摘要: 代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)是全球范围内发病率最高的慢性肝病之一，其病理过程与肥胖、胰岛素抵抗及代谢综合征密切相关。原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种以小胆管破坏和胆汁淤积为特征的自身免疫性肝病，近年来合并MASLD的病例逐渐增多，提示两者在病理机制上可能存在交叉与耦合。二者共病不仅加速肝纤维化进展，还显著增加肝硬化与终末期肝病风险，严重威胁患者健康。现代医学研究认为，该类复合病理状态主要涉及代谢异常、免疫炎症反应、肠–肝轴失衡及昼夜节律与表观遗传学改变等多因素协同作用；中医学则从肝、脾、肾功能失调出发，提出肝郁脾虚证、肝胆湿热证及肝肾阴虚证等核心病机，揭示了痰湿、湿热与阴虚贯穿疾病始终的演变规律。本文将从中西医两个角度对MASLD合并PBC的病因病机进行综述，为进一步开展临床与基础研究提供理论依据。
Abstract: Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is the most prevalent chronic liver disease worldwide, and its development is closely linked to obesity, insulin resistance, and metabolic syndrome. Primary biliary cholangitis (PBC), an autoimmune liver disease characterized by progressive bile duct injury and cholestasis, has increasingly been reported in patients with MASLD, suggesting shared and interacting mechanisms. The coexistence of these conditions accelerates hepatic fibrosis and markedly increases the risk of cirrhosis and end-stage liver disease, thereby threatening patient health. Modern medical research indicates that this combined pathophysiology involves metabolic disturbances, immune-inflammatory activation, gut-liver axis imbalance, and alterations in circadian rhythm and epigenetic regulation. From the perspective of traditional Chinese medicine (TCM), dysfunction of the liver, spleen, and kidney constitutes the fundamental pathogenesis, with core syndromes including liver qi stagnation with spleen deficiency, damp-heat accumulation in the liver and gallbladder, and liver-kidney yin deficiency. These patterns underscore the continuous involvement of phlegm-dampness, damp-heat, and yin deficiency in disease progression. This review synthesizes recent evidence from both Western medicine and TCM to elucidate the mechanisms of MASLD complicated by PBC, providing a theoretical basis for further clinical and experimental studies.
1. 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)是以代谢异常为核心的慢性肝病，常表现为胰岛素抵抗、脂质沉积和氧化应激[1]。原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种由免疫耐受破坏导致的小胆管损伤和胆汁淤积的自身免疫性疾病[2]。临床研究发现，两病可在同一患者中并存，其病程演变具有代谢紊乱、胆汁酸异常和免疫炎症等共性机制，相互作用可加速肝损伤和纤维化进展。中医学认为该病属“本虚标实、虚实夹杂”，病位在肝、脾、肾，主要证型包括肝郁脾虚、肝胆湿热和肝肾阴虚[3]。证候特征与现代医学揭示的代谢紊乱、胆汁淤积和能量代谢障碍存在一定对应关系，为进一步探讨共病机制提供了理论基础。本研究讨论MASLD合并PBC的中西医机制进展，旨在从代谢、免疫、胆汁酸及肠–肝轴等环节出发，结合中医证候特点，分析其病理本质，为后续临床研究提供参考。
2. 现代医学机制
2.1. 代谢异常
代谢异常是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的核心环节，在原发性胆汁性胆管炎(PBC)进展中亦具重要意义。胰岛素抵抗导致外周组织对葡萄糖利用下降，机体通过增强肝糖异生和脂质合成维持稳态，结果造成肝细胞脂质沉积[4]。过量游离脂肪酸可引发脂毒性，破坏线粒体功能并增加活性氧(ROS)生成，诱发氧化应激和凋亡。代谢紊乱常伴高尿酸血症，尿酸通过诱导炎症和氧化应激进一步加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。血脂异常亦显著增加肝脏负担。同时，谭钦文[5]的研究表明，胆汁酸作为信号分子除维持分泌外，还通过FXR-FGF19通路调节糖脂代谢。MASLD时该轴受损，胆汁酸合成反馈抑制减弱，导致代谢与胆汁酸稳态双向破坏，为MASLD与PBC共病奠定基础。
2.2. 免疫炎症
免疫炎症是PBC的主要机制，在MASLD中亦具有关键作用。PBC患者因免疫耐受破坏，线粒体丙酮酸脱氢酶复合物E2 (PDC-E2)成为靶抗原，触发AMA产生。活化的T细胞、B细胞及树突状细胞协同破坏胆管上皮，导致胆汁淤积和小胆管丢失；TNF-α、IL-6、IL-1β等因子升高，促进纤维化[6]。MASLD中，脂质过载与细胞损伤释放的DAMPs激活Kupffer细胞，引发炎症因子分泌并吸引免疫细胞浸润，进一步刺激肝星状细胞活化，加速纤维化[7]。两病叠加时，MASLD的脂毒性和慢性炎症为PBC免疫反应提供持续刺激，而PBC免疫失衡又可加剧代谢损伤，最终共同走向炎症–纤维化–肝功能衰竭的结局。
2.3. 肠–肝轴
肠–肝轴被认为是两病交叉机制的重要纽带。正常肠道菌群通过产短链脂肪酸(SCFAs)、二级胆汁酸等维持代谢与免疫稳态。菌群失衡时，产丁酸菌减少，肠屏障通透性增加，脂多糖(LPS)入肝后激活Kupffer细胞TLR4/NF-κB通路，诱导慢性炎症[8]。在MASLD中，菌群紊乱引起的胆汁酸谱改变可通过TGR5和FXR通路加重脂质沉积与炎症；在PBC中，肠屏障破坏与菌群异常可能触发自身免疫反应，使胆管上皮成为攻击目标。由此，肠–肝轴失衡不仅是两病的独立机制，更在共病中形成代谢紊乱与免疫异常的交叉桥梁，加速炎症与纤维化[9]。
2.4. 昼夜节律与表观遗传
昼夜节律和表观遗传学为两病机制研究提供新视角。张梦茹[10]的研究表明，昼夜节律通过调控转录因子影响能量代谢、脂质合成及胆汁酸合成。节律紊乱导致肝脏代谢基因表达失衡，胆汁酸合成出现异常波动，加剧代谢与免疫失衡。现代生活方式如倒班和睡眠不足显著增加MASLD风险，并可能干扰PBC患者免疫稳态。表观遗传改变在两病中同样重要，DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA的异常可影响代谢酶和免疫因子的表达。李茜[11]等研究表明，脂质代谢基因甲基化异常与MASLD表型密切相关。昼夜节律紊乱与表观遗传调控可能相互作用，最终推动代谢–免疫–胆汁酸通路失衡，加速疾病进展。
3. 中医病因病机
3.1. 肝郁脾虚证
肝郁脾虚是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)合并原发性胆汁性胆管炎(PBC)常见的病机类型。中医学认为，肝主疏泄，调畅气机；脾主运化，为气血生化之源。情志不舒或长期精神压力，易致肝失疏泄，气机郁滞；脾气受累，则运化失常，水湿内停。久而久之，痰湿积聚，阻滞中焦，进一步加重代谢失衡[12]。临床上常见表现为纳呆、腹胀、体倦乏力、胁痛隐隐、便溏等。李若瑜[13]研究提示，肝郁脾虚证与胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱高度相关。肝气郁滞使气机升降失常，对应现代医学中的能量代谢障碍和糖脂转运异常；脾失健运则反映为肠道吸收与能量分配失衡，对应肠–肝轴功能紊乱。湿浊痰阻不仅是中医辨证的病理产物，同时也与肝脏脂质沉积、血清甘油三酯升高、内毒素入血等现代机制具有一致性。因此，肝郁脾虚证可视为代谢异常型病机在中医理论中的具体体现。
3.2. 肝胆湿热证
肝胆湿热证是MASLD与PBC共病的重要中医病机。中医认为，肝胆同属木，互为表里，主疏泄与排泄。若饮食不节、嗜食肥甘，或久居湿热环境，易致湿热内生；湿热蕴结于肝胆，胆汁排泄失常，郁而化热，阻滞经脉[14]。此证多表现为胁肋胀痛、口苦口黏、身目发黄、倦怠乏力，小便短赤等。湿热内蕴亦可耗伤气血，进一步加重肝脏损伤。肝胆湿热证对应PBC的胆汁淤积性病理过程。胆汁酸潴留及其毒性代谢物堆积，可直接损伤肝细胞膜，引发炎症反应，符合中医所谓“湿热郁阻”。同时，湿热状态下的“热”可映射为免疫炎症因子的高表达，如IL-6、TNF-α等；“湿”则对应胆汁酸排泄障碍及胆管周围水肿。临床上，肝胆湿热证患者常见谷丙转氨酶、总胆汁酸等指标升高，与胆汁酸代谢失衡机制相一致。因此，该证型在两病交叉机制中具有典型代表性。
3.3. 肝肾阴虚证
肝肾阴虚证多见于病程迁延、久病入络之患者。中医学认为，肝藏血，肾藏精，肝肾同源。若久病损伤，或先天禀赋不足，则阴精暗耗，肝肾亏虚。肝阴不足则疏泄失职，肾阴亏虚则水不涵木，阴阳失衡，导致虚热内生、精血不足。临床常见形体消瘦、头晕目眩、腰膝酸软、五心烦热、夜寐不安等表现。现代机制研究提示，肝肾阴虚证与线粒体功能障碍、能量代谢不足及纤维化进展密切相关[15]。肝阴不足对应肝脏能量合成能力下降和抗氧化防御减弱；肾精亏虚则反映机体再生与修复能力下降。阴虚内热则可比拟为慢性炎症状态下的氧化应激持续存在。纤维化进展是MASLD与PBC共同的终末结局，正与肝肾阴虚证“久病伤精”“阴损及阳”的病机演变高度契合。因此，该证型不仅揭示了疾病的慢性演变特征，也为理解两病的终末机制提供了中医视角。
4. 小结
代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)与原发性胆汁性胆管炎(PBC)在临床中日益表现为共病，其病机涉及代谢异常、免疫炎症、胆汁酸稳态失衡、肠–肝轴功能障碍及昼夜节律与表观遗传调控等多维度机制。两病相互促进，最终在炎症与纤维化通路趋于共同终点。中医学认为本病属“本虚标实、虚实夹杂”，病位在肝、脾、肾，核心证型为肝郁脾虚、肝胆湿热与肝肾阴虚，分别对应代谢异常、胆汁淤积及慢性演变过程。中西医理论在病机层面存在契合点，为机制研究与综合干预提供了互补视角。
4.1. 具体研究问题
基于现有理论框架，未来研究应聚焦以下关键科学问题：
(1) 明确MASLD与PBC共存状态下肠道菌群–胆汁酸轴的特征性变化。现有研究多集中于单一疾病，尚不清楚两病共存时肠道菌群组成、功能基因及代谢产物(如短链脂肪酸与次级胆汁酸)的特定改变。整合宏基因组与代谢组学数据分析，系统比较共病患者与单一疾病群体的差异，有助于阐释肠–肝轴在疾病交叉机制中的作用。同时，可进一步分析上述变化与中医肝胆湿热证在临床表现严重程度之间的关联，为探索该证型的生物学内涵提供依据。
(2) 揭示MASLD相关代谢紊乱通路与PBC相关免疫异常通路之间的交互作用机制。需重点解析两类疾病核心通路——即FXR-FGF19介导的代谢调节与TLR4/NF-κB介导的免疫活化——在分子层面上是否存在交汇。例如，可探究胆汁酸蓄积是否通过TGR5受体激活免疫细胞并促进炎性因子释放，以及脂毒性中间产物(如神经酰胺、二酰甘油)是否直接参与调控胆管上皮细胞的免疫反应。相关发现将有助于识别潜在干预靶点。
(3) 探索中医“肝”“脾”“肾”功能失调及相关病理产物如“痰湿”“湿热”在分子水平的生物学基础。例如，肝郁脾虚证是否与胰岛素抵抗和肠道屏障功能受损相关，其机制是否涉及紧密连接蛋白(如ZO-1、Occludin)及炎症因子(IL-1β、TNF-α)表达水平的变化；肝胆湿热证是否伴随胆汁酸代谢关键酶(CYP7A1、CYP27A1)及核受体(FXR、PXR)的表达异常；而肝肾阴虚证是否反映出线粒体功能指标(ATP生成、氧化磷酸化关键酶活性)及抗氧化系统(SOD、GSH-Px)的改变。通过构建“证候–分子标志–临床表型”三者关联体系，有望推进中医证候研究的客观化与标准化。
(4) 评估中西医结合分层治疗策略在MASLD-PBC共病患者中的临床价值。针对不同中医证型，探讨中药复方(如疏肝健脾方、清热利湿方、滋补肝肾方)联合西药(如UDCA、贝特类药物、GLP-1受体激动剂)是否能够实现疗效互补。建议开展多中心、前瞻性、随机对照临床试验，纳入不同病理阶段及证型的患者，系统比较单纯西医治疗、单纯中医治疗及中西医结合治疗在肝功能改善、纤维化进程延缓及生活质量提高等方面的效果差异。
4.2. 科学假说与潜在靶点
基于上述问题，本文提出以下中西医结合科学假说：在MASLD-PBC共病中，代谢紊乱通路(FXR-FGF19轴失活)与免疫失调通路(TLR4/NF-κB激活)通过胆汁酸介导的交叉对话形成“代谢–免疫–胆汁酸”三轴互馈环路(见图1示意)。具体而言。
Figure 1. Schematic diagram of the bile acid-mediated cross-talk mechanism between MASLD and PBC
图1. MASLD合并PBC的胆汁酸介导交叉对话机制图
(1) 代谢异常方面：胰岛素抵抗可促进肝脏脂质合成，过量游离脂肪酸诱发脂毒性反应，并引起线粒体功能紊乱，导致大量活性氧(ROS)产生。ROS通过氧化应激机制损伤肝细胞膜结构与胆管上皮细胞，为免疫病理反应提供条件。该过程与中医理论中“脾失健运、痰湿内生”的病机相呼应，其潜在的分子机制涉及AMPK通路活性改变所引发的能量代谢与脂质氧化失调，PPAR-α/γ介导的脂肪酸代谢及胰岛素敏感性调控紊乱，以及反映脾虚所致肠屏障功能减弱的紧密连接蛋白(如Occludin、ZO-1)表达下调。
(2) 胆汁酸代谢方面：MASLD中FXR信号通路功能受损导致胆汁酸合成的反馈抑制减弱，致使肝内胆汁酸积聚；而PBC中胆管结构破坏则引起胆汁酸排泄障碍。胆汁酸潴留除直接产生细胞毒性外，还可通过激活TGR5受体促进炎症因子释放，形成类似中医“肝胆湿热、胆液不循常道”的病理状态。相关机制涉及胆汁酸合成关键酶CYP7A1与CYP27A1、胆汁酸转运蛋白BSEP与MRP2的表达或功能异常，核受体FXR与TGR5及其下游信号通路的失调，以及包括IL-6、TNF-α等炎症因子受NF-κB调控的过度表达。
(3) 免疫炎症层面：PBC的自身免疫反应以PDC-E2为靶抗原，激活T细胞、B细胞及巨噬细胞等免疫群体；MASLD则常伴随损伤相关分子模式(DAMPs)触发的固有免疫应答。两者在共病状态下可形成相互放大的免疫炎症反应，符合中医“久病入络、瘀热互结”及“肝肾阴虚、虚火上炎”的病机特点。其分子机制可能包括TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活，Th1/Th2/Th17等T细胞亚群平衡的破坏，线粒体损伤相关分子模式(mtDAMPs)的释放，以及肝星状细胞活化标志物α-SMA与TGF-β1的表达上调。
(4) 肠–肝轴调控方面：肠道菌群失调表现为产丁酸菌减少与条件致病菌增多，伴随肠道屏障通透性增加，使脂多糖(LPS)易位进入循环，进而通过TLR4通路激活肝脏Kupffer细胞。同时，菌群代谢产物如次级胆汁酸与短链脂肪酸的组成异常，也可影响FXR与TGR5信号传导，加剧代谢及免疫紊乱。该过程与中医“脾虚湿盛、浊毒内蕴”理论相对应，其机制涉及肠道菌群功能基因(如胆汁盐水解酶及短链脂肪酸合成相关基因)的表达变化，肠道屏障完整性相关标志物(如LPS、二胺氧化酶和D-乳酸)水平升高，以及肠道局部免疫因子(如分泌型免疫球蛋白A、IL-10和IL-22)的调节失衡。
4.3. 研究策略与方法学建议
为深入验证前述假说并系统回应相关科学问题，建议采用以下研究路径：
首先，可开展多组学整合分析。通过结合宏基因组学、代谢组学、转录组学及蛋白质组学方法，系统描绘MASLD-PBC共病患者在肠道菌群结构、代谢物组成、基因表达及蛋白质修饰等方面的整体特征，从而系统阐释“肠–肝–免疫”轴在疾病状态下的整体失调机制。
其次，建议建立前瞻性临床队列。通过对MASLD‑PBC共病患者进行长期随访，动态观察其代谢指标、免疫标志物、胆汁酸谱系以及中医证候的演变过程，从而揭示疾病不同发展阶段的核心病机与证候动态转化规律。
在机制验证层面，可构建模拟MASLD‑PBC共病特征的动物模型，例如采用高脂饮食结合免疫诱导的方式，并设置不同中药复方干预组别，通过评估肝脏组织病理、血清生化指标、炎症因子水平、胆汁酸代谢相关酶类及信号通路关键蛋白的表达变化，检验“证候–生物靶点–干预效应”之间的对应关系。
此外，可借助网络药理学分析手段，预测中药复方的作用靶标网络，并辅以分子对接技术，评估其主要活性成分与核心靶点之间的结合能力，从而为中西医结合治疗的药物筛选与设计提供理论依据。
通过系统性的机制探索与临床验证，有望构建针对MASLD‑PBC共病的中西医结合诊疗框架，推动该类疾病的临床管理从经验积累阶段向精准医学模式转变，为改善患者预后、延缓疾病进展提供新的理论支撑与防治策略。
基金项目
重庆市自然科学基金面上项目(编号：cstc2021jcyj-msxmX0390)；全国名中医传承工作室(渝财社中央财政补助) [2023]43号。
NOTES
*通讯作者。