多模态超声成像技术类风湿性关节炎诊断中的临床应用研究

Clinical Application Research of Mutimodal Ultrasound Imaging Technology in the Diagnosis of Synovitis in Rheumatoid Arthritis

摘要: 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以滑膜增生、血管翳形成为主要病理特征，累及多个小关节的对称性、侵袭性关节炎症疾病。近年来研究表明，部分RA患者在疾病早期处于亚临床阶段，常规实验室检查及临床体格检查难以察觉，但患者关节内滑膜炎症已悄然发生。因此，若能借助无创超声技术，在早期精准检测出RA患者的滑膜炎症，对于临床医生制定精细化、个体化的诊疗策略，有效遏制病变进展，具有极为重要的临床价值。本综述全面梳理了近年来超声在肌骨诊断领域涌现的新技术，包括超声造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)、弹性成像(ultrasound elastography, UE)，超声微血流成像(superb microvascular imaging, SMI)以及微血管超分辨显微成像技术(ultrasound resolution microvascular imaging, URM)技术。从技术原理、独特优势及在RA诊断中的临床应用实践、存在的局限性以及未来发展展望等三个维度进行深入剖析与总结，旨在为临床推广应用多模态超声成像技术于RA诊断，尤其是早期诊断工作中提供全面、系统的理论参考与实践指导。

Abstract: Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory joint disease characterized by synovial hyperplasia and pannus formation, which symmetrically and invasively affects multiple small joints. Recent studies have shown that some RA patients are in a subclinical stage during the early phase of the disease, where conventional laboratory tests and clinical physical examinations are often unable to detect abnormalities, yet synovial inflammation within the joints has already begun. Therefore, the use of non-invasive ultrasound technology to accurately detect synovial inflammation in early-stage RA patients is of significant clinical value, as it enables clinicians to develop refined and personalized diagnosis and treatment strategies, effectively curbing disease progression. This review comprehensively summarizes emerging technologies in musculoskeletal ultrasound diagnostics in recent years, including contrast-enhanced ultrasound (CEUS), ultrasound elastography (UE), superb microvascular imaging (SMI), and ultrasound Resolution microvascular imaging (URM). It provides an in-depth analysis and summary from three perspectives: technical principles, unique advantages, clinical applications in RA diagnosis, existing limitations, and future development prospects. The aim is to offer comprehensive and systematic theoretical references and practical guidance for the clinical promotion and application of multimodal ultrasound imaging technology in RA diagnosis, particularly in early-stage detection.

1. 引言

类风湿性关节(RA)是一种以滑膜炎为病理基础并最终可能导致关节畸形的自身免疫性疾病。其基本病理改变为关节滑膜的炎症性病变和血管翳形成，并逐步累及邻近的骨质及关节软骨，最终导致关节畸形及活动功能丧失[1]。关节疼痛及畸形是降低患者生活质量的重要因素。RA可发生于任何年龄段，多见于女性，男女发病率约为1:3~4 [2]，且发病隐匿。在疾病初期往往难以发现，导致患者未及时就诊，错过最佳治疗时间，严重影响预后。RA目前发病机制不明，缺乏特征性临床表现、实验室指标和影像学特点，因此RA早期诊断及治疗一直是临床上的热点问题。

超声(US)技术具有经济实惠、灵活便捷、无辐射、能实时动态观测病灶变化的特点，因此便被广泛应用于RA的相关研究。Polido等[3]研究发现US是评估滑膜增厚和血管分布的有效诊断方式，在RA有较高的检出率。滑膜的检测对于评估类风湿关节炎(RA)活动度和预测预后至关重要[2]。彩色多普勒超声(color doppler flow imaging, CDFI)和能量多普勒超声(power doppler, PD)都可以通过检测血流量增加来评估滑膜炎症，但对于微小血管的成像，传统超声的成像效果还有待提升[4] [5]。近年来，随着医学影像技术的提升，超声造影技术(CEUS)、弹性超声技术(UE)、超声微血流技术(SMI)以及超分辨率超声成像技术(URM)等应运而生。尤其是超分辨率超声成像技术，其在超声造影技术的基础上利用对比微泡作为定位和跟踪的点目标，提供了整体和局部范围内组织微血管系统的结构和功能评估，为RA早期诊断打开了新的大门。现将这些新技术在RA诊断中的临床应用研究现状进行总结。

2. 超声造影技术(Contrast-Enhanced Ultrasound, CEUS)

2.1. CEUS原理

CEUS旨在评估血管流量和组织灌注，其中气体微泡是超声造影剂中最常见的一类，因为超声波在具有不同声阻抗(声速与介质密度的乘积)的介质边界处反射，差异越大，超声波反射的效率越高，这使得气体成为造影剂最合适的材料[6]。气体微泡造影剂(MB)通常外壳由生物兼容的物质如蛋白质、磷脂及聚合物等组成(通常是氮气、氦气、或空气等)，它们的直径通常约为2至3微米，可以穿过整个血管床，能够在超声波的作用下产生显著的回声增强效应、反射超声波，从而提高组织和血管的成像效果。近些年来根据临床需求已开发出多种形式造影剂，其中Sonovue作为最常用的造影剂[7]，外壳由磷脂层组成，气体为六氟化硫(SF6)，气泡的大小与红细胞的大小大致相当，暴露于左心室压力时不会崩解。在检查过程中振荡的气泡(机械指数较低)可作为反射器，反射回的信号与组织信号不同，可通过各种技术方法使其显现。

2.2. CEUS的优势及在RA中的临床应用

CEUS作为一种无创性检查手段，具有明显的优势。首先是安全性，与传统的造影技(如CT或MRI造影)相比，CEUS使用的微泡造影剂通常为生物相容性良好的物质，副作用较少，且较少出现过敏反应，因而更为安全[8]。其次是实时性，CEUS能够提供实时的动态影像，在血流灌注方面展现出较高的分辨率。由于超声造影的图像形成过程与血流动力学密切相关，因此医生可以通过实时观察病变组织的灌注情况来评估病变的性质和发展过程[9]。彩色多普勒超声(CDFI)可以检测血管分布，但其检测缓慢、低速血流的能力有限。与CDFI相比，CEUS显示出更好的表征发现滑膜血管分布的能力。Diao等[2]在研究中提出，CEUS是炎性关节炎早期诊断和治疗监测的绝佳工具，因为影剂通过毛细血管床循环并停留在血池中，提供对微血管化具有高灵敏度的动态图像，可以显示关节的精确血管模式。刘慧等[10]总结了近些年CEUS在关节炎中的应用进展，因其有价格低廉、能够提供动态图像、对血管生成具有高灵敏度、可以应用于疾病分类和治疗监测的优势，认为CEUS能够成为风湿病学家评估炎性关节炎的新选择。以上研究可见，CEUS在类风湿性关节炎的诊断中，有着独特的优势。

2.3. CEUS临床应用的局限性和展望

CEUS在评估RA方面最大的局限性之一是CEUS需首先静脉注射造影剂，但目前造影剂价格较为昂贵，如果用于关节检查，同时只能检查一个关节，当遇到多关节检查时，必须多次进行，这样检查不仅会花费较多时间，而且也增加患者经济负担，因此导致该技术在关节炎症评估中的应用受到限制[11]。其次，CEUS对于一些深部组织的评估，特别是在体型较大或气体积聚较多的患者中，成像质量受限，不如CT和MRI图像清晰。此外CEUS也不能完全替代其他影像学检查方法，特别是在复杂病变的诊断中，仍需要与CT、MRI等其他检查方式结合使用[12]。随着超声技术的不断发展，超声造影剂的形式将会多样，其显影速度也会得到大大提升，这样应用于RA多关节检查将会越来越便捷和广泛。

3. 超声弹性成像技术(Ultrasound Elastography, UE)

3.1. UE原理

UE是一种新型超声诊断技术，利用生物组织的弹性信息协助疾病的诊断[13]。组织的弹性依赖于其分子和微观结构，UE技术提供组织硬度图像，即病变的组织特征信息。当对组织内部或外部施加一个激励后，组织在外力作用下发生位移、形态改变，不同组织弹性系数不同，其受外力压迫后发生形变程度不同，弹性模量大的较硬组织产生形变较小，弹性模量小的较软组织产生形变较大[14]。结合数字信号处理或数字图像处理的技术转化为实时彩色图像，从而为诊断者提供组织的弹性信息。现今临床最常用的UE技术包括瞬时弹性成像技术(transient elastography, TE)、声辐射脉冲弹性成像技术(acoustic radiation force impulse imaging, ARFI)和实时剪切波弹性成像技术(Shear wave elastography, SWE) [15]。首先，TE是利用探头发出固定低频脉冲激励，使生物组织产生剪切波，再利用超快速成像系统采集射频数据，应用互相关方法估计组织位移，从而得到剪切波内组织传播速度[16]。ARFI通过超声对组织施加局部辐射压力，组织在局部压力作用下发生应变，追踪组织运动轨迹及产生的剪切波，获得剪切波的传播速度，计算感兴趣区的弹性模量，从而评估组织硬度[17]。SWE通过超声声束产生声辐射力，发射声波辐射脉冲，使组织粒子高效振动产生剪切波，应用超声高速成像技术获取并进行定量分析，由公式计算得到杨氏模量E，E值越大，剪切波传播速度越快，组织硬度越大[18]。

3.2. UE优势及在RA中的临床应用

超声弹性成像技术的优点有很多，最直观的就是其作为一种新型超声诊断技术具有较高的分辨率，能够评估传统超声无法探测的病灶硬度[19]。通过检测肿块硬度，间接判断其性质(相比于较为坚硬的肿瘤组织，正常组织的形变程度更小)，近年来肌骨方面的疾病也多见其相关应用。李月等[20]于研究中纳入200例RA患者，其中合并正中神经症状者21例(A组)，无症状者179例(B组)与45例健康志愿者(C组)腕部正中神经横截面积(CSA)、横径(D1)、前后径(D2)以及腕管近端正中神经弹性硬度E值进行测量，比较各组间差异。结果发现RA患者正中神经受损后有明显声像图改变，A组的CSA (11.83 ± 2.79) mm²较B组(9.36 ± 1.87) mm²和C组(8.91 ± 1.60) mm²大；在弹性成像弹性硬度E值方面，A组(69.43 ± 19.01) kPa相对于B组(43.24 ± 13.63) kPa和C组(38.13 ± 13.26) kPa有统计学差异，B组和C组之间也有统计学差异。陈婧[21]在其研究中，选取41例类风湿关节炎膝关节发生病变的患者，对患者病变膝关节实施弹性成像(观察组)并测量其弹性模量值(EI)，对患者病变膝关节进行MRI检查(对照组)。结果显示观察组与对照组在滑膜炎、髌上囊积液、肌腱腱鞘改变方面的检出率不具备统计学意义(P > 0.05)；而在观察组膝关节滑膜炎患者中血流1、2、3级EI和血流0级EI差异存在统计学意义(P < 0.05)。因此利用超声弹性成像技术，能够有效评价膝关节滑膜炎活动性病情程度。

3.3. UE临床应用的局限性和展望

虽然UE在许多临床疾病诊断方面有其独特优势，但也有其局限性，UE质量及测量值受多种因素影响[22]。首先是其在测量体胖患者、较深的组织和结构时，准确性和重复性有待于进一步提高。其次，UE测值与医师的操作手法有关，检查时一定要在规范操作的同时，尽量要让熟悉该技术的医师进行。随着弹性超声技术不断进步，通过优化成像算法和设备设计，可以进一步改善和提高成像质量和检查效率。另外与其他新的超声技术以及影像学技术(如CTA、MRA)结合，可以综合分析多种生物物理信息，从而更好地提高其准确性。

4. 超声微血流成像技术(Superb Microvascular Imaging, SMI)

4.1. SMI原理

SMI是一种新型超声成像技术，旨在弥补传统多普勒成像中的不足，其对低速血流检测灵敏，可清晰显示微小血管；能有效抑制组织运动产生的杂波信号，成像分辨率高；实时动态成像，帮助医生观察血流灌注[23]。其原理基于超声背向散射，利用微泡或红细胞非线性振动特性，采用低机械指数超声激发，结合自适应杂波抑制和多帧合成技术，通过特殊算法与信号处理，消除杂波信号，在不注射造影剂的情况下实现更高帧率、更高空间分辨率、更少运动伪影的低速微血管可视化，提高血流信号检测灵敏度与分辨率[24]。近年来，SMI技术在乳腺、肝脏、甲状腺等领域的广泛应用，有助于临床发现微小肿瘤血管；用于肝脏疾病评估，判断肝内血流改变；在心血管领域，评估心肌微循环灌注。

4.2. SMI的优势及在RA中的临床应用

PD是一种较好的检测微血流分布的成像模式，但它在检测微血管模式和低血流速度方面受到限制。与传统PD相比，SMI的优势在于高帧率、可视化低速血管的高灵敏度、高空间分辨率和低运动伪影。因此便被应用于许多微血流相关疾病的检测。Kurtulus [25]等把SMI技术应用于在炎症性关节炎患者亚临床滑膜炎症检测中，使用SMI和PD对80名临床缓解期的RA患者和38名非RA患者进行评分，经比较发现在RA患者中，SMI和PDUS检测的缓解率分别为79.7%和73.7%；在RA和非RA组中鉴别中，SMI的敏感性高于PD，研究得出SMI在监测临床缓解的炎症性关节炎患者的关节数量和血管化评分方面，似乎比PD在检测滑膜信号方面更好。可见SMI技术对于小血流检测方面有明显的优势。Matsuo [26]等为评估缓解性RA患者中SMI的阳性率和预后意义，纳入112例RA患者，对每位患者的28个关节进行评估。结果发现各关节SMI信号阳性率分别为掌指关节20.5%，腕关节43.8%，跖趾关节17.0%，其他足关节25.0%。各关节SMI信号积分对预后的影响分析显示，只有跖趾关节SMI信号积分总分复发组显著高于缓解组。该研究发现在正常CRP和ESR水平的RA缓解期患者中，腕关节SMI信号阳性率最高，但SMI信号预测复发的准确性在跖趾关节中最高，这表明通过SMI评估跖趾关节对于预测这些患者的复发是有效的。可见，SMI技术对于RA相关关节疾病的诊断应用中，有其特有的优势和较高的敏感性。

4.3. SMI临床应用的局限性与展望

SMI虽然有其独特性，但在实际工作中也有其局限性。首先，检查结果受探头角度影响，且无法判断血流方向；其次，SMI评估效能随着检测目标区域深度增加会出现逐渐下降[27]；此外虽然SMI对低速血流极为敏感，但其检测效果无法被组织病理学所证实，可能存在假阳性。随着SMI技术的不断革新和操作者熟练程度的提高，SMI技术联合其他超声技术在提高肌骨及其他临床疾病的诊断效能方面将发挥出一定的潜能，为临床提供更全面的影像学诊断依据从而协助患者的治疗。

5. 微血管超分辨显微成像技术(Ultrasound Resolution Microvascular Imaging, URM)

5.1. URM原理

URM技术在过去十年中发展迅速，作为一种体内成像方式，它突破了声学衍射极限，提高了空间分辨率，使微血管可视化，并检测低速血流[28] [29]。理论上，与传统超声成像相比，可将空间分辨率提高十倍[30]。URM技术利用造影剂微泡作为定位和追踪的点目标，在亚波长水平定位单个微泡并跟踪其位置，并通过平台后处理技术对所追踪到的微泡轨迹进行成像，从而生成具有更高空间分辨率、更加完整清晰的超分辨率血管图像，还可在临床相关成像深度下对微米级血管进行成像而不破坏组织。这些独特功能提供了整体和局部范围内组织微血管系统的结构(血管形态)和功能(血管血流)评估，这为许多临床疾病早期诊断打开了新的大门[31] [32]。

5.2. URM优势及在RA中的临床应用

URM技术的优势，首先是其具有超高的空间分辨率，能够实现对微米级的血管成像和参数分析，可探及最小直径20 μm的血管[33]；其次，其帧率可达200帧以上，可以为更高时间分辨率的血管动态提供机会。

Figure 1. Relevant step-by-step flowchart

图1. 相关分步流程图

再者，便是可视化，能全程高质量实时超快造影图像，实现超快造影全影像和超分辨数据双路同步采集。Lei [34]等为评估SWE 弹性模量与URM捕获的微血管特征之间的相关性，及区分良性和恶性乳腺肿块方面的有效性，得出SWE联合URM技术相较于SWE技术在乳腺癌诊断方面有更高的准确率。Schwarz [35]等人对大鼠的脑神经血管进行了超分辨超声造影微血管成像，统计分析了激活和静息状态下微泡的数量、速度和血管直径，观察到激活状态下微泡的数量、速度和血管直径存在明显变化URM技术作为新兴起的高空间分辨率成像技术在微血管的成像中优势凸显，但在临床疾病诊断中的应用研究还处于起步阶段，特别是在RA相关疾病的诊断中还未见有相关报道，我们引用了URM技术在浅表器官中的应用研究发现，也能看出该技术在RA诊断中的应用前景，也是我们团队近期正在研究的内容。Goudot [36]等基于URM来评估高安动脉炎(TA)的活动性，研究发现活跃TA患者的微血管数量平均为121个，明显高于静态TA患者的10个，可见URM可以实现动脉壁血管化定量，将活动TA与静态TA分开，为临床治疗提供了有力的参考资料。

5.3. URM临床应用的局限性和展望

URM虽是一种新颖的超声成像方法，但也有其相应的局限性。首先，选择适宜的微泡浓度对于URM成像至关重要，因为生成完整微血管图像所需的时间取决于其空间位置所定位微泡的速度[37] [38]，理论上增加微泡浓度会增加灌注率，从而减少成像时间，然而更多的微泡会降低解偶联的可能性，使得微泡定位过程更加困难，耗时较长。此外URM目前相关研究以动物实验居多，临床实际应用还处于初级阶段。但随着技术的进步，越来越多的新型超声仪器已经能够实现URM成像[39]，其在心血管、肝脏、肌骨、肿瘤等临床应用方面的研究会越多越多，同时与其他超声技术结合后的诊疗效能也会有更多的临床数据。

综上所述，在RA诊断中，CEUS技术凭借注入造影剂，实现了相较于传统超声更为清晰的血流灌注成像，能够实时动态呈现病变滑膜内的微血流灌注情况。UE技术则专注于病变滑膜及周围组织的硬度，通过弹性成像对病变严重程度进行精准评估。SMI技术以高帧率、对低速血管可视化的高灵敏度、高空间分辨率以及低运动伪影等特性，在微血流的检测与评估中发挥出色。URM基于CEUS，将对比微泡当作定位和跟踪的点目标，为我们整体和局部范围内组织微血管系统提供了更为丰富的信息。这些新兴的超声成像技术，每一项都具备独特优势，若将它们联合运用，使其优势得以充分发挥，无疑将在RA诊断领域开辟一片崭新天地，展现出良好的应用前景，为患者的早期诊断与治疗带来新的希望。

另外，根据现有RA诊断及治疗指南[40]与上述超声诊疗手段，我们做一总结(见图1)。

NOTES

^*通讯作者。