中医药基于HIF-1α治疗糖尿病肾病的研究进展

Research Progress of Treatment of Diabetic Kidney Disease Based on HIF-1α in Traditional Chinese Medicine

摘要: 糖尿病肾病是由糖尿病引起的微血管病变，已逐渐成为终末期肾病的主要原因。缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)是维持氧稳态的核心转录因子，在高糖低氧环境下，其表达增加，诱导下游靶基因的表达，通过影响细胞外基质沉积、血管生成、铁代谢等介导糖尿病肾病的发展。中医药在治疗糖尿病肾病中的作用已得到大量实验研究的验证，本文结合近年的相关文献综述HIF-1α在糖尿病肾病中的作用机制以及通过中医药调控HIF-1α起到延缓糖尿病肾病的进展，为中医药治疗糖尿病肾病提供新策略。

Abstract: Diabetic kidney disease is a microvascular disease caused by diabetes, which has gradually become the main cause of end-stage nephropathy. Hypoxia-inducing factor-1α (HIF-1α) is the core transcription factor that maintains oxygen homeostasis. In the environment of high glucose and low oxygen, its expression increases, inducing the expression of downstream target genes, and mediating the occurrence and development of diabetic kidney disease by affecting extracellular matrix deposition, angiogenesis and iron metabolism. The role of traditional Chinese medicine in the treatment of diabetic kidney disease has been verified by a large number of experimental studies. In this paper, the mechanism of HIF-1α in diabetic kidney disease and the delay of the progression of diabetic kidney disease through the regulation of HIF-1α by traditional Chinese medicine are reviewed in combination with the relevant literature in recent years, so as to provide a new strategy for the treatment of diabetic kidney disease with traditional Chinese medicine.

1. 引言

糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)，为现代医学病名，在古代医著中无直接对应病名，属消渴范畴，中、晚期可归为“水肿”“尿浊”“溺毒”等范畴，为消渴病日久的变证。其发生发展可概括为“虚、瘀、痰、浊互结”，贯穿始终。其中“虚”为本，脾肾亏虚，尤以肾阴亏损为主，日久及气，形成“气阴两虚”或“阴阳两虚”之候，“瘀、痰、浊”为标，多见痰浊、瘀血、湿热等实邪壅滞。现代医学认为DKD是由糖尿病引起的微血管病变，常伴随微量白蛋白尿，随着白蛋白的丢失量逐渐增加，导致肾功能持续下降[1]，是现今最普遍的慢性肾脏病，已逐渐成为终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)的主要原因[2]。DKD发病机制复杂，可能与遗传[3]、氧化应激、炎症反应、自噬等有关[4]。肾素–血管紧张素系统抑制剂是临床上传统应用的药物，葡萄糖共转运体-2抑制剂、胰高血糖素类肽-1受体激动剂等新药已证实具有保护肾脏的作用，可以用于DKD的治疗[5]。虽然这些药物对DKD患者具有一定的效果，但治疗后仍有患者进展至ESRD，所以研发高效的靶向药物刻不容缓。

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)是减轻缺氧损伤的重要调节因子，在调节氧化应激过程中起非常关键的作用[6]。Cai [7]等人研究发现糖尿病小鼠肾脏中HIF-1α蛋白的表达较高，抑制其表达能够保护肾脏近端小管损伤。随着对HIF-1α的不断深入研究，越来越多的实验证实HIF-1α与DKD的发生发展有着密切联系。中医对本病的病机结构概括与现代医学中HIF-1α持续激活导致的缺氧、氧化应激、代谢紊乱及纤维化过程相呼应。HIF-1α异常上调可导致血管内皮损伤、微循环障碍、代谢产物堆积，与中医“瘀”“痰”“浊”的病理本质高度契合。同时中药药理技术的发展，中医药防治DKD的效果已被证实，不仅安全性高，不良反应少，且临床疗效肯定。因此，本文综述了HIF-1α在DKD中的作用机制以及中医药通过抑制HIF-1α在防治DKD方面的研究进展，旨为靶向治疗DKD提供新策略。

2. HIF概述

HIF是肾脏相关疾病生理病理过程中对缺氧反应的主要因子。HIF由HIF-α和HIF-β两个亚单位构成，而α-亚基易受氧浓度的影响，对氧的敏感程度更高，因此HIF的功能和表达基本上取决于HIF-α亚基。HIF-α有三种亚型: HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α，HIF-1α在哺乳动物组织中表达较多。在常氧浓度下，HIF-α的脯氨酸残基被特定的脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain proteins, PHDs)羟基化，羟基化的HIF被E3泛素连接酶的希佩尔–林道(von Hippel-Lindau, VHL)蛋白结合进行泛素化，最终通过蛋白酶体被降解。在低氧浓度下，PHDs的酶活性受到抑制，HIF-α由细胞质转运至细胞核，与HIF-β结合，并与激活因子一起识别包含缺氧反应元件(hypoxia response element, HRE)的基因组序列，以开启基因的转录机制，并调节基因转录，用以调控细胞对缺氧的初始适应性反应，减少组织细胞对氧气的需求，使细胞能快速地适应低氧环境从而达到新的平衡。HIF-1α主要位于肾小管上皮细胞，参与缺氧的初始适应过程，用以减少氧利用的蛋白质的转录[8]。近年来有研究表明HIF-1α在DKD中起着重要作用，可以促进DKD的进展。

3. HIF-1α通路在DKD中的作用

3.1. HIF-1α与 HO-1通路

血红素加氧酶-1 (heme oxygenase-1, HO-1)可催化血红素降解为铁、一氧化碳和胆绿素，是HIF-1α的下游靶基因之一[9]。在高糖低氧的环境下，肾脏细胞中HIF-1α的表达增加，致使下游靶基因HO-1的表达增加，催化血红素降解增加，导致铁过载。另外，HO-1还具有正反馈效应，即当HO-1过度降解血红素时，降解产物在细胞内积累过多，致使铁过载，促进氧化应激，增加活性氧自由基的产生，诱导HO-1的表达增加，形成恶性循环[10]。HIF-1α/HO-1通路的表达增加时，过多的铁可通过铁死亡造成肾脏损害，加重DKD的进展[11]。因此，通过抑制HIF-1α/HO-1的表达可以治疗DKD。

3.2. HIF-1α与VEGF通路

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是一种内源性血管生成细胞因子[12]，能够刺激内皮细胞增殖和迁移来促进血管生成[13]。缺氧是DKD发展的早期事件，糖尿病肾脏中HIF-1α表达明显增加，缺氧通过肾小管细胞中HIF-1α依赖性通路诱导上皮–间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)加重肾脏纤维化的进展[14]。高糖刺激VEGF及其受体表达增加，肾小球和足细胞特异性VEGF表达，导致尿蛋白增加和肾小球塌陷，造成肾功能衰竭[15]，而VEGF是缺氧活化的HIF-1α下游靶基因之一[16]，Ben等[17]研究表明，骨化三醇可通过抑制HIF-1α及其靶基因VEGF的转录来减少HIF-1α的蛋白表达，从而抑制细胞增殖和减少血管生成来改善DKD的进展。由此可知，通过抑制HIF-1α/VEGF通路的表达可以治疗DKD。

3.3. HIF-1α与线粒体自噬(Mitophagy)

研究表明，HIF-1α通过促进线粒体自噬来清除受损线粒体，从而保护肾小管细胞免受高血糖诱导的损伤。例如，HIF-1α通过Parkin/PINK1信号通路介导的线粒体自噬，有助于维持线粒体稳态，减少氧化应激和细胞凋亡[18]。线粒体自噬的失调会导致线粒体功能障碍[19]，进而引发肾小管损伤和肾小球硬化[20]。

综上所述，HIF-1α/HO-1通路、HIF-1α/VEGF通路、线粒体自噬等作为影响DKD的发病因素，通过抑制HIF-1α表达，干预这些因素具有延缓DKD进展的作用，由此可知，调控HIF-1α有望成为防治DKD的新靶点。

4. 中医药基于HIF-1α治疗糖尿病肾病的研究进展

4.1. 中药活性成分

现今研究发现有许多中药可以通过调控HIF-1α发挥对DKD的治疗作用，这些药物也是在临床上治疗DKD的常用药，具有多种功效，随着从中提取出的中药有效成分通过调控HIF-1α治疗DKD的研究不断深入，下面进行系统性综述并附表1。

黄芪甲苷(AS-IV)是黄芪的活性成分之一。AS-IV具有调节糖脂代谢、抗细胞凋亡、抗氧化、抗炎等药理作用，能有效延缓DKD的进展，保护肾脏[21]。LIU等[22]研究发现AS-IV不仅可以通过调节DKD中的糖脂代谢，减轻肾脏中的脂质沉积，还通过下调HIF-1α表达，上调铁蛋白重链-1和谷胱甘肽过氧化物酶-4的表达，下调转铁蛋白受体-1和酰基辅酶A合成酶长链家族成员-4的表达，显著降低DKD导致的肾小管上皮细胞的铁死亡，延缓疾病的发展。Zhang等[23]实验研究发现AS-IV通过降低HIF-1α的表达，增加sirtuin 6 (SIRT6)的表达，不仅能减弱大鼠ROS，还可以缓解足细胞焦亡，显著延缓DKD的进展。葛根，原产于东亚，具有悠久的用药历史，根是活性物质的主要原料，其中包括异黄酮、异黄酮葡糖苷，皂苷等。葛根提取物有着多种药理作用，例如改善糖脂代谢、抗氧化、抗炎和预防肥胖等[24]。Shukla等[25]研究发现葛根提取物可以通过抑制HIF-1α和VEGF的表达来改善HG引起的肾损伤，恢复肾素的表达，从而延缓DKD的发展。雷公藤多苷(Tripterygium glycosides, TG)是一种提取于雷公藤根部的有效成分，TG具有减弱氧化应激、抑制肾间质纤维化、降低蛋白尿、保护肾脏等作用，能有效延缓DKD的病程进展[26]。实验研究发现，HIF-1α在糖尿病大鼠肾脏中表达增加，诱导细胞凋亡，加重DKD的进展，而TG通过抑制HIF-1α及其下游因子内皮素-1的表达，减轻糖尿病大鼠肾脏损害程度，延缓DKD的进展[27]。甘草酮A (Licochalcone A, Lico A)是从传统中药甘草中提取的一种黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌及免疫调节等药理作用[28]。研究发现，Lico A可通过显著下调HIF-1α、AGEs/RAGE和GLUT1等蛋白表达，上调Nrf2蛋白表达，调节DKD小鼠血糖代谢，缓解小鼠体重减轻现象，改善肾脏的病理损伤，延缓DKD的进展[29]。苦瓜是一种药食同源植物，具有清心明目、除热等功效。苦瓜总皂苷是苦瓜中最主要的有效成分之一，具有抗氧化、降血糖、抗肿瘤、提高免疫力等作用[30]。研究发现[31]，苦瓜总皂苷可以显著改善2型糖尿病大鼠尿蛋白和血清肌酐，抑制大鼠肾脏HIF-1α和VEGF蛋白的表达，从而减轻糖尿病大鼠肾脏损伤，延缓DKD的进展。水蛭素是在药用水蛭唾液腺提取的酸性多肽，属于天然特异性凝血酶抑制剂，具有抗血栓、抗纤维化、抗肿瘤、伤口修复作用以及抗糖尿病并发症等作用[32]。研究发现，水蛭素通过抑制肾小管上皮细胞中HIF-1α和VEGF信号通路来抑制细胞外基质沉积，保护肾功能并延缓DKD进展[33]。大蒜素不仅具有降脂、抗氧化、抗感染、抗肿瘤、保护心脏、减轻炎症反应等作用，还能够改善糖尿病肾病大鼠肾功能，防止肾脏组织病变[34]。Arellano等[35]研究发现，大蒜素可以降血糖，改善胰岛素水平，通过抑制HIF-1α、VEGF等表达，增加Nrf2表达，从而延缓DKD的进展。橘皮素是一种普遍存在于柑橘水果中的多甲氧基黄酮化合物，对2型糖尿病、恶性肿瘤、心血管疾病等具有明显功效[36]。Kang等[37]研究发现，在糖尿病小鼠肾小球中观察到ROS的产生和HIF-1α表达增加，导致氧化应激。而橘皮素可以降低HIF-1α的表达，阻断由高糖诱导的氧化应激和缺氧引起的足细胞EMT来减轻足细胞损伤和延缓肾纤维化和DKD的进展。紫玉米富含花青素和功能性酚类物质，可以预防疾病，对糖尿病、癌症和高血压等均具有一定作用，另外紫玉米花青素还能够延缓糖尿病相关的肾小球炎症和肾小球硬化。实验研究发现，富含花青素的紫玉米提取物(PCE)减弱了血小板内皮细胞黏附分子(PECAM)-1和整合素β3在高糖中增强的内皮标志物的诱导，能够降低高糖诱导的HIF-1α和VEGF的表达，在高糖条件下预防肾小球异常血管生成，延缓DKD的进展[38]。

综上所述，多种中药及其活性成分可通过调控低氧诱导因子-1α (HIF-1α)通路在糖尿病肾病(DKD)的防治中发挥重要作用。黄芪甲苷、葛根提取物、雷公藤多苷、甘草酮A、苦瓜总皂苷、水蛭素、大蒜素、橘皮素及紫玉米花青素等均可通过影响HIF-1α及其下游信号分子(如VEGF、ET-1、SIRT6、Nrf2等)，从而调节氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、铁死亡及纤维化等关键病理环节，减轻肾脏损伤，延缓DKD的进展。这些研究不仅揭示了HIF-1α在DKD发生发展中的核心作用，也为传统中药干预DKD提供了新的分子靶点与理论依据。未来应进一步通过系统药理学、分子对接及临床转化研究，阐明中药复方或有效成分调控HIF-1α的多靶点协同机制，以期为DKD的防治提供更为精准和科学的中医药依据。

Table 1. The mechanism of action of active components of traditional Chinese medicine based on the HIF-1α signaling pathway in the treatment of diabetic nephropathy

表1. 中药活性成分基于HIF-1α治疗DKD的作用机制

药物	来源	研究类型	作用机制	结果	参考文献
黄芪甲苷	黄芪	实验研究	下调HIF-1α表达	减弱大鼠ROS，减轻DKD损伤	[23]
葛根提取物	葛根	实验研究	抑制HIF-1α、VEGF的表达	改善高糖引起的肾损伤，恢复肾素的表达，延缓DKD的发展	[25]
雷公藤多苷	雷公藤	实验研究	抑制HIF-1α的表达	减轻糖尿病大鼠肾脏损害程度，延缓DKD的进展	[27]
甘草酮A	甘草	实验研究	下调HIF-1α、AGEs/RAGE和GLUT1等蛋白表达，上调Nrf2蛋白表达	调节DKD小鼠血糖代谢，改善肾脏的病理损伤，延缓DKD的进展	[29]
苦瓜总皂苷	苦瓜	实验研究	抑制HIF-1α、VEGF蛋白的表达	减轻糖尿病大鼠肾脏损伤，延缓DKD的发生发展	[31]
水蛭素	水蛭	实验研究	抑制HIF-1α/VEGF信号通路，降低ECM标志物的表达	保护肾功能，延缓DKD的进展	[33]
大蒜素	大蒜	实验研究	抑制HIF-1α、VEGF等表达，增加Nrf2表达	延缓DKD的进展	[35]
橘皮素	柑橘	实验研究	降低HIF-1α的表达，阻断由HG诱导的OS和缺氧引起的足细胞EMT	减轻足细胞损伤和延缓肾纤维化和DKD的进展	[37]
紫玉米提取物	紫玉米	实验研究	降低HIF-1α、VEGF表达	缓解糖尿病肾脏的异常血管生成，延缓DKD的进展	[38]

4.2. 中药复方

复方丹参滴丸(DSP)由丹参为君、三七为臣、冰片为佐使。丹参活血化瘀、养血安神；三七补气活血、消肿止痛；冰片芳香开窍，引药上行。方中配伍体现“益气行血、开窍通络”之法。现代医学认为其可缓解心绞痛，具有抗氧化、改善微循环、调节血脂、抗炎等作用，是临床上治疗糖尿病肾脏病变、冠心病等常用药物之一[39]。实验研究发现[40]，DSP可以下调HIF-1α/VEGF缺氧反应通路，抑制氧化应激，从而调节糖脂代谢，减轻胰岛素抵抗，改善糖尿病肾脏损害，这符合中医“活血化瘀以通络，祛瘀生新以复肾气”之理。神康丸(SKP)以黄芪为君补气固表；鱼腥草、日本苜蓿、杜仲为臣清热利湿、强肾固本；蔷薇、山楂为佐助活血化瘀、祛浊消积，整体方义为“益气活血、清热祛浊”。现代医学认为其具有抗氧化的功效，减轻肾损伤。研究发现，SKP治疗能有效降血糖，明显改善DKD小鼠模型中的肾损伤，减轻DKD小鼠肾纤维化，并通过抑制HIF-1α/HO-1信号传导，减弱铁死亡，从而缓解DKD的发生发展[41]，此机制与肾康丸“益气活血、清热祛浊”而通畅血脉，调和阴阳的治则高度一致。参芪降糖颗粒以人参、黄芪为双君益气生津，补本托标；熟地黄、山药、麦冬、枸杞子为臣养阴润燥；泽泻、茯苓、覆盆子、五味子佐助化湿祛浊，固摄防脱；天花粉为使补而不燥，泻而不脱。方义为“气阴双补、化湿祛浊”。临床用于治疗气阴两虚、脾肾亏虚型糖尿病及其并发症。实验研究发现，参芪降糖颗粒可通过降低糖尿病大鼠肾组织中HIF-1α和HO-1的表达水平，显著改善糖尿病肾病大鼠多项异常生化指标，保护肾功能[42]，延缓DKD的进展。这证实了复方参芪降糖颗粒可降低氧化应激反应，稳定内环境。益阴降糖1号方以炙黄芪、生黄芪为君益气生津；熟地黄、玄参、麦冬、天花粉为臣养阴润燥；丹参、五味子、枸杞子、墨旱莲佐助活血养肾；瓜蒌、淫羊藿、鬼箭羽、陈皮、甘草调和诸药。研究发现，益阴降糖1号方能够降低HIF-1α、VEGF等表达，改善糖脂代谢紊乱与肾脏微循环、降低氧化应激损伤并调节内皮功能，从而减轻肾脏病理损害，保护肾脏，延缓DKD进展[43]。这与其方义气阴双补、活血通络、化痰解毒相吻合。西藏药四味姜黄汤载于《四部医典》，以姜黄为君，活血行气、解毒止痛；蒺藜、余甘子为臣，疏风润燥、益肝肾；小檗皮为佐，清热燥湿、泄火解毒。现代药理学研究发现，四味姜黄汤可以显著改善糖尿病及并发症的症状[44]。另外，有学者发现，四味姜黄汤(SWJH)能够显著抑制糖尿病肾病小鼠模型中的HIF-1α、VEGF和TGF-β1的蛋白和mRNA的表达，预防肾纤维化，改善肾功能，从而延缓DKD的进展[45]。这与本方“活血解毒、祛浊通络”的治则契合。

综上所述，复方中药在调控HIF-1α信号通路、改善糖尿病肾病(DKD)方面展现出显著优势。复方丹参滴丸、神康丸、参芪降糖颗粒、益阴降糖1号方及藏药四味姜黄汤等，均能通过下调HIF-1α及其下游通路分子(如VEGF、HO-1、TGF-β1等)的表达，减轻氧化应激与炎症反应，改善糖脂代谢与肾脏微循环功能，抑制肾纤维化及细胞铁死亡，从而保护肾功能、延缓DKD的进展。这些复方多以“益气养阴、活血化瘀、清热解毒、通络止痛”为主要治法，体现了中医多靶点、多环节协同干预的特点。未来应进一步结合系统药理学、转录组学及临床研究，阐明其核心活性成分及HIF-1α相关调控网络，为中药复方防治DKD提供更精准的科学依据与现代化研究方向。以下为中药复方基于HIF-1α治疗DKD的作用机制附表2。

Table 2. The mechanism of action of traditional Chinese medicine compound based on HIF-1α in the treatment of DKD

表2. 中药复方基于HIF-1α治疗DKD的作用机制

类别	药物	研究类型	作用机制	结果	参考文献
中成药	复方丹参滴丸	实验研究	下调HIF-1α/VEGF缺氧反应通路，抑制氧化应激	调节糖脂代谢，减轻胰岛素抵抗，改善糖尿病肾脏损害	[39] [40]
	神康丸	实验研究	抑制HIF-1α/HO-1信号传导	减弱铁死亡，缓解DKD的进展	[41]
	参芪降糖颗粒	实验研究	抑制HIF-1α和HO-1的表达水平	保护肾功能，延缓DKD的进展	[42]
中药 复方	益阴降糖 1号方	临床研究	降低HIF-1α、VEGF等表达	改善糖脂代谢、肾脏微循环、降低氧化应激损伤，延缓DKD进展	[43]
	四味姜黄汤	实验研究	抑制HIF-1α、VEGF和TGF-β1的蛋白和mRNA的表达	预防肾纤维化，改善肾功能，从而延缓DKD的进展	[44]

5. 小结与展望

糖尿病肾病(DKD)是全球范围内导致终末期肾病的主要原因之一，其发病机制复杂多样。缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)在糖尿病肾损伤的发生发展中起着至关重要作用，通过调控HIF-1α来延缓DKD的发展有望成为防治DKD的新策略。中医药作为我国的优秀的传统文化，在长期临床应用中表现出靶点多、价格低、副作用小等优点。大量研究发现，中医药在DKD的防治中具有重要潜力，中医药通过调控HIF-1α及其下游信号通路(如HIF-1α/HO-1、HIF-1α/VEGF、HIF-1α/TGF-β1等)，可抑制氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，改善糖脂代谢紊乱及肾脏缺氧微环境，从而改善DKD损伤，延缓DKD的进展[46]。笔者通过查阅国内外相关文献发现，中药有效成分如黄芪甲苷、雷公藤多苷、甘草酮A、橘皮素等，以及复方丹参滴丸、神康丸、参芪降糖颗粒、益阴降糖1号方、四味姜黄汤等复方制剂，均显示出通过抑制HIF-1α表达保护肾功能的潜力。

虽然目前中医药基于HIF-1α防治DKD的研究取得一定成果和进展，但是也存在一些不足，例如多数证据仍停留在细胞或动物水平，缺乏系统的临床对照研究；不同中药成分在HIF-1α信号通路中的靶点与协同作用机制尚未完全明确；复方药物中“君臣佐使”配伍对HIF-1α调控网络的作用机制仍需深入探讨。另一方面应通过系统的临床前研究验证不同中药活性成分的作用机制，如建议开展头对头的临床前研究，比较黄芪甲苷与雷公藤多苷在调控HIF-1α及其下游通路上的效能与毒性差异，以筛选更具代表性和安全性的候选药物。未来应强化机制与临床验证的结合，完善中药复方研究的标准化与系统化路径，为中医药防治DKD的精准化和现代化提供坚实基础。随着科学技术的不断发展，中医药现代化水平不断提高，DKD与HIF-1α之间的关联研究会更加深入，以HIF-1α为靶点进行深入拓展，利用中医理论与现代医学研究最新成果相结合，中医药基于HIF-1α防治DKD一定会有新的突破。

NOTES

^*通讯作者。