艾加莫德治疗重症肌无力的现状与未来展望：从机制到真实世界实践

Current Status and Future Prospects of Efgartigimod in the Treatment of Myasthenia Gravis: From Mechanism to Real-World Practice

摘要: 重症肌无力(MG)是一种由自身抗体介导的神经肌肉接头传递障碍性疾病，表现为波动性骨骼肌无力，严重影响患者生活质量。传统免疫治疗虽广泛使用，但部分患者仍面临疗效不足、激素依赖及严重不良反应等问题。近年来，靶向治疗的突破为MG管理提供了新方向。其中艾加莫德作为首个新生儿Fc受体(FcRn)拮抗剂，通过降低致病性抗体免疫球蛋白G (IgG)水平，成为治疗乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性的全身型MG (gMG)的重要选择。本文系统综述艾加莫德的作用机制、临床疗效、安全性以及在真实世界中的应用场景，探讨其在MG治疗中的价值，为艾加莫德的临床应用提供基于真实世界证据的决策支持。

Abstract: Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disorder mediated by autoantibodies that impair neuromuscular transmission, resulting in fluctuating muscle weakness and diminished quality of life. Although conventional therapies are widely used, they remain limited by inadequate responses, corticosteroid dependence, and significant adverse effects. Recent advances in targeted therapies have introduced new treatment options. Efgartigimod, the first neonatal Fc receptor (FcRn) antagonist, lowers pathogenic IgG levels and represents an important therapeutic option for acetylcholine receptor (AChR) antibody–positive generalized MG (gMG). This review summarizes the mechanism of action, efficacy, and safety profile of efgartigimod, with particular emphasis on real-world applications. We further evaluate its role in MG management and provide real-world evidence to inform clinical decision-making.

1. 艾加莫德的结构特点与作用机制

艾加莫德是一种人IgG1衍生的Fc片段，使用ABDEG技术进行修饰，使IgG以pH依赖的方式结合Fc受体(neonatal Fc receptor, FcRn)，即在酸性条件下(pH 6.0~6.5)结合，中性条件下(pH 7.0~7.5)解离。生理状态下，IgG与FcRn结合而免于被溶酶体降解，进入循环重复利用。当循环IgG与艾加莫德共同经胞吞进入内皮细胞后，艾加莫德占据FcRn的IgG结合位点，更多未能与FcRn结合的IgG进入溶酶体降解，见图1 [1]，从而迅速降低病理性IgG的血浆浓度[2]。

Figure 1. Physiological catabolism of IgG and mechanism of action of efgartigimod

图1. IgG正常代谢途径与艾加莫德作用机制

2. 艾加莫德应用于MG的临床试验

艾加莫德治疗gMG的临床研究涵盖Ⅰ至Ⅲ期阶段。Ⅰ期研究[2]表明，10 mg/kg、每周一次为推荐剂量，可显著降低IgG水平且安全性良好。Ⅱ期试验[3]显示，4次输注后定量MG-QMG、ADL评分分别下降5.7分和4.4分，总IgG和AChR抗体降低约70%。关键Ⅲ期ADAPT及ADAPT+研究[4]揭示AChR抗体阳性患者中68%在首周期达到MG-ADL持续改善 ≥ 2分，IgG最大降幅达61.3%，同时证实长期疗效与安全性良好。ADAPT NXT [5]比较两种给药方案，均能在首周起效并维持改善。此外，ADAPT-SC [6]研究证实皮下注射剂型与静脉剂型在降低IgG方面具有非劣效性，为患者提供更多治疗选择。

3. 艾加莫德的MG真实世界应用

3.1. 艾加莫德在真实世界MG中的广泛应用

艾加莫德作为新型FcRn拮抗剂，通过加速IgG降解降低致病抗体水平，近年来在临床试验中展现出潜力。多项研究证实[7] [8]，艾加莫德可快速改善MG患者的临床症状与生活质量。此外，艾加莫德可显著减少伴随治疗需求，Remijn-Nelissen等[9]对16例难治性gMG患者的观察显示，80%患者成功减少糖皮质激素、免疫抑制剂或血浆置换(PLEX)的使用，部分患者甚至完全停用辅助药物。且艾加莫德的疗效具有持续性，2024年Dewilde等[10]基于ADAPT+的数据评估艾加莫德在成人AChR + gMG患者中的长期疗效，表明艾加莫德在重复治疗周期中对gMG患者具有显著且持久的疗效。安全性方面总体良好可控。RCT及多项临床真实世界的研究均未报告出现严重AE [11]。但也有个案报道罕见不良反应，包括麻疹病毒感染及艰难梭菌感染[9]。真实世界证据表明，艾加莫德可快速、显著改善gMG患者症状，减少伴随治疗负担，且总体耐受性良好。

3.2. 艾加莫德在特殊人群中的应用

艾加莫德正在重塑MG的治疗格局，不仅可以用于AChR + MG，在真实世界中，艾加莫德被应用于更多人群，包括抗体阴性、MUSK抗体阳性、危象、难治性MG等，见表1。

3.2.1. 血清抗体阴性MG

MG可分为血清抗体阳性和血清抗体阴性。艾加莫德在抗体阴性MG治疗中的价值目前存在争议。2024年两项关键研究揭示了这一矛盾现象：一项16例回顾性研究显示，血清抗体双阴性MG患者症状改善有限且不持久[12]；而Sorrenti等[13]报告的一例28年病程的抗体阴性的难治性MG却取得显著疗效。这种疗效差异可能源于检测技术敏感性不足导致的“假阴性”；有研究报道[14]在gMG患者中无论是否检测到抗体，治疗性PLEX的应答率相似，这表明gMG是由自身抗体介导的，随着未来检测技术的提升，有可能并不存在抗体阴性的MG。当前临床困境在于严格的适应症限制可能使部分潜在获益患者失去治疗机会，未来需通过开展大规模随机对照试验、优化检测技术等手段实现突破。综上艾加莫德在血清抗体阴性gMG治疗中展现出选择性潜力。

3.2.2. MUSK抗体阳性MG

MuSK抗体主要为IgG4，临床研究数据表明艾加莫德降低IgG4能力低于其他IgG [15]。但2024年的多项研究取得了突破性进展：病例报告显示急性加重期患者在接受标准剂量(10 mg/kg)治疗后症状迅速改善[16]；中山大学团队[17]创新性采用高剂量方案(20 mg/kg，第1、5天给药)成功救治了MG危象(Myasthenic Crisis, MC)的病人，在保持总剂量不变的前提下将治疗周期从4周缩短至5天，显著提升了急性期救治效率。与传统的PLEX和IVIg相比，艾加莫德兼具快速起效和治疗便捷的优势，且特别适合MuSK-MG的病理特点—因其IgG4亚型不激活补体，靶向清除可能产生更精准的治疗效果。罗泽利昔珠单抗及尼卡利单抗的RCT研究证实了这一推论且获批适应症应用于临床[18] [19]。

3.2.3. 危象和危象前状态、难治性MG

MC死亡率高达5%~10%，传统治疗方案(IVIg/PLEX)存在明显局限性：IVIg响应率约60%~70%，PLEX需深静脉置管且疗效仅维持2~4周。2024年多项病例研究显示，对于难治性MG及MC，艾加莫德展现出快速获益潜力[20] [21]。所有报道病例中主要AE为短暂性头痛(发生率 < 15%)，无严重感染或血栓事件。但是现有数据均为小样本病例(累计 < 20例)，需更多循证医学证据支持。

3.2.4. 合并胸腺瘤MG

艾加莫德作为FcRn拮抗剂在胸腺瘤相关MG (Thymoma-associated myasthenia gravis, TAMG)治疗中展现出双重效应：临床改善潜力与抗体超调风险并存。两例TAMG患者在艾加莫德治疗初期症状改善后，第二、三周期出现AChR抗体滴度反常升高伴随症状恶化，这种抗体超调现象与PLEX治疗相似，可能源于B细胞激活反馈机制失衡[21]。而Wang等[22]报告的1例艾加莫德联合胸腺切除术实现快速临床缓解(MG-ADL评分0分)，且围手术期耐受性良好。这可能与抗体超调多发生于重复治疗周期有关，而新近诊断患者可能在首次治疗获益更显著。目前证据表明，艾加莫德在TAMG围手术期应用具有独特价值：既能快速清除致病抗体为手术创造条件，又避免传统免疫抑制剂导致的愈合延迟风险。

3.2.5. 妊娠期妇女MG

女性MG患者在妊娠期面临特殊挑战，包括药物治疗对胎儿的潜在影响、分娩方式的选择以及产后MG的管理。目前尚无妊娠相关数据。少数MG药物在妊娠期是安全的[23]。

3.2.6. 老年MG

Table 1. Management with efgartigimod in special populations

表1. 艾加莫德在特殊人群中的应用

人群	研究(年份)	研究类型(病例数量)	研究发现
血清阴性	Horiuchi (2024) Sorrenti (2024)	回顾性研究(1) 病例报道(1)	艾加莫德治疗的血清抗体双阴性gMG患者的结局没有显著的治疗获益 抗体阴性的难治性gMG患者艾加莫德治疗显著获益
MUSK+	Tanaka (2024)、 Zhu (2024) Shi (2024)	病例报道(2) 病例系列(1)	患者在接受艾加莫德治疗后症状迅速改善
危象及危象前 状态、难治性	Hong、Ohara、 Alhaj等(2024)	病例报道(5) 病例系列(1)	对于难治性病例(如对IVIg/PLEX无反应者)及MC、危象前状态，艾加莫德展现出快速获益潜力
胸腺瘤相关	Kawama (2023) Wang (2024)	病例报道(2)	艾加莫德既能快速清除致病抗体为胸腺瘤手术创造 条件，又避免传统免疫抑制剂导致的愈合延迟风险。但是需特别注意可能出现抗体超调现象
妊娠期妇女	Gilhus (2023)	综述(1)	艾加莫德应仅在被认为绝对必要时给予
老年人	Li (2022) Inzirillo (2024)	回顾性研究(1) 病例报道(1)	艾加莫德在老年人群中的快速起效特性，凸显其卓越的安全性优势，是器官功能衰退、药物代谢能力下降的老年患者的优先治疗选择

对367例MG患者的回顾性分析研究揭示老年MG患者(≥65岁)与非老年患者MG患者的临床特征存在显著差异，老年患者更多为全身型，且高龄并非MG预后不良的独立预测因子[24]。这提示老年MG患者的治疗应充分考虑个体差异，在临床治疗上应突破年龄限制，重点考量老年患者特有的药物代谢动力学改变(如白蛋白结合率下降、肝酶活性降低等)及多重用药风险等核心问题。传统治疗方案常因前述因素带来治疗挑战或受限。而艾加莫德因其作用机制在老年MG患者治疗中展现出独特的临床价值，尤其对于合并多种基础疾病的复杂病例具有显著优势。Inzirillo等的报道印证了这一观点[25]。基于现有证据，艾加莫德可作为老年MG患者，特别是存在肿瘤等合并症患者的优先治疗选择，未来仍需更大样本的临床研究进一步验证其在老年特殊人群中的长期疗效与安全性。

艾加莫德在这些复杂人群中的成功应用，见表1，充分证明了其机制的先进性和临床应用的广泛性。随着真实世界证据的不断积累和治疗方案的持续优化，艾加莫德正以其强大的影响力，重新定义着MG的治疗格局。

4. 展望

最新的中国MG治疗指南及专家共识里提及轻至中度MG仍推荐传统免疫抑制剂，一部分患者存在对治疗无反应、疗效差以及不耐受等情况[26]。在真实世界中MG患者的病情控制及疾病负担仍是一个巨大的挑战。艾加莫德作为一种新型靶向FcRn的单克隆抗体，自获批以来在MG治疗领域展现出显著的临床应用潜力。值得注意的是，真实世界患者的异质性更高，常合并多种基础疾病或免疫抑制剂治疗，长期用药(>12个月)的安全性数据尚不充分。在特殊人群中，如儿童、妊娠期妇女、老年人等患者中的应用证据缺乏，或局限于小规模病例序列。未来可考虑建立多中心注册登记系统，系统收集患者应用艾加莫德的长期诊疗数据，探索生物标志物指导的个体化治疗。近年多组学研究[27]-[29]发现，循环miRNA (如hsa-miR-150-5p、miR-30e-5p)、胸腺及外周lncRNA (XLOC_003810, IFNG-AS1, SNHG16)和DNA甲基化谱可早于临床症状反映免疫失衡状态，其表达量与AChR或MuSK抗体滴度、胸腺病理及疾病严重程度呈独立相关，为早期分型、转化预测和胸腺瘤术后监测提供客观指标。而肠道菌群失调可能是MG的最佳诊断生物标志物[30]，可能是预测疾病严重程度的潜在生物标志物。此外，血清代谢组学[31]揭示糖皮质激素诱导的甘油磷脂重塑与肌无力症状波动相关，这可能与特定的不良反应有关，部分代谢物[32]可区分MG与其他免疫疾病，这些新型生物标志物对临床实践的指导价值日益凸显。同时，皮下剂型的应用、新型FcRn抑制剂(如口服小分子药物)的研发进展值得关注，这类药物若能在保持疗效的同时改善给药便利性，或将进一步改变MG治疗格局。总体而言，艾加莫德真实世界证据的积累验证了该疗法的临床价值，通过动态监测治疗应答、优化用药时机及疗程，最终实现从症状控制向疾病修饰的跨越(目前CNP-106纳米粒子处于Ib/IIa临床试验，CAR-T/CAAR-T疗法技术难度及安全性有待进一步验证)。随着更多真实世界数据的涌现和新型疗法的迭代，MG治疗有望进入以靶向治疗为核心、个体化方案为主导的新阶段，为改善患者长期预后提供更优解。

利益冲突声明

本文所有作者均声明不存在利益冲突。

NOTES

^*通讯作者。