强直性脊柱炎相关性葡萄膜炎的发病机制与治疗

Pathogenesis and Treatment of Ankylosing Spondylitis-Associated Uveitis

摘要: 强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis, AS)是一种以炎性腰背部疼痛为主要表现的临床高致残率疾病，影响患者正常生活与工作，给家庭和社会带来沉重负担。葡萄膜炎(Uveitis)是AS最常见的关节外表现之一。本文通过对强直性脊柱炎相关性葡萄膜炎的发病机制、生物标志物、生物制剂治疗等方面进行总结，希望提高临床医师对这类疾病的认知，减少漏诊与误诊，改善患者预后。

Abstract: Ankylosing Spondylitis (AS) is a clinically high disability rate disease characterized by inflammatory low back pain, affecting patients’ normal lives and work, and imposing a heavy burden on families and society. Uveitis is one of the most common extra-articular manifestations of AS. This article summarizes the pathogenesis, biomarkers, and biological agent treatments of AS-related uveitis, aiming to enhance clinical physicians’ awareness of this type of disease, reduce missed and incorrect diagnoses, and improve patient prognosis.

1. 引言

强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis, AS)是一种慢性炎性进展性的风湿性疾病，主要侵犯骶髂关节和中轴骨骼，其次影响外周关节和关节外器官，如眼睛、皮肤、肠道和心血管系统[1]。AS相关性葡萄膜炎是AS最常见的关节外表现之一，主要是一种非感染性的眼前段急性炎症，多为急性前葡萄膜炎(Acute Anterior Uveitis, AAU)，反复发作易引起虹膜后粘连、白内障、青光眼等并发症，严重者造成玻璃体积血、视网膜水肿渗出、黄斑水肿等，导致视力受损甚至失明，严重影响患者的生活质量[2] [3]。AS常隐匿起病，部分患者在确诊前已出现葡萄膜炎症状，因此眼科医生应与风湿病科医生联合诊断，避免AS的漏诊。AS相关性葡萄膜炎(Ankylosing spondylitis related uveitis, AS-U)的发病机制涉及遗传、免疫等多因素共同作用，本文对发病机制及生物制剂治疗进展进行总结，希望有助于优化临床诊疗策略，控制疾病发展，改善患者预后，预防功能丧失或残疾。

2. 临床特征

AS-U可发生于AS病程任何阶段，其患病率为30%~40%，且发病率随病程进展逐渐升高[4] [5]。临床表现为眼红、眼痛、视力下降、畏光、流泪等，主要累及中青年男性，以单侧眼受累为主，易复发，通常男性病情更严重。典型的发病方式为单眼交替性急性发病，持续时间 < 3个月，治疗1个月左右可缓解，多数患者预后良好，无眼部后遗症。80%患者易复发，可能与患者未正规接受AS治疗或AS病情控制不佳有关。

3. 发病机制

3.1. 遗传因素

AS最显著的遗传危险因素是HLA-B27基因。其阳性率呈现明显的疾病梯度，普通人群仅为6%，葡萄膜炎患者跃升至80%，AS患者高达92% [6] [7]。这种关联性在AS合并葡萄膜炎时尤为突出。国外大型遗传学研究、英国前瞻性队列研究及跨种族基因分型研究(涵盖欧、亚、非人群)均证实HLA-B27基因增加AS患者葡萄膜炎的发病风险[8]-[10]。表明HLA-B27基因增加AS葡萄膜炎风险已成为学界共识。

除HLA-B27基因外，大量遗传学研究证实多种基因多态性与AS-U的发病机制密切相关。全基因组关联研究(Genome Wide Association Study, GWAS)和免疫芯片大型基因分型分析表明，AS-U的发病机制涉及多个易感基因位点，包括ERAP1 (内质网氨肽酶1)基因、HLA-B、HLA-D、基因间区域2p15 (含IFNA13基因、IFNA1基因)、IL-23R、IL-10、IL-6R基因座等[11]-[13]。GWAS发现ERAP1与HLA-B27存在显著的基因相互作用效应，不仅验证了HLA-B27基因在AS及其相关葡萄膜炎中的核心地位，更提示内质网肽段加工通路在疾病发生中的重要作用[12] [14]。不同种族的研究揭示了遗传易感性的异质性：日本早期研究发现，HLA-DR8基因可能是日本人AS-U的潜在风险基因[15]。在中国汉族人群中，研究证实IL-23R基因(免疫调节的关键基因)与AS-U显著相关，同时发现IFNA1和IFNA13基因可能通过干扰素α (INF-α)调控通路参与疾病发生[11] [16]。白种人的GWAS显示，IL-6R基因座有助于增加AS相关性AAU遗传易感性，但这一关联在中国人群中未被重复病例对照研究证实，但证实IL-10基因增加中国人对AS相关性AAU的易感性[17]。既往也有报道，TNF信号通路相关基因(如TRAF1、TNF-α-308)、维生素D代谢基因(如维生素D结合蛋白)及细胞外基质基因(如COL6A1)的多态性都影响AS-U的遗传易感性[11] [18]。

3.2. 免疫因素

AS-U的发病机制涉及复杂的免疫调控异常，近些年研究主要集中在HLA-B27介导的自身免疫反应、Th17/IL-23、IL-17轴失调以及肠道–关节–眼轴假说等方面。

(1) HLA-B27基因介导的自身免疫反应

HLA-B27基因作为AS-U发病最核心的基因，其介导的自身免疫反应主要有3种假说。关节源性/葡萄膜肽假说占主导地位，定义是HLA-B27相关CD8+T细胞被HLA-B27分子中的序列同源性的“自身肽”或抗原激活，活化后的T细胞与其他位点的肽(如眼睛、关节和其他组织)发生交叉反应，从而诱导炎症[19]-[21]。HLA-B27错误折叠假说是由于重链易错误折叠，可能通过触发蛋白质应激反应或所谓的未折叠蛋白质反应(UPR)致病，通过NF-κB途径产生与HLA-B27相关疾病的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17、IL-23等[19] [22]。近几年提出的先天免疫系统被异常HLA-B27激活假说，是在多种因素的影响下(如细菌、病毒感染)，MHC I类分子(如HLA-B27)表达受损导致NK细胞的活化从而诱发炎症损伤，该假说仍需要更多的实验研究进行探索[20] [22]。

(2) Th17细胞、IL-23/IL-17轴失调

除遗传因素外，免疫异常是AS-U的另一核心环节。Th17细胞及其驱动的IL-23/IL-17炎症轴是驱动炎症的核心通路，其作用机制可分为三个相互关联的层面(见表1)：1) IL-23启动致病性免疫应答：抗原呈递细胞(如树突状细胞和巨噬细胞)产生的IL-23是该轴线的关键始动因子。IL-23通过结合其受体(IL-23R)，激活JAK-STAT信号通路，不仅促进Th17细胞的克隆扩增和功能稳定，还诱导其分泌IL-17A、IL-17F、IL-22及TNF-α等核心炎症因子[23]。值得注意的是，γδT17细胞作为IL-17的另一重要来源，也受IL-23的调控，共同参与葡萄膜炎和附着点炎症的发生[23]。2) IL-17直接介导中性粒细胞浸润及炎症放大：活化的Th17细胞所分泌的IL-17A与IL-17F是强大的促炎介质，可直接作用于组织基质细胞和内皮细胞，诱导CXCL8 (IL-8)、CCL2 (MCP-1)和CSF等趋化因子和集落刺激因子高表达，强力趋化中性粒细胞向眼内迁移并在前房大量聚集，形成典型的“前房积脓”体征[14] [24]。新近研究表明，浸润的中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外陷阱(NETs)、蛋白酶及前列腺素E2 (PGE2)等物质，进一步增强IL-1β、IL-6、IL-23等细胞因子的活性，形成炎症正反馈循环，持续驱动和放大Th17反应[25]。3) Th17/Treg平衡破坏与免疫耐受障碍：在实验性自身免疫性葡萄膜炎研究中观察到显著的免疫平衡破坏，表现为Th17细胞过度活化与功能亢进，同时调节性T细胞(Tregs)的数量减少或功能抑制[26]。Treg细胞分泌的IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子不足，导致其对Th17细胞的调控能力下降，Th17/Treg比率显著升高，免疫耐受被破坏[27]。这一比率与疾病活动度密切相关，在治疗有效时下降，因此被视为评估病情和疗效的重要免疫学指标。

(3) 肠道–关节–眼轴

2023年Li等人的研究发现，AS合并葡萄膜炎患者存在短链脂肪酸水平升高与花生四烯酸代谢紊乱，提示肠道微生物代谢异常参与发病[28]。多项动物实验及临床研究进一步证实，HLA-B27的表达可能导致肠道菌群结构改变及代谢功能失调，使免疫系统失调，提示肠道菌群紊乱是HLA-B27相关疾病发病机制的重要组成部分[14] [20]。目前研究逐步揭示肠道菌群参与AS相关葡萄膜炎发病的四大机制包括(见图1)：① 耐受损失：菌群失调导致肠道黏膜免疫耐受功能受损，增加免疫T细胞数量；② 抗原模拟：细菌抗原模拟自身抗原，激活免疫T细胞；③ 通透性变：菌群紊乱增加肠道通透性，促进细菌代谢产物易位；④ 炎症发生：肠道中的淋巴细胞或其他炎性细胞迁移到眼睛，导致眼部炎症反应[21] [29]-[32]。

现有证据表明AS相关性葡萄膜炎的发生是Th细胞(尤其是Th17)异常极化、促炎因子(如IL-23、TNF-α)级联放大以及肠道菌群紊乱三者共同作用的结果，但其精确调控网络仍有待深入解析。

Figure 1. Schematic diagram of the role of the IL-23/TH17 axis and gut microbiota in the pathogenesis of AS-U

图1. IL-23/Th17轴与肠道菌群在AS-U发病中的作用机制示意图

(4) 生物标志物

基于AS-U的免疫发病机制、遗传背景和炎症通路，多种生物标志物在辅助临床诊断、评估疾病活动及预测预后方面展现出重要价值。国内外研究从炎症因子、免疫细胞、急性期蛋白及遗传代谢等多角度揭示了AS-U的特异性生物学特征。

在炎症因子层面，多项研究证实AS-U患者血清中促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-17D及IL-22水平显著升高，而抗炎因子IL-4等降低，呈现明确的Th17/Treg免疫失衡[33]。值得注意的是，IL-8在不同研究(欧洲及亚洲人群研究)中结果不一致，提示其作用可能存在人群异质性[33] [34]。细胞免疫方面，Treg细胞表面标志CD25 (IL-2RA)的表达上调，提示调节性T细胞功能紊乱参与疾病发生[27] [35]-[37]。此外，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)被确定为AS-U的独立危险因素，而血小板/淋巴细胞比值(PLR)和红细胞分布宽度/血小板比值(RPR)则显示出保护作用，为血常规指标用于风险评估提供了依据[3]。

急性期蛋白反应同样参与AS-U的发病过程。触珠蛋白(Hp)和铜蓝蛋白(Cp)在患者血清中显著升高，反映全身炎症状态[38]-[40]。循环免疫复合物(CIC)水平升高提示免疫清除机制受损，可能与葡萄膜炎的发生相关[41]。

代谢与遗传标志物方面，维生素D缺乏与AS-U风险增加显著相关，其免疫抑制特性及维生素D结合蛋白(DBP)基因多态性共同构成遗传–代谢交互影响[34] [42]。来自韩国的研究发现前折叠蛋白亚基5 (PFDN5)及其自身抗体在AS-U患者中显著升高，为疾病诊断提供了新的血清学指标[43]。

综上，AS-U的生物标志物可归纳为：危险因素：TNF-α、IL-6、IL-17D、IL-22、CD25、NLR、Hp、Cp、CIC、PFDN5及其抗体；保护因素：IL-4、PLR、RPR、维生素D及DBP；争议因素：IL-8 (存在人群异质性)。

当前生物标志物研究不仅为理解AS-U的发病机制提供新视角，也为未来开发早期诊断工具和靶向治疗策略奠定了基础。随着研究的进展，更多具有临床实用价值的标志物有望被发现和应用。

4. 生物制剂治疗

AS-U的治疗遵循局部与全身相结合的原则。局部治疗以糖皮质激素和非甾体抗炎药(NSAIDs)眼液为主，旨在控制眼内炎症、预防及处理虹膜后粘连及黄斑水肿等并发症。全身治疗适用于AS病情活动、葡萄膜炎反复发作或局部治疗无效者。NSAIDs是缓解关节疼痛和僵硬的一线用药[44]。糖皮质激素虽抗炎效果显著，但因副作用仅限于短期或冲击治疗。传统改善病情抗风湿药(DMARDs，如柳氮磺吡啶)可延缓病情进展并辅助预防葡萄膜炎复发[45]。生物制剂作为新型DMARDs，通过精准靶向参与炎症与免疫过程的特定分子或受体，在AS及AS-U治疗中发挥关键作用，兼具抗炎、止痛和功能改善等多重效应，能同时有效控制中轴症状和显著降低葡萄膜炎复发风险，是国际指南推荐的高效治疗方案。目前，生物制剂已成为中重度或复发性AS-U的核心治疗手段(见表1)。

4.1. TNF-α抑制剂：AS-U治疗的核心选择

TNF-α抑制剂通过阻断TNF-α活性、降低促炎因子水平以抑制异常免疫反应，是研究最充分、应用最广泛的治疗AS-U的生物制剂，被多项国际指南推荐为首选，是AS-U的一线治疗方案。

目前临床常用TNF-α抑制剂包括：全人源单克隆抗体(如阿达木单抗ADA、戈利木单抗GOL)、人鼠嵌合单克隆抗体(英夫利西单抗IFX)及受体融合蛋白(依那西普ETN)。2024年及2022年韩国研究和2017年瑞典研究等多项大型队列研究一致表明，单克隆抗体类TNF抑制剂(尤其是全人源单抗)在治疗及预防AS葡萄膜炎方面显著优于受体融合蛋白ETN，且全人源单抗较嵌合单抗引发葡萄膜炎的风险更低[46]-[49]。基于此类证据，ACR及EULAR指南均推荐优先选用TNF-α单克隆抗体(如ADA、IFX)用于AS-U治疗及复发预防，而不推荐ETN用于此类患者[50] [51]。机制上，推测可能与抗TNF-α单抗可同时阻断膜结合型与可溶性TNF-α、且药物免疫原性较低有关，ETN半衰期短，主要阻断可溶性TNF-α，且ETN还能结合释放TNF-α，甚至可能反向延长炎症信号[46]。

4.2. IL-17抑制剂：具有潜力的治疗选择

IL-17抑制剂直接靶向AS-U核心发病通路(IL-23/Th17轴)下游的效应细胞因子IL-17A，在AS-U中展现了出色的疗效[23] [52]。多项大型III期临床研究(如MEASURE系列、COAST系列)的事后分析表明，IL-17抑制剂(如司库奇尤单抗、伊奇珠单抗)能显著降低AS患者葡萄膜炎的年复发率，已成为重要的一线治疗选择[52]。然而，与TNF-α单克隆抗体相比，其预防葡萄膜炎复发的数据仍存争议，部分研究显示其效果不及单克隆抗体[50]。因此，IL-17抑制剂常作为TNF-α抑制剂不耐受或应答不佳的备选方案。

4.3. IL-12/23抑制剂：不推荐用于AS-U

该类药物靶向上游调控因子IL-12和IL-23，但其在AS-U中的疗效存在争议。尽管IL-12/23抑制剂(如乌司奴单抗)在银屑病等疾病中有效，但研究显示其对AS的中轴症状疗效有限，且可能增加葡萄膜炎发生风险[25]。因此，不推荐该类药物用于AS-U患者。

4.4. 其他生物制剂：有限证据支持

IL-6抑制剂(如托珠单抗)和JAK抑制剂(如托法替尼、巴瑞替尼)在难治性非感染性葡萄膜炎中显示一定潜力，可用于TNF-α抑制剂应答不佳者，但在AS-U中的疗效尚需更多证据支持[52]。

综上，TNF-α单克隆抗体和IL-17抑制剂是当前AS-U治疗的主要生物制剂，其中TNF-α单克隆抗体具有最充分的证据支持。IL-12/23抑制剂应避免使用，对难治病例可考虑IL-6抑制剂或JAK抑制剂作为后备策略。

Table 1. Targets, efficacy evidence (especially for relapse prevention), advantages and disadvantages, and guideline recommendation levels of different biological agents

表1. 不同生物制剂的作用靶点、疗效证据(尤其是在预防复发方面)、优缺点及指南推荐等级

类别	代表药物	靶点	预防葡萄膜炎复发	核心优势	指南推荐
TNF-α抑制剂
单克隆抗体	阿达木单抗、 戈利木单抗、 英夫利西单抗	TNF-α	强效，证据充分 (全人源 > 嵌合)	中轴症状与眼病均 有效，证据体系最完善	一线首选
受体融合蛋白	依那西普	TNF-α	效果不佳， 且可能增加风险	-	禁忌/不推荐
IL-17抑制剂	司库奇尤单抗、 伊奇珠单抗	IL-17A	有效，但效果可能次于 TNF-α单抗	直击核心通路， 结核风险低	一线备选 (TNF-i不耐受/无效时)
IL-12/23抑制剂	乌司奴单抗	IL-12/23	可能增加风险	-	避免使用
其他	托珠单抗(IL-6R)	IL-6受体	证据有限	难治性葡萄膜炎潜力	后备策略(超说明书)
JAK抑制剂	托法替布、 巴瑞替尼	JAK激酶	证据有限	口服便捷	后备策略(超说明书)

5. 挑战与展望

5.1. 当前面临的主要挑战

发病机制网络尚未完全阐明：HLA-B27如何精确调控免疫应答、肠道菌群与眼部炎症之间的具体分子桥梁等关键环节仍是“黑箱”，限制了更上游靶向药物的研发。治疗决策缺乏高级别循证依据：TNF-α抑制剂与IL-17抑制剂作为核心疗法，二者间缺乏直接比较的大规模头对头研究，导致一线药物选择仍部分依赖于临床经验，而非针对患者亚群的精准预测。长期用药安全性有待持续监测：生物制剂潜在的感染、免疫抑制及其他远期风险，需在年轻且需长期治疗的AS-U人群中建立更完善的真实世界安全性数据库，以全面评估其长期获益–风险比。个体化治疗瓶颈亟待突破：患者对生物制剂的反应存在显著异质性，但目前缺乏能够有效预测疗效与预后的生物标志物。这导致部分患者面临“试错”治疗，不仅延误病情，也加重了医疗负担。

5.2. 未来研究方向与前景

探索微生物组干预新策略：基于“肠–眼轴”理论，研发针对性的益生菌、膳食干预或粪菌移植等微生态调节方案，有望成为预防复发和辅助治疗的新途径。强化真实世界证据生成：建立大规模、前瞻性的患者队列并开展长期随访，将为优化临床指南、评估远期疗效与安全性提供坚实的数据支撑。推动治疗格局多元化：除生物制剂外，针对JAK-STAT等细胞内信号通路的小分子抑制剂显示出潜力。研发口服、高选择性的新型小分子药物是未来的重要趋势。构建精准医疗体系：整合基因组、蛋白组和微生物组等多组学数据，旨在定义AS-U的分子亚型，并建立用于预测治疗反应的生物标志物模型，最终实现“量体裁衣”式的个体化治疗。

6. 小结

强直性脊柱炎可能首先以葡萄膜炎的形式出现，先于关节症状，这种潜在的致盲性眼部疾病及其并发症，是降低AS患者生活质量的关键因素之一[53]。因此，研究AS相关性葡萄膜炎的发病机制、生物标志物、生物制剂治疗，对于揭示疾病本质、指导临床治疗、预测疾病进展以及推动新药研发等方面都具有重要意义。随着研究的不断深入，相信未来会有更多的生物标志物被发现并应用于临床实践中，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

尽管AS-U的诊疗水平显著提升，但实现疾病的长期精准管理仍面临严峻挑战，同时也预示着未来的突破方向。

NOTES

^*通讯作者。