糖尿病视网膜病变预测模型的研究现状：从传统风险因素到人工智能

Research Status of Diabetic Retinopathy Prediction Models: From Traditional Risk Factors to Artificial Intelligence

摘要: 本文围绕糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)的核心发病机制、病变危险因素、预测模型研究进展展开论述。重点阐述了人工智能(AI)在糖尿病视网膜病变筛查与诊断中的应用，旨在为构建更为优化、简单、有效的风险预测模型提供借鉴。

Abstract: This article focuses on the core pathogenesis, risk factors and prediction models of diabetic retinopathy (DR). This paper focuses on the application of artificial intelligence (AI) in the screening and diagnosis of diabetic retinopathy, aiming to provide reference for the construction of a more optimized, simple and effective risk prediction model.

1. 引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病常见的并发症之一，累及近三分之一的糖尿病患者，已成为各年龄段人群视力丧失的主要原因，且其导致的视力损害通常不可逆转[1]-[3]。全球DR患病率持续增高，预计到2045年患者总数将增至1.605亿[4]。在我国，DR同样成为一项严峻的公共卫生挑战。2010年数据显示，我国糖尿病人群DR患病率为18.45%，45岁以上DR患者约1316万人[5]。早期糖尿病视网膜病变发病隐匿、症状不明显，若未及时干预，易迅速发展为威胁视力的病变，引发玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离等严重并发症。然而，目前DR的诊断主要依赖于眼底摄影和眼底荧光血管造影，这些方法在大规模筛查中成本高、劳动强度大、耗时长[6]。这也不适用于基层和大规模人群流行病学调查，特别是在偏远地区，DR的筛查极具挑战性。因此，建立更加简单、有效、更具成本效益的风险预测模型，对于提升DR的筛查效率与普及性、改善患者预后以及节省医疗资源具有重要的意义。

2. 糖尿病视网膜病变的核心发病机制

DR的核心病理特征包括周细胞丢失、微动脉瘤形成及新生血管生成等。持续的高血糖状态可通过激活炎症细胞释放IL-1β等因子，触发NF-κB/HIF-1α信号通路，上调血管内皮生长因子(VEGF)导致血管功能障碍。同时高血糖状态促使晚期糖基化终末产物(AGEs)形成，经RAGE信号加剧氧化应激，共同推动血–视网膜屏障破坏和病理性新生血管形成，最终促进DR进展[7] [8]。

3. 糖尿病视网膜病变的危险因素

DR的发生与发展涉及多种危险因素的交互作用。其中，糖化血红蛋白(HbA1c)、糖尿病病程、尿微量蛋白以及高血压被证实为DR的显著危险因素[9]-[12]。研究表明，收缩压每升1 mmHg，DR风险约增加1.01倍；HbA1c每升1%，DR风险增加1.26倍[13]。在糖尿病病程少于8年的患者中，病程每增加1年，DR患病率上升24% [14]。其他还包括高甘油三酯、肥胖、吸烟、维生素D缺乏以及炎症标志物升高等因素，均与糖尿病视网膜病变风险增加相关[15]-[18]。这些发现强调了严格控制血糖与管理多重危险因素对于延缓DR发生和发展中的重要性。

4. 基于回归分析与列线图的DR预测模型研究进展

临床预测模型是一种能够对特定研究对象的某临床结局事件发生概率进行预测的模型，其中包括诊断模型和预后模型，并且在疾病风险分层、预后预测及精准医疗决策等领域具有重要价值[19] [20]。在众多建模方法中，基于logistic回归或COX风险回归构建的列线图模型应用尤为广泛。此类模型是一种整合已知的DR危险因素，能够量化估计个体发病风险，便于快速、大规模地识别高危人群，提高DR筛查阳性率。

多项研究在此领域进行了探索，例如，Gao等人[21]纳入2585名T2DM患者，利用糖化血红蛋白、血清尿素及糖尿病病程构建了预测1、3、5年DR风险的列线图，该模型在训练集与验证集中均表现出良好的判别能力，但其在不同人群中的适用性仍需外部验证。Guo等人[22]整合21项队列研究，构建了包含性别、吸烟史、糖尿病病程、蛋白尿、糖化血红蛋白、收缩压及甘油三酯共7项危险因素的DR预测模型，经中位32个月随访验证，该模型表现出高度可靠性，且有效实现了风险分层管理，对于低危患者可适当延长筛查间隔，高危人群则需加强随访次数并实施早期干预。Zhu等人[23]纳入了减重手术、近视、降脂药物、强化血糖控制、糖尿病病程、HbA1c、空腹血糖、高血压等危险因素，其构建的模型的AUC值达0.912，并据此开发了便于患者自我管理的智能手机应用程序。Li等人[24]基于2381例新疆T2DM患者，构建了纳入中性粒细胞、25-羟基维生素D3、2型糖尿病病程、糖化血红蛋白和载脂蛋白A1建立的预测DR风险列线图。该模型在开发与外部验证中AUC分别达0.834和0.851，该模型为缺乏眼底检查条件的初级保健机构提供了有效的DR风险评估工具，尤其适用于医疗资源不均衡地区。刘乙君[25]等收集1276例2型糖尿病患者的临床资料，采用多因素logistic逐步回归法筛选模型变量，最终纳入年龄、收缩压、糖化血红蛋白、尿微量白蛋白/肌酐比值和血肌酐，构建预测非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)发病风险的列线图模型，并开发了网页版动态列线图。临床医师通过利用这种成本低廉且方便快捷的可视化工具，可有效地及时识别NPDR高危患者，提高早期筛查率。此外，有研究尝试将糖尿病周围神经病变纳入预测模型，但因研究对象地域局限且该病变本身筛查率低，其普适性有待进一步探讨[26]。总体而言，现有模型多基于单中心数据，普遍存在缺乏外部验证、难以确定因果关系等局限性，因此，未来研究亟需通过多中心、前瞻性的大样本队列对现有模型进行优化与验证，并进一步探索人工智能技术，以最终实现DR的精准、个体化风险预警。

5. 人工智能在DR中的应用与研究进展

近年来，人工智能(AI)技术日益成为医疗领域的变革性力量，尤其在数据分析、模式识别和预测建模方面展现出强大的潜力[27] [28]。其中，深度学习是机器学习的分支，它主要使用人工数据网络作为学习模型，已广泛应用于生物医学数据分析[29]。基于眼底图像的AI辅助诊断系统，凭借其准确性高、更加快速和高效的优势，已在DR早期筛查中广泛应用。基于深度学习DR诊断的一般框架包括数据获取、医学影像标注、病灶区域检测、病变等级分类及模型评估等步骤。这类技术从公共数据集以及医疗机构获取数据，深度学习大量眼底照片，自动识别并提取出眼底图片中不同DR病变特征，并根据这些特征提供辅助诊断意见，在成本效益方面优于传统人工分级[30] [31]。相比于早期传统机器学习方法，深度学习模型性能更高，灵敏度和特异性均达到95% [32]。当前，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准数种AI筛查设备投入临床使用，如IDx-DR、EyeArt和AEYE-DS [33]。且有多项研究验证了AI筛查的有效性，例如，Heydon等人[34]基于英国大规模筛查计划的数据证实，EyeArt软件能高灵敏度地识别需转诊的视网膜病变，并能将人工阅片工作量减少一半。有望解决专业人手不足的问题，实现高效大规模筛查。Shah等人[35]回顾性分析1533张黄斑中心眼底图像，由两名视网膜专家将图像分级，并与AI结果进行比较。研究发现，一种基于深度卷积神经网络的AI算法在检测DR时，敏感性与特异性分别高达99.7%和98.5%，并且该算法能对病变区域进行标注，增强了结果的可解释性。临床医生通过病变标注从而理解人工智能的判断依据，也能进一步利用这一高效的筛查工具监测病变进展。一项基于泰国筛查的项目[36]比较了通过深度学习和人工分级两种方式进行DR筛查的情况，结果显示深度学习在纵向随访筛查中的预测性能优于人工分级。吴娜等人[37]发现AI系统筛查DR的阳性预测值高达99.34%，且漏诊率低(3.85%)，效能可靠。该研究提出，长病程、高血压、血糖及血脂异常是DR的危险因素。因此，在利用AI进行高效筛查的同时，积极控制血糖、血压和血脂，对预防和延缓DR至关重要。还有更多研究结论一致[38]-[41]，认为与人工阅片组诊断结果相比，AI在DR初级筛查中具有较高的准确性及敏感度，适合大规模推广应用。虽有研究如Eliot R等报告AI特异性略低于专家诊断，但通过构建AI与人工协作的工作流程，可在保证诊断准确性的同时减轻专家负担[42]。

除了基于眼底影像的分析，利用临床指标预测DR风险的机器学习模型同样也展现出良好性能。Tao等人[43]采用分类回归树模型，从96项临床指标中筛选出C反应蛋白等11个核心指标，基于这11项指标的CART模型的预测性能不逊于复杂AI模型，且模型分析显示，当糖尿病患者出现尿肌酐(Ucr) ≥ 127.75 mg/dl且皮质醇 ≥ 318.8 ug/l时，DR的患病率高达100%。此外，即使上述两项指标均未超出正常范围，当C反应蛋白(CRP) ≥ 10.11 mg/l时，DR的发生风险也会显著增加，这也揭示了DR与肾功能损伤、胰岛素抵抗及炎症反应的关联。Jiang等人[44]通过LASSO回归模型筛选出5个临床特征，包括病程、糖尿病周围神经病变、胰岛素剂量、尿蛋白及白蛋白，比较了决策树(DT)、k近邻(KNN)、逻辑回归模型(LM)、随机森林(RF)、支持向量机(SVM)和XGBoost (XGB)六种机器学习算法预测DR的能力，结果显示LM算法表现最佳(AUC 0.894)。基于此LM算法的预测模型展现出稳健的区分能力以及广泛的临床适用性，这一模型也为内科医生提供了一种量化DR发生风险的方法，从而有助于早期识别并转诊高危患者。Li等人[45]回顾性分析32,452名2型糖尿病患者的电子健康数据记录，纳入了17个变量，结果显示XGBoost模型为最佳预测模型，AUC为0.90，研究分析显示HbA1c > 8%、肾病、血清肌酐值 > 100 µmol/L、胰岛素治疗和糖尿病性下肢动脉疾病均与DR风险增加相关，并指出该XGBoost预测模型的性能不及专门的眼底影像AI系统，但二者的应用目标不同：前者侧重于糖尿病患者健康管理与提高筛查依从性，后者则专注于眼科诊断。

多模态数据融合技术(MDF)是人工智能领域中的一种数据处理技术，是指利用计算机对多模态数据，如图片、文字、音频与视频等进行综合处理的技术。近年来，该技术在眼科领域的应用研究取得了较大进展，并能提高人工智能辅助诊断的准确性[46]。Jesse A. Most [47]评估4种多模态大语言模型(MLLMs)通过眼底照片对DR检测和分级的准确性，研究发现部分模型(如ChatGPT、Claude)准确性超60%，且能够生成诊断理由的文字描述，便于医生理解和验证，但整体敏感性和严重程度分级能力未达临床标准，仅使用超广角眼底图像，未结合多模态影像或临床信息。Min-Yen Hsu [48]通过融合眼底图像与电子健康记录中的非图像数据，如年龄、性别、实验室检查结果等，构建到深度学习模型以提高DR筛查的准确性。该研究显示，融合模型在区分可转诊DR与非转诊DR时，AUC达97.96%，灵敏度96.84%，特异度89.44%，显著优于单独图像模型(AUC 94.63%)和非图像模型(AUC最高81.90%)。这一结果表明了融合数据不仅提升了模型准确性，还降低了对大规模图像标注的依赖，有助于推动AI辅助DR筛查在资源有限地区的应用。Sadhu等人同样[49]发现，将OCT/OCTA数据与年龄、性别、高血压、高脂血症和HbA1c等常规临床指标结合可显著提升非增殖性糖尿病视网膜病变诊断效能，该系统的准确率为96%，灵敏度为100%，特异性为94%。总的来说，这种融合方法不仅增强了计算机辅助诊断能力，更有助于DR患者的筛查、转诊、治疗，从而减轻临床负担，降低医疗成本[50]。

6. 人工智能在真实世界临床实践中的整合策略与挑战

一项在印度公共卫生机构开展的评估AI驱动DR筛查研究，其工作流程分为两阶段，验证阶段用低成本非散瞳眼底相机采集250名糖尿病患者眼底图像，筛选出表现最佳的AI模型，实施阶段将其集成至社区卫生中心。实施过程中，验光师经培训采集图像，AI进行实时分析，专家监督质控，从而建立“验光师-AI-眼科医师”转诊路径[51]。在成本效益方面，AI成本包括初始成本(研发、数据集验证等)和维护成本(算法升级、硬件维护等)，成本效益分析显示，AI单独或与人类结合用于DR筛查比人工筛查更具成本效益，半自动化模型常为最经济策略[52]。来自新加坡的一项研究发现，半自主模型比自主筛查更节省成本。在这项研究中，人工分级的成本为每位患者每年77美元，而自主筛查的成本为每位患者每年66美元，半自主模式的成本为每位患者每年62美元[53]。

当前AI系统在DR防治中的临床应用中仍面临以下诸多挑战。首先，深度学习网络的参数具有复杂性，通常需要大量高质量的标注数据用于训练，而获取医生标注的成本较高，导致用于模型训练的数据相对不足[54]。其次，深度学习模型本具有“黑盒”特性，可解释性较差，且识别模式与传统病灶识别技术存在差异，这也在一定程度上影响了临床医生对模型结果的信任[55]-[57]。此外，医学数据往往涉及到患者隐私保护、知情同意、伦理规范及法律合规等问题[58] [59]。另一方面，模型存在泛化能力不足及过拟合问题，且不同DR类别之间存在严重的数据不平衡，且各类别之间有存在相似性问题，模型难以准确分级[60]。另外将AI模型集成到摄像系统及如何将AI与现有医院管理系统或电子病历系统集成到DR筛查系统也是临床实施的另一个挑战[61]。

7. 人工智能在糖尿病视网膜病变的应用价值及未来展望

尽管面临上述挑战，人工智能在DR防治中已呈现出多方面的应用价值。在基层眼科医师数量有限、糖尿病患者随访困难、医疗资源分布不均的背景下，AI辅助筛查系统凭借操作简便、判读迅速、准确度较高等优势，有助于提升基层医疗机构的筛查能力与诊断效率。这种技术手段也有助于促进形成以“筛查–转诊–确诊–随访”为路径的DR管理模式[37]。其次，基于人工智能的筛查方案具有显著的成本效益优势，尤其适合在医疗条件有限的地区进行推广与应用[62]-[64]。另外，AI系统能够整合患者的糖尿病病程、糖化血红蛋白动态变化等多项临床指标，从而为医生提供更全面的风险评估依据，辅助制定个性化治疗方案，推动DR防治从标准化诊疗向精准管理转型[59]。最后，随着远程医疗平台的快速发展，AI技术也有助于构建跨地域的数字健康服务体系，能够进一步拓展筛查服务的覆盖范围，提升其可及性。

在未来的DR研究中，AI有望筛选出免疫及基因相关新型生物标志物，并在此基础上构建早期诊断模型并探索靶向治疗药物[65]。已有研究证实miRNA可作为DR分期的生物标志物，且其表达水平与OCT检测的视网膜高反射斑点(HRS)相关，生物信息学分析进一步表明这些miRNA与肿瘤坏死因子α (TNF-α)信号通路相关，或为潜在药物靶点[66]。然而在诊断应用的深度学习模型开发过程中，模型训练通常需要大规模患者数据，而全球相应的隐私法规与标准对这些数据的共享和使用构成了巨大挑战。例如，美国的HIPAA、欧盟的GDPR、加拿大的PIPEDA、日本的APPI，澳大利亚的My Health Records Act以及中国的PIPL，均对健康数据的管理有严格限制[67]。目前，联邦学习不仅可在保持数据隐私的同时，更在模型基准测试上展现出更优性能，从而为数据共享限制提供了可解决方案[68]。另一方面，为增强预测的透明度和准确性，提高临床信任度，可解释人工智能(XAI)技术也正被整合至DR模型中，协助眼科医生做出精确、个性化且及时的诊断决策[69]。

8. 小结

综上所述，糖尿病视网膜病变风险预测模型通常纳入糖化血红蛋白、糖尿病病程、尿微量蛋白及高血压等核心变量，且国内外研究构建DR预测模型的方法大多采用传统模型，如基于回归分析与列线图的传统模型，未来可进一步开发和验证不同模型的性能，增加多中心验证或增加新变量以提高模型预测效能[70]。另外，人工智能在DR风险预测及分级领域具有巨大的潜能，无论是在眼底影像的自动判读，还是融合多维度临床数据的风险预测方面，均表现出卓越性能。尽管面临一系列挑战，但AI技术凭借其高效、便捷和成本效益高的优势，有望未来在基层医疗与分级诊疗体系中发挥越来越重要的作用。也相信未来基于AI的DR预测模型，可以帮助临床医生更精准地评估风险、实现疾病分级，并推动DR的个性化诊疗。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。