊疗指南中，也较少纳入针对性别差异的相关内容[7]。寻找相关生物标志物对女性冠心病的早期诊断、预防和干预具有重要意义。本研究旨在研究残余胆固醇及主动脉瓣钙化对女性冠心病人的诊断、严重程度的相关性以及对预后的预测价值。
在既往的研究中，各种人群均能发现心脏瓣膜钙化(CVC)是心脑血管事件的独立危险因素，如心肌梗死或缺血性卒中等。对本研究人群进行生存分析发现，心脏瓣膜钙化组发生不良心血管事件的比例更高，全因死亡率也更高。CVC组3年无MACCE生存率为66.9%，而无CVC组达到86.6%。多因素Cox回归分析提示CVC是MACCE的独立危险因素，但不是全因死亡的独立危险因素[8]。Saran等[9]的研究也表明，CVC没有增加死亡率，但会使预后恶化。
回顾性分析2004~2014年在心内科进行冠状动脉造影且血压处于血压正常高值的患者421例。该研究发现糖尿病、残余胆固醇水平及高盐饮食是导致血压正常高值人群发生MACCE的独立危险因素，残余胆固醇水平>0.52 mmol/L可预测血压正常高值人群MACCE的发生[10]。
因此，本文旨在对残余胆固醇与瓣膜钙化在女性冠心病中的研究进展进行综述，以期为临床实践提供有益的参考。
2. 残余胆固醇与冠心病的相关性研究
一项研究表明，非空腹RCLDL-C与IHD和MI风险呈正相关。与LDL-C不同，非空腹RC水平与全因死亡率呈线性关系，而LDL-C水平与死亡率呈U型相关。这表明非空腹RC可能比LDL-C更能预测全因死亡率[9]。来自观察性研究、遗传分析和临床的有力证据试验强调了RC作为独立风险因素的关键作用广泛的血管疾病，包括心血管、脑血管和外周血管疾病。尽管降脂疗法取得了进展，残留心血管风险的持续存在凸显了干预措施的必要性专门针对RC。未来的研究应侧重于揭示RC驱动动脉粥样硬化的机制，发展精确和RC测量的经济方法，并制定靶向疗法安全有效地降低RC水平。应对这些挑战可以显着改善ASCVD的管理和预防[11]。在70~100岁人群中，较高的残余胆固醇与女性动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)发病率较高相关。但在70~100岁年龄段，升高的残余胆固醇对女性动脉粥样硬化性心血管疾病的绝对风险有显著影响[12]。我们观察到RC水平与冠心病的患病率以及它们在美国绝经后女性发生率之间呈显著正相关。RC最高四分位的参与者，冠心病风险高出76% [13]。
3. 瓣膜钙化与冠心病的相关性研究
研究表明，对于女性患者，老年退行性心脏瓣膜病(SDHVD，核心表现为瓣膜钙化)是冠心病的独立预测因子(P < 0.05)，且钙化部位数越多，冠状动脉造影阳性率越高(P < 0.001)。在调整年龄、高血压、糖尿病、高脂血症等传统危险因素后，女性患者中瓣膜钙化与冠心病的关联仍显著(P < 0.05)，而男性患者中该预测价值消失(P > 0.05)，提示瓣膜钙化对女性冠心病风险的预测特异性更高[14]。
前瞻性研究纳入2415例老年患者(752例男性，平均年龄80岁；1663例女性，平均年龄82岁，以绝经后女性为主)，评估二尖瓣环钙化(MAC)、主动脉瓣钙化(AVC)与冠心病的关联。存在MAC的女性冠心病风险是无MAC女性的1.46倍(51%/35%)，存在AVC的女性风险是无AVC女性的1.46倍(54%/37%)，且该关联在调整年龄、基础疾病后仍稳定[15]。瓣膜钙化导致女性冠心病发病风险增加的机制可能与瓣膜功能障碍引起的血流动力学改变、炎症反应以及血栓形成等因素有关。瓣膜钙化可导致瓣膜狭窄或反流，使心脏的血流动力学发生异常，增加心脏负担，进而促进冠状动脉粥样硬化的发生发展。瓣膜钙化还可引发炎症反应，激活炎症细胞，释放炎症因子，损伤血管内皮细胞，促进脂质沉积和血栓形成，进一步增加冠心病的发病风险。
4. 残余胆固醇与瓣膜钙化的交互作用
氧化低密度脂蛋白(oxLDL)可诱导瓣膜间质细胞(VICs)中FOXS1高表达，而FOXS1通过直接抑制BSCL2基因转录，下调PPARγ/LXRα信号通路，导致胆固醇转运蛋白ABCA1/ABCG1表达降低[16]——这一机制与RC的病理效应高度契合：RC在瓣膜局部沉积后，可通过类似oxLDL的作用激活FOXS1信号轴，抑制VICs内胆固醇外排，导致细胞内胆固醇积聚；而胆固醇积聚进一步激活NLRP3炎症小体，促进VICs向成骨样细胞分化，启动钙盐沉积。同时，瓣膜钙化早期的内皮损伤退行性钙化性主动脉瓣膜病：病理特征与发病机制的深度剖析会破坏内皮屏障功能，增强RC在瓣膜间质的滞留能力，形成“RC蓄积→胆固醇转运障碍→钙化启动”的交互循环。
VC导致的瓣膜结构异常(如瓣叶增厚、变形)可通过扰乱局部血流动力学，为RC沉积创造条件，形成局部交互循环。高血压产生的机械应激(摘要2)会损伤瓣膜内皮细胞，导致瓣膜纤维层出现高振荡流，这种异常流场可上调内皮细胞黏附分子(VCAM-1、ICAM-1)表达，增强RC与脂蛋白(a) [Lp(a)]的结合能力——而RC-Lp(a)复合物在瓣膜表面的锚定，不仅延长RC局部滞留时间，还能通过激活Wnt/β-catenin信号通路(摘要2)，促进VICs成骨分化，加剧VC进展；反过来，VC导致的瓣口狭窄会进一步恶化局部血流动力学，形成“瓣膜钙化→血流紊乱→RC沉积增加→钙化强化”的恶性循环。钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)与动脉粥样硬化共享“脂蛋白沉积–炎症–钙化”病理通路，而RC作为脂蛋白代谢异常的关键指标，其与VC的局部交互正是这一共享通路的核心环节[17]。
5. RC与瓣膜钙化联合检测的风险分层模型及研究方向
残余胆固醇(RC)与瓣膜钙化(VC)的联合检测可为女性冠心病患者提供更精准的风险分层，其模型构建与未来研究方向如下：
5.1. 联合风险分层模型构建
核心指标标准化：VC采用CT钙化积分(女性轻度 < 360 AU、中度360~800 AU、重度 ≥ 800 AU)或超声分级，RC通过超速离心法检测，按<0.52 mmol/L (低)、0.52~0.7 mmol/L (中)、≥0.7 mmol/L (高)分层(高危人群下调至0.62 mmol/L)。多维度分层逻辑：采用“VC分级 × RC分级”交叉分层，结合年龄、糖尿病、高血压等临床因素量化风险得分，区分低、中、高、极高四级风险，纳入动态随访数据(指标进展、干预响应)优化分层时效性。临床转化路径：经内部10折交叉验证(目标AUC ≥ 0.75)与外部多中心验证后，开发线上计算器或嵌入电子病历系统，实现快速风险评估与干预建议推送。
5.2. 未来研究方向
模型优化：基于机器学习整合VC影像组学特征、RC动态趋势及多组学数据，通过SHAP算法提升模型可解释性，目标AUC ≥ 0.85。机制验证：聚焦“高RC + 重度VC”人群，通过细胞敲除(RUNX2基因)与动物模型，验证两者交互的分子介导路径。临床干预：开展RCT试验，按风险等级制定个体化干预方案(生活方式 + 药物)，验证分层治疗对MACE发生率的改善效果。技术转化：开发超声自动量化VC与床旁快速检测RC技术，构建临床决策支持系统，推动基层普及应用。亚组适配：针对绝经前女性、合并慢性肾病患者优化分层标准，形成通用+亚组适配的精准模型。
6. 研究总结
综上所述，残余胆固醇与瓣膜钙化均与女性冠心病的发病风险密切相关。残余胆固醇通过促进动脉粥样硬化、引发炎症反应等机制，增加女性冠心病的发病风险，且其对女性的影响可能更为显著。瓣膜钙化则通过血流动力学改变、炎症反应、氧化应激等途径，促进女性冠心病的发生发展。
两者之间还存在交互作用，共同影响女性冠心病的发生发展。炎症反应和氧化应激在残余胆固醇与瓣膜钙化的交互作用中起着关键作用，雌激素水平的变化在其中起到重要的调节作用。联合检测残余胆固醇和瓣膜钙化对女性冠心病的诊断、治疗和预后评估具有重要价值，可提高诊断准确性，指导精准治疗，更准确地预测心血管事件发生风险。联合检测残余胆固醇和瓣膜钙化可能对女性冠心病的诊断、治疗和预后评估具有更重要的价值。建议对绝经后、合并代谢综合征等女性高危群体常规筛查RC和瓣膜钙化，为冠心病风险分层与精准干预提供依据。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。