多功能有机框架及其生物医学应用研究进展

Recent Advances of Multifunctional Organic Frameworks and Their Biomedical Applications

摘要: 有机框架材料(Organic framework materials, OFs)凭借其结构可调、功能多样等特性，在生物医学领域展现出重要的应用潜力。本文系统梳理了金属–有机框架(MOFs)、共价有机框架(COFs)及氢键有机框架(HOFs)三类材料的结构特点，并重点评述了它们在生物医学方面的前沿应用。研究表明，通过合理的结构孔隙设计，OFs可实现高效药物负载，例如ZIF-8在抗癌药物递送中的应用；表面功能化修饰可增强其抗菌性能，如Ag-MOFs通过促进活性氧(ROS)生成以提升抗菌效果；部分OFs还可作为高灵敏度生物传感平台，例如基于COFs的荧光探针；此外，OFs在光热治疗中也显示出良好潜力，如HOFs在近红外光照射下的肿瘤消融效果。然而，OFs在走向临床转化的过程中仍面临生物相容性、体内降解行为及大规模制备等关键挑战。未来研究应聚焦于开发智能响应型OFs系统(如pH或光触发释放机制)，并探索其在多模态协同治疗中的应用，以推动该类材料从基础研究向临床实践的转化。

Abstract: Organic framework materials (OFs) exhibit broad prospects in the biomedical field due to their tunable structure and multifunctionality. This review systematically summarizes the classification, formation mechanisms, and synthesis strategies (such as solvothermal method and microwave-assisted method) of MOFs, COFs, and HOFs, and focuses on their innovative applications in biomedicine. Research indicates that OFs can achieve efficient drug loading through pore engineering (such as ZIF-8 delivering anticancer drugs), enhance antibacterial performance through surface functionalization (such as the ROS generation capability of Ag-MOFs), serve as high-sensitivity biosensors (such as COFs fluorescent probes), or treat cancer through photothermal effects (the application of HOFs in photothermal therapy). However, the clinical translation of OFs still faces challenges such as biocompatibility, in vivo degradation behavior, and large-scale preparation. Future research needs to focus on the design of intelligent responsive systems (such as pH/light-triggered release) and the development of multimodal treatment platforms to facilitate their transition from laboratory research to practical applications.

1. 引言

随着材料科学的快速发展，有机框架材料(OFs)作为一类具有有序微孔结构的新型多功能材料，近年来受到广泛关注[1]-[3]。该类材料通过配位键、共价键或氢键等相互作用，将有机结构单元组装成具有规则孔道的晶态框架，主要包括金属有机框架(MOFs)、共价有机框架(COFs)和氢键有机框架(HOFs) (图1(a)~(c)) [4]-[6]。OFs通常具有高比表面积、可调的孔径与表面化学性质，在多个领域展现出广阔的应用潜力。

OFs的发展历程可追溯至1989年，Hoskins等人[7]首次通过配位键构建MOF结构，开创了这一研究领域。2005年，Yaghi团队成功报道了首例COF材料，证明了全有机多孔晶体的可行性。相比之下，HOFs的研究起步较晚，直至2011年才首次实现其微孔结构的确认，并被应用于乙烯/乙烷分离。随着对OFs生物相容性和功能可调性认识的深入，其应用范围逐步从气体储存与分离扩展至生物医学领域。

相较于传统多孔材料，OFs的优势在于可通过引入氨基、羧基、羟基等官能团对其结构进行精准设计和功能化修饰，从而有效拓展其应用范围[8]。近年来，OFs在生物涂层、抗菌剂和癌症治疗等生物医学方向展现出广泛的应用价值。自2006年首次报道MOFs用于药物递送以来，OFs在药剂学中的应用不断拓展；2012年，COFs被成功用作荧光探针，开启了其在生物传感中的应用；而HOFs则凭借优异的生物相容性和可降解性，在药物控释和光热治疗等领域表现出显著优势。这些重要进展为OFs在生物医学领域的深入研究和实际应用奠定了坚实基础。

有机框架材料(OFs)的组成与性能直接决定了其应用方向。根据结构特征及其在生物医学中的具体功能，OFs可被系统划分为载体材料和适应性材料两大类。作为一类具有高度有序多孔结构的结晶材料，OFs能够通过精确调控孔径尺寸与纳米空间环境，实现对生物或化学分子的高效吸附与负载，因而在分子固定化领域表现出优异载体性能[9]。其结构可针对特定靶向分子进行设计，有效排除非目标分子的干扰，这一特性使OFs在癌症治疗等精准医学应用中展现出广阔前景。

另一方面，OFs作为适应性材料，凭借其出色的结构稳定性和表面可修饰性，可作为保护性涂层用于维持其他材料在复杂生物环境中的结构与性能稳定性[10]。部分OFs还具有较高的生物相容性、可降解性和固有的抗菌性能，适合用作新型抗菌剂[11]。此外，通过引入功能性分子，OFs能够整合框架本身与功能单元的特性，进一步拓展了其在生物医学及相关跨学科领域的应用范围。

Figure1. (a) Schematic diagram of the coordination bond structure of mixed-metal-organic frameworks (MOFs) [4]. (b) Scheme of treatment and diagnosis based on COF [5]. (c) Scheme of one-component sensor array based on HOF [6]

图1. (a) 混合金属有机框架(MOFs)配位键结构示意图[4]。(b) 基于COF的治疗和诊断方案[5]。(c) 基于HOF的单组分传感器阵列方案[6]

近年来，OFs的定向构建受到广泛研究关注，包括ZIF-90、UiO-66、HOF-LIFM和COF-300在内的多种结构已被成功制备。除了多孔性及功能多样性之外，OFs还表现出良好的生物降解性、优异的生物相容性和低毒性，这些特性共同推动了其在生物医学中的应用。例如，当用作医疗植入物等基材的涂层时，OFs能够通过改善表面性质显著增强材料的耐腐蚀性和生物相容性，同时保留基材的本征性能[12]。具体案例如bio-MOF-1涂层，已被证明可有效提高镁合金的抗腐蚀能力并增强其生物活性(图2(a)) [13]。

在抗菌应用中，OFs凭借结构可调和功能性设计的优势，为克服传统抗菌剂存在的耐药性和环境污染等问题提供了新途径(图2(b)) [14]。例如，含金属离子的MOFs可通过可控释放金属离子或诱导活性氧(ROS)生成以实现高效杀菌[15]。在癌症治疗方面，OFs作为药物载体或光敏剂显示出重要潜力(图2(c)) [15]。与传统化疗和放疗相比，基于OFs的药物递送系统能够实现靶向释放与光动力治疗(PDT)，借助其高比表面积和大孔径特性负载大量药物分子，并通过表面功能化修饰提升药物在肿瘤部位的富集与释放效率，从而在提高治疗效果的同时显著减轻副作用。

Figure 2. (a) Schematic diagram illustrating Bioactive and anti-corrosive bio-MOF-1 coating on magnesium alloy [13]. (b) The potential antibacterial mechanism of MOFs and the decisive parameters in the design and production of antibacterial MOFs were described [14]. (c) Cu-MOFs loaded anticancer drug 5-fluorouracil for cancer treatment [16]

图2. (a) 镁合金上的生物活性和防腐生物MOF-1涂层示意图[13]。(b) 描述了MOFs的潜在抗菌机制以及抗菌MOFs设计和生产中的决定性参数[14]。(c) Cu-MOFs负载抗癌药物5-氟尿嘧啶用于癌症治疗[16]

有机框架材料(OFs)作为一类新兴的多孔晶体材料，具备多项独特性能：1) 高度可调的孔道结构，其孔径可在0.5~10 nm范围内精确调控，适用于生物大分子的高效负载；2) 极高的比表面积(通常高于1000 m²/g)，为药物承载及生物分子识别提供了丰富的作用位点；3) 多样化的表面化学特性，可通过配体设计及后合成修饰引入不同官能团；4) 良好的生物相容性，部分OFs (如ZIF-8、UiO-66等)在生理条件下可发生可控降解。这些特性使OFs在药物递送、生物成像及诊疗一体化等方面展现出相比传统材料的显著优势。本文系统综述了有机框架材料的分类与其在生物医学领域的应用，分析了当前面临的挑战，并对未来发展进行了展望。

2. 有机框架材料的分类

有机框架材料是一类具有高比表面积、明确孔道结构和可定制化学功能的新型多孔材料。最具代表性的类别包括金属有机框架(MOFs)、共价有机框架(COFs)和氢键有机框架(HOFs) (图3(a)~(c)) [1] [8] [9]。

MOFs由金属离子或金属簇与有机配体通过配位键自组装形成三维网状多孔结构，其拓扑类型可根据所用金属和配体的不同呈现丰富多样性。常见金属节点包括锌(Zn)、铜(Cu)、铝(Al)等过渡金属离子，有机配体则涵盖单齿或多齿型官能团分子。MOFs可从以下维度进行分类：1) 按金属中心类型，可分为过渡金属基MOFs和稀土金属基MOFs；2) 按配体种类，可分为含氮配体(如咪唑类) MOFs和羧酸配体MOFs；3) 按孔径大小，可分为微孔MOFs (孔径 < 2 nm)、介孔MOFs (2~50 nm)和大孔MOFs (>50 nm)。随着次级结构单元概念的提出与网状化学的发展，目前已有数千种结构可调的MOFs被成功设计与合成，并在多个领域中获得广泛应用。

Figure 3. Typical structures of common (a) MOFs [8], (b) COFs [9], (c) HOFs [1]

图3. 常见的(a) MOFs [8]、(b) COFs [9]、(c) HOFs [1]的典型结构

共价有机框架(COFs)是一类由共价键连接的π共轭结构单元自组装形成的、具有二维拓扑结构的多孔晶态材料。其构建过程基于小分子前驱体的自下而上组装，展现出较高的结构可调性与设计灵活性。近年来，借助网状化学原理对COFs孔结构进行系统调控，已成功实现了高达4210 m²∙g⁻¹的比表面积、4.7 nm的大孔径和0.17 g∙cm⁻³的超低密度[17]。与依赖配位键的MOFs不同，COFs完全由有机单元通过共价键连接，不含金属离子，因而在有机溶剂乃至苛刻环境(如酸、碱、氧化或还原条件)中表现出优异的稳定性[18]。此外，COFs框架中存在的氢键和π-π堆积作用进一步增强了结构的稳定性，有效维持了孔道完整性。

氢键有机框架(HOFs)是由有机或金属-有机结构单元通过分子间氢键自组装形成的晶态多孔材料。与MOFs和COFs不同，HOFs的构建主要依赖氢键而非配位键或共价键。2011年，研究人员首次确认了HOFs的微孔性质，合成了HOF-1并将其成功应用于乙烯/乙烷分离[19]。尽管氢键通常弱于配位键和共价键，但其高度可逆性赋予HOFs诸多独特优势，如温和的合成条件、高结晶度、良好的溶液可加工性以及易于修复和再生[20]。HOFs可从以下维度进行分类：1) 按组成单元，可分为小分子HOFs和大分子HOFs；2) 按氢键构型，可分为线性氢键型(氢键呈线性排列)和网状氢键型(氢键形成复杂空间网络)；3) 按拓扑结构，可分为一维(具一维孔道)、二维(层状结构)和三维(立体网络) HOFs。目前，HOFs的相关研究仍处于发展阶段，其在比表面积和热稳定性等方面通常低于MOFs、COFs及无机/杂化材料，仍有诸多关键问题亟待解决。

3. 有机框架材料在生物医学中的应用

3.1. 生物涂层

生物涂层是

有机框架材料(OFs)在生物涂层领域展现出合成灵活性与功能可调性强等优势，突显了其在生物医学应用中的广泛潜力，包括药物控释、生物传感和组织工程等[21] [22]。其高孔隙率和结构可定制性使OFs成为理想的生物相容性涂层材料，可显著提升基材的生物学性能和耐腐蚀性。随着对生物材料要求的不断提高，涂层的设计已不再局限于生物相容性，还需综合考虑腐蚀防护能力及与细胞间的相互作用。MOFs和COFs凭借其可功能化的结构特性，为实现上述目标提供了良好平台。

Wu等[23]在镁合金表面构建了由聚己内酯(PCL)和叶酸(FA)修饰的铜基MOF (HKUST-1)复合涂层。改性后的HKUST-1通过氢键作用均匀分散于PCL基质中，不仅提高了涂层的致密性，还显著增强了镁合金的耐腐蚀性能(图4)。此外，该类OFs涂层还表现出基于氢键的可逆自修复能力，能够在受损后实现结构和功能的自主恢复，从而延长涂层的使用寿命并维持其功能完整性。

Figure 4. Schematic illustration of the fabrication of the composite coating composed of folic acid (FA)-modified Cu-based MOF and polycaprolactone on AZ31 Mg alloy [23]

图4. 在AZ31 Mg合金上制备由叶酸(FA)改性铜基MOF和聚己内酯组成的复合涂层的示意图[23]

在药物递送领域，金属有机框架(MOFs)和共价有机框架(COFs)凭借其可调的孔径结构和极高的比表面积，成为极具潜力的药物载体平台。通过合理设计框架结构或调控化学微环境，可实现药物释放动力学的精确调控。例如，通过调整MOFs的孔径尺寸和表面性质，可达成药物的缓释、控释及靶向递送，从而提高药物治疗效果并降低系统毒性[24]。Wang等[25]在隐形眼镜表面构建了ZIF-8涂层，并负载广谱抗菌药左氧氟沙星，实现了高载药量与自调节释放，有效克服了传统滴眼液生物利用度低和易诱导细菌耐药性的临床局限。尽管MOFs在药物递送涂层方面已取得显著进展，仍面临诸如提升功能性与生物相容性等挑战。未来可通过开发响应温度、pH或光照等外界刺激的智能涂层系统，进一步推动药物精准释放的实现。

3.2. 抗菌应用

随着对抗菌材料需求的日益增长，有机框架材料(包括MOFs、COFs和HOFs)在抗菌领域中的应用受到广泛关注[26]。以MOFs为例，通过在其骨架中引入具有抗菌功能的金属离子(如银、锌、铜等)或功能性有机配体，可显著增强其抗菌性能。MOFs结构的可调节性允许通过改变合成参数以实现性能优化，从而更精准地设计抗菌材料。Xie等[27]开发了一种负载银纳米颗粒(AgNPs)的MOF纳米系统(AgNPs@MOFs)，该系统表现出增强的可见光响应性与载流子分离效率(图5(a))。AgNPs@MOFs通过多重协同机制(包括金属离子释放、活性氧生成及物理接触破坏)对耐药菌表现出高效杀灭效果，并有效抑制细菌耐药性的产生。

Figure 5. (a) Schematic diagram of AgNPs@MOFs nanosystems with drug-resistant bacteria killing ability through enhanced photodynamic therapy synergistic with chemotherapy [27]. (b) Schematic diagram of sterilization process of COFs [28]. (c) Schematic of the preparation of HOF coatings on textiles and their self-cleaning process against pathogens [31]

图5. (a) 通过增强的光动力疗法与化疗协同作用，具有耐药细菌杀灭能力的AgNPs@MOFs纳米系统示意图[27]。(b) COFs灭菌过程示意图[28]。(c) 纺织品上HOF涂层的制备及其针对病原体的自清洁过程示意图[31]

在COFs的研究中，研究人员利用其高度有序的孔道结构和可功能化特点，开发了多种新型抗菌材料。研究表明，部分功能化COFs不仅能高效吸附细菌，还可通过可控释放抗菌活性成分抑制微生物生长。Hynek等人[28]通过Schiff碱反应合成了基于卟啉的共价有机框架材料，该材料在可见光照射下可产生单线态氧(¹O₂)，对铜绿假单胞菌和粪肠球菌生物膜表现出显著的抗菌活性(图5(b))。此外，COFs还可作为载体负载抗菌剂，实现靶向递送与释放，从而提升抗菌效率；或作为光敏剂，通过光热效应杀灭细菌。Zhang等人[29]通过2,4,6-三甲酰基间苯三酚(TFP)与3,6-二氨基吖啶(DAA)的Schiff碱缩合反应，构建了一种具有多重活性位点的吖啶基COF光敏剂，在短时间(10分钟)光照下对革兰阴性菌和阳性菌均表现出高效抗菌活性。

作为一种新兴有机框架材料，HOFs的抗菌性能也日益受到关注。HOFs主要依赖氢键自组装形成，兼具优异的可调性与稳定性。通过将抗菌组分嵌入HOF框架，可有效提升其抗菌活性，同时氢键作用有助于实现抗菌成分的稳定负载与缓释，延长作用时间。Liu等人[30]提出了一种将功能性物质整合进阴离子型HOF结构的策略。以PFC-33为例，该HOF在框架中整合了卟啉光敏剂作为多孔骨架，并引入商用杀菌剂作为抗衡离子。骨架与离子之间的永久孔道和静电相互作用，使材料能够在多种生理环境中响应性释放杀菌组分，展现出光动力与化学杀菌的协同抗菌效应。部分功能化HOFs在体外对多种细菌表现出良好抑制效果，显示出在生物医学领域的应用潜力。在纺织领域，HOFs与纤维复合可赋予织物持久抗菌性能。Wang等[31]采用液相喷涂沉积技术(LPSD)在纺织品表面制备了一系列光活性HOF涂层(图5(c))。这些可溶液加工的多孔涂层可自发吸附空气中的氧气并转化为活性氧(ROS)，在光照下实现ROS的生成与储存，从而快速杀灭高传染性病原体。

与传统抗生素不同，OFs的抗菌机制不仅源于其所负载或释放的抗菌化学成分，更与其独特的结构特性密切相关。深入研究结构-性能关系，将为新型抗菌材料的设计提供重要理论依据。尽管如Ag-MOFs和Cu-MOFs等OFs在抗菌应用中表现出色(如通过金属离子缓释和ROS生成实现杀菌)，其实际应用仍面临诸多挑战：例如部分MOFs在潮湿或生理环境中结构稳定性较差，导致活性成分过早释放；含重金属(如Ag⁺、Cu²⁺)的MOFs可能对正常细胞产生毒性，需通过表面修饰以降低生物副作用；长期使用单一抗菌机制的OFs可能诱发细菌耐药性，需开发多机制协同的抗菌体系[27]。总体而言，OFs在抗菌领域的研究方兴未艾，凭借其可调的结构与多样的功能化策略，这些材料在抑制细菌生长和降低感染风险方面展现出广阔前景。

3.3. 癌症治疗

随着癌症治疗需求的不断提升，有机框架材料(OFs)作为一种新兴功能材料，在药物递送、肿瘤成像与光热治疗等领域展现出重要的应用潜力[32]。OFs在癌症治疗中最突出的应用之一是作为药物递送载体。凭借高比表面积和可调的孔径结构，OFs能够高效负载抗癌药物，显著提升药物的生物利用度和靶向性。通过在MOFs和COFs表面修饰靶向配体，可实现药物在癌细胞处的特异性识别与释放。Ghosh等[33]设计了一种生物相容性介孔MOF (MIL-101)作为线粒体靶向药物载体，成功将伊立替康定向递送至线粒体，选择性抑制线粒体拓扑异构酶1 (Top1mt)，并探究了其抗癌机制。针对乳腺癌[34]和肺癌[35]等特定癌症类型，研究人员已开发出多种靶向型OFs载药系统，在提高治疗效果的同时显著降低了对正常细胞的毒性。Hassan等[36]评估了多种COFs作为药物载体的性能，其中负载紫杉醇的COF-3在抑制卵巢癌细胞增殖方面效果最为显著，为卵巢癌治疗提供了新思路。

OFs高度有序的结构和良好的化学稳定性也使其在肿瘤成像中具备广泛应用价值[37]。MOFs和COFs可作为成像探针，通过嵌入荧光染料或金属纳米颗粒实现肿瘤细胞的高灵敏度检测。Skorjanc等[38]合成了基于β-酮胺的荧光COFs，用于肿瘤细胞缺氧状态成像。荧光显微镜分析表明，该材料可有效区分缺氧条件与常氧条件下培养的HeLa细胞。通过调控孔道结构和表面功能化，OFs能够实现对生物分子的高选择性识别，研究人员正积极探索其在荧光成像与磁共振成像(MRI)中的应用[39] (图6(a))。OFs与荧光探针或造影剂结合可大幅增强成像信号，提高早期肿瘤检出率。Kong等[40]利用发光咔唑配体构建了绿色发光Zr(IV)-MOF(BUT-88)，并进一步制备了荧光纳米探针drDNA-BUT-88，首次实现了双肿瘤标志物的活细胞成像，显著提高了癌症早期诊断的准确性(图6(b))。Liu等[41]开发了一种基于锌卟啉COF的pH响应纳米平台(MnO₂/ZnCOF@Au&BSA)，用于增强肿瘤荧光成像。该体系在pH = 7.4时处于荧光“关闭”状态，而在pH = 5.5时锌卟啉单元分散并显示强烈荧光(“开启”状态)，BSA包覆的金纳米颗粒通过金属增强荧光效应将体内荧光信号强度提升约3.0倍(图6(c))。

Figure 6. (a) Illustration of the MRI diagnosis of cancers based on PFC-73-Mn NPs [39]. (b) Schematic illustration of fabrication of the drDNA-BUT-88 probe and simultaneous specific recognition of membrane MUC-1 and cytoplasmic miRNA-21 in MCF-7 cells [40]. (c) Preparation of MnO₂/ZnCOF@Au&BSA NSs and schematic illustration of FL-enhanced imaging by pH-induced dissociation behaviour and PTT [41]

图6. (a) 基于PFC-73-Mn NPs的癌症MRI诊断示意图[39]。(b) drDNA-BUT-88探针的制备示意图，以及MCF-7细胞中膜MUC-1和细胞质miRNA-21的同时特异性识别[40]。(c) MnO₂/ZnCOF@Au&BSA NSs的制备以及pH诱导的解离行为和PTT对FL增强成像的示意图[41]

光热疗法(PTT)是一种新兴的肿瘤治疗策略，通过利用光热试剂在特定波长光照下将光能转化为热能，诱导肿瘤局部升温从而杀死癌细胞。有机框架材料(OFs)凭借其可调控的结构和优异的光学性能[42] [43]，在PTT中展现出显著的应用潜力。例如，通过将金属纳米颗粒等光热组分掺杂至MOFs或COFs的孔道中，可构建高效光热转化体系，在光照下实现局部释热并对肿瘤细胞产生选择性杀伤。与传统光热材料相比，HOFs因其优异的生物可降解性和较高的生物安全性，在降低系统毒性及副作用方面表现出明显优势。

在药物递送方面，与临床已较为成熟的脂质体(如负载阿霉素的Doxil®)相比，MOFs不仅具备更高的载药量，还可通过孔道工程设计实现pH响应等智能释放行为。然而，MOFs的体内降解机制仍不够明确，其临床转化进程相对滞后。尽管COFs的光热转换效率(可超过30%，高于聚吡咯等聚合物)表现突出，但其合成过程复杂、规模化制备难度较大，限制了实际应用。

总体而言，有机框架材料(MOFs、COFs、HOFs)在癌症治疗中显示出巨大的发展潜力。通过合理的结构设计与功能化修饰，这些材料不仅可提升药物的靶向性与生物相容性，还有望实现化疗、光热治疗及成像等多种功能的协同整合，为构建高效、低毒的多模式治疗平台提供基础。

4. 结论与展望

有机框架材料(包括MOFs、COFs和HOFs)凭借其结构可调、比表面积高和功能多样等特性，在生物医学领域展现出广阔的应用前景。从材料性能来看，MOFs具有良好的化学稳定性和高负载能力，在药物递送与生物成像方面优势显著；COFs以其高度有序的共价骨架和优异的机械性能，适用于构建高灵敏度生物传感器及高效抗菌材料；而HOFs则因合成条件温和、生物相容性良好，在生物涂层及对安全性要求较高的应用场景中具有独特潜力。

在具体应用层面，有机框架材料已在生物涂层、抗菌剂、生物检测及癌症治疗等多个方向实现创新突破。研究表明，该类材料不仅能够提升生物涂层的耐腐蚀性与功能性，还展现出卓越的抗菌性能、高灵敏度的检测能力，以及高效的药物负载与靶向释放性能。随着对材料构效关系、生物相容性及体内代谢机制的深入探索，有机框架材料有望推动现有生物医学技术的升级，并为开发诊疗一体化的新一代系统提供关键材料基础。