含米诺环素的铋剂四联方案联合复合乳酸菌用于幽门螺杆菌感染根除治疗的回顾性研究

Retrospective Study of Minocycline-Containing Bismuth Quadruple Therapy with Addition of Compound Lactobacillus for Helicobacter Pylori Eradication

摘要: 目的：评价含米诺环素的铋剂四联方案联合复合乳酸菌在幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)感染初治患者中的根除疗效、不良反应等情况。方法：回顾性分析2023年1月至2025年4月于青岛大学附属医院就诊的H.pylori感染患者的临床资料，按照纳排标准将患者分为四组，其中EACB组(211例)：艾司奥美拉唑 + 阿莫西林 + 克拉霉素 + 枸橼酸铋钾 × 14天；EACBL组(191例)：艾司奥美拉唑 + 阿莫西林 + 克拉霉素 + 枸橼酸铋钾 + 复合乳酸菌 × 14天；EAMB组(206例)：艾司奥美拉唑 + 阿莫西林 + 米诺环素 + 枸橼酸铋钾 × 14天；EAMBL组(197例)：艾司奥美拉唑 + 阿莫西林 + 米诺环素 + 枸橼酸铋钾 + 复合乳酸菌 × 14天。随访患者的H.pylori根除情况、不良反应、服药依从性等情况。结果：本研究共纳入805名患者，EACB组211名患者，根除率为84.8% (179/211)；EACBL组191名患者，根除率为90.6% (173/191)；EAMB组206名患者，根除率为97.6% (201/206)；EAMBL组197名患者，根除率为95.9% (189/197)，入组患者中有171人出现不同程度的不良反应，包括口苦、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、胃部不适、大便次数增多、腹泻、便秘、头晕、头痛、皮疹等。其中EACB组不良反应发生率为32.2% (68/211)；EACBL组不良反应发生率为13.1% (25/191)；EAMB组不良反应发生率为23.8% (49/206)；EAMBL组不良反应发生率为14.7% (29/197)。结论：1) 本回顾性研究中观察到含米诺环素方案的根除率与更高的根除率相关。2) 加用复合乳酸菌与较低的药物不良反应发生率相关。

Abstract: Objective: This paper aims to evaluate the eradication efficacy, adverse reactions, and adherence of minocycline-containing bismuth quadruple therapy combined with compound lactobacillus in Helicobacter pylori–naive patients. Methods: A retrospective analysis was conducted on the clinical data of patients with Helicobacter pylori infection who attended the Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2023 to April 2025. According to the inclusion and exclusion criteria, the patients were divided into four groups: EACB group (211 cases) received a regimen of esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin, and bismuth potassium citrate; EACBL group (191 cases) received a regimen of esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin, bismuth potassium citrate and compound lactobacillus; EAMB group (206 cases) was treated with esomeprazole, amoxicillin, minocycline, and bismuth potassium citrate; EAMBL group (197 cases) received esomeprazole, amoxicillin, minocycline, bismuth potassium citrate and compound lactobacillus. All medications were administered for 14 days. The patients were followed up to assess outcomes including Helicobacter pylori eradication status, adverse reactions, and medication adherence. Result: A total of 805 patients participated in this study; the eradication rates of the EACB, EACBL, EAMB and EAMBL groups were 84.8% (179/211); 90.6% (173/191); 97.6% (201/206); and 95.9% (189/197). Among the follow-up patients, 171 experienced adverse reactions of varying degrees, including bitter taste, nausea, vomiting, abdominal distension, abdominal pain, gastric discomfort, increased frequency of defecation, diarrhea, constipation, dizziness, headache, and rash. The incidence of adverse reactions was 32.2% (68/211) in the EACB group; 13.1% (25/191) in the EACBL group; 23.8% (49/206) in the EAMB group; and 14.7% (29/197) in the EAMBL group. Conclusion: 1) In this retrospective study, the eradication rate of the minocycline-containing regimen was associated with a higher H.pylori eradication rate. 2) The addition of compound lactobacillus was associated with a lower incidence of drug-related adverse reactions.

1. 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)属于革兰阴性杆菌，依靠其鞭毛、粘附分子等定植于人胃粘膜表面，通过释放细胞毒素相关蛋白A (CagA)和空泡毒素(VacA)等毒力因子对人体产生致病性[1]，H.pylori不仅与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关组织淋巴瘤(MALT)以及胃癌的发生密切相关[2]，还与特发性血小板减少性紫癜、特发性缺铁性贫血和维生素B12缺乏症以及某些心血管、神经、代谢等疾病相关[3]。据统计世界上约有50%以上的人群受到H.pylori感染的影响[4] [5]。《京都全球共识》[6]报告中也首次将H.pylori感染性胃炎定义为传染性疾病，并强调H.pylori感染性胃炎是胃癌发展的主要原因。H.pylori在人与人之间通过口–口或粪–口传播等途径进行传播，尤其是在家庭成员之间传播较为普遍[5] [7]，因此，目前多推荐以家庭为单位进行根除治疗。

近年来H.pylori抗生素耐药率逐年增加，根除方案也在不断发生变化，目前国内外多项指南推荐四联疗法作为根除H.pylori感染的一线治疗方案。《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》[8]中推荐含铋剂四联方案(1种PPI + 2种抗生素 + 1种铋剂)作为H.pylori感染根除治疗的首选，常用抗生素包括：阿莫西林、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素、克拉霉素、左氧氟沙星等。选择合适的抗生素成为根除H.pylori的关键。Hu [9]等人研究发现H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林和呋喃唑酮均会产生耐药性，分别为28.9%、63.8%、28.0%、3.1%和1.7%，一项基于中国不同地区H.pylori耐药性的mate分析[10]中指出2016~2020年克拉霉素的耐药率为34%，且北方的耐药率要高于其他地区，四环素的耐药率仅为2%。但由于四环素不良反应多，临床上不易获取，一定程度上限制了其使用，米诺环素作为第二代四环素类药物，在第一、二代四环素类抗生素中抗菌作用最强，抗菌谱广，可覆盖多种病原体，抗革兰阳性菌活性比四环素强2~4倍，且相对其它四环素类药物，米诺环素脂溶性高，不受食物代谢的影响，吸收率高，带来的不良反应少；同时米诺环素半衰期长，可维持较高的有效血浆浓度[11]，为根除H.pylori提供更好的药物选择。我国一项H.pylori菌株药敏实验中发现四环素的耐药率为3%，未检测到米诺环素耐药性[12]，因此，米诺环素有望成为根除H.pylori感染的一线首选药物。

抗生素的应用可能会破坏肠道菌群，刺激胃粘膜引起恶心、呕吐、口苦、腹痛等多种不良反应，降低患者服药依从性。复合乳酸菌是由乳酸杆菌、嗜乳酸杆菌和乳酸链球菌共同组成[13]，与多种抗菌药合用时不影响疗效，可减轻患者根除H.pylori过程中所产生的消化道症状，减少抗生素带来的副作用，提高患者的耐受性、依从性。《2022指南》[8]提出，益生菌与铋剂四联方案联合可用于肠道微生态不稳定的H.pylori感染患者的根除治疗，可降低药物相互作用产生不良反应的发生率，但其对根除率是否有影响尚存在争议。本研究采用回顾性分析的方法研究含米诺环素的铋剂四联方案联合复合乳酸菌在H.pylori初次感染患者中的根除疗效、不良反应及安全性等情况。

2. 材料与方法

2.1. 研究对象

回顾性分析2023年1月至2025年4月就诊于青岛大学附属医院行¹³C呼气试验初次确诊H.pylori感染患者的门诊病历资料。纳入标准：(1) 年龄 ≥ 18岁；(2) 既往未接受过H.pylori根除治疗的患者；(3) ¹³C呼气试验阳性者；(4) 服药疗程14天。排除标准：(1) 曾接受消化道手术；(2) 存在精神疾病者；(3) 妊娠期或哺乳期；(4) 对本研究使用药物过敏者；(5) 合并消化道肿瘤、消化道出血等器质性疾病者；(6) 失访及未完成服药者；(7) 严重肝肾功能障碍者。

2.2. 研究方法

本研究采用回顾性分析的方法按照纳排标准将患者分为4组。EACB组：艾司奥美拉唑(20 mg bid)+阿莫西林(1.0 g bid) + 克拉霉素(0.5 g bid) + 枸橼酸铋钾(240 mg bid) × 14；EACBL组：艾司奥美拉唑(20 mg bid) + 阿莫西林(1.0 g bid) + 克拉霉素(0.5 g bid) + 枸橼酸铋钾(240 mg bid) + 复合乳酸菌(0.66 g tid ) × 14天；EAMB组：艾司奥美拉唑(20 mg bid) + 阿莫西林(1.0 g bid) + 米诺环素(100 mg bid) + 枸橼酸铋钾(240 mg bid) × 14天；EAMBL组：艾司奥美拉唑(20 mg bid) + 阿莫西林(1.0 g bid) + 米诺环素(100 mg bid) + 枸橼酸铋钾(240 mg bid) + 复合乳酸菌(0.66 g tid) × 14天。比较米诺环素组与克拉霉素组以及是否添加复合乳酸菌组的根除率、不良反应发生情况，及探究其他因素对H.pylori根除效果的影响。

艾司奥美拉唑肠溶片(帮卡欣)规格：20 mg；枸橼酸铋钾胶囊(丽珠得乐)规格：120 mg；阿莫西林胶囊(珍棒)规格：0.25 g；克拉霉素片规格：0.25 g；盐酸米诺环素胶囊(玫满)规格：100 mg；复合乳酸菌肠溶胶囊(聚克)规格：0.33 g。

2.3. 观察指标

(1) 治疗结束后4~6周患者¹³C呼气试验结果；(2) 患者不良反应及身高、体重、吸烟情况(服药前1周或服药过程中吸烟)；(3) 患者服药14天后随访患者是否出现不良反应；门诊就诊时记录患者身高、体重、吸烟史。

2.4. 统计学方法

采用SPSS26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的采用单因素方差分析；非正态分布的数据采用Kruskai-Wallis1-wayANOVA检验；计量资料用x ± s表示，计数资料用频数(率)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

本研究共纳入805名患者，EACB组患者211例；EACBL组患者191例；EAMB组患者206例；EAMBL组患者197例。

3.1. 基线资料

四组间年龄、性别、BMI和吸烟史对比差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表1。

Table 1. Comparison of baseline characteristics among patients with H.pylori infection

表1. H.pylori感染患者的基线资料比较

	EACB组	EACBL组	EAMB组	EAMBL组	F/Χ^2值	P值
年龄(岁)	43.35 ± 14.32	41.95 ± 12.37	42.42 ± 13.89	41.66 ± 13.33	0.610	0.609
性别 (男/女)	92/119	83/108	84/122	77/120	1.181	0.758
BMI (Kg∙m^−^2)	23.72 ± 3.67	24.15 ± 4.15	23.94 ± 3.68	23.48 ± 3.14	1.208	0.306
吸烟 (有/无)	27/184	22/169	20/186	13/184	4.764	0.190

BMI：体重指数。

3.2. 各组H.pylori根除率比较

EACB组根除率为84.8%；EACBL组根除率为90.6%；EAMB组根除率为97.6%；EAMBL组根除率为95.9%。EACB组与EAMB组根除率比较差异有统计学意义(P < 0.05)；EACBL组与EAMBL组根除率比较差异有统计学意义(P < 0.05)；EACB组与EACBL组根除率比较差异无统计学意义(P > 0.05)；EAMB组与EAMBL组根除率比较差异无统计学意义(P > 0.05) (见表2)。

Table 2. Comparison of H.pylori eradication rates among enrolled patients

表2. 入组患者 H.pylori 根除率的比较

组别	例数	根除例数	根除率(%)	χ^2	P
EACB	211	179	84.8%	3.035^a	0.000^*
EACBL	191	173	90.6%	20.919^b	0.035^#
EAMB	206	201	97.6%	0.861^c
EAMBL	197	189	95.9%	4.462^d

*表示为EACB组与EAMB组比较P < 0.05；^#表示为EACBL组与EAMBL组比较P < 0.05；a：EACB与CACBL组χ²值；b：EACB与EAMB χ²值；c：EAMB与EAMBL χ²值；d：EACBL与EAMBL χ²值。

3.3. 各组不良反应发生情况

随访的患者中有171人出现恶心、呕吐、口苦、腹泻、头晕、皮疹等不良反应，EACB组不良反应发生率为32.2% (68/211)；EACBL组不良反应发生率为13.1% (25/191)；EAMB组不良反应发生率为23.8% (49/206)；EAMBL组不良反应发生率为14.7% (29/197)。其中EACB组与EACBL组相比差异有统计学意义(χ² = 20.560，P = 0.000)；EAMB组与EAMBL组相比差异有统计学意义(χ² = 5.302，P = 0.021)；EACB组与EAMB组相比差异无统计学意义(χ² = 3.679，P = 0.055)；EACBL组与EAMBL组相比差异无统计学意义(χ² = 0.216，P = 0.642)。见表3。

Table 3. Comparison of the incidence of adverse reactions

表3. 不良反应发生情况相比较

组别	总例数	恶心呕吐	胃部不适、腹痛、腹胀	口苦	腹泻	头晕 头痛	皮疹	其他	总计	发生率 (%)
EACB组	211	8	11	20	9	10	2	8	68	32.2%
EACBL组	191	8	4	8	0	1	0	4	25	13.1%
EAMB组	206	7	11	5	3	11	1	11	49	23.8%
EAMBL组	197	6	6	2	0	7	3	5	29	14.7%

4. 讨论

马斯特里赫特V/佛罗伦萨共识[14]、京都全球共识[6]和多伦多共识报告[15]中强调了含铋剂四联疗法为当前根除H.pylori感染的重要治疗方案。H.pylori患病率在世界范围内也存在巨大差异，据统计，发展中国家H.pylori感染患病率高于发达国家[16]，我国是H.pylori感染患病率高且胃癌发病率高的国家之一，其H.pylori感染的加权平均患病率为55%，农村人群为66%，城市人群为47%，且城市人群患病率呈下降趋势[17]，寻找高效、低耐药的根除方案成临床研究的热点。

四环素不良反应多，给药复杂，在临床应用中往往面临着困难。《2022指南》[8]提到对于青霉素过敏的H.pylori感染患者，可使用半合成四环素如米诺环素。一项米诺环素与四环素在含铋剂四联疗法根除H.pylori的多中心、随机对照试验[18]中指出米诺环素和四环素的根除率分别为88.0%和88.6%，耐药率分别为0.7%、1.4%，鉴于四环素不易获取，可将米诺环素可以作为四环素的替代治疗。目前国内外对米诺环素的研究较少，宋志强[19]等使用含米诺环素、阿莫西林的铋剂四联方案作为根除H.pylori的一线和二线治疗方案，一线治疗中根除率为87.5% (ITT分析)和92.6% (PP分析)；二线治疗中根除率为82.9% (ITT分析)、86.6% (mITT分析)和89.1% (PP分析)，该方案具有较高的依从性和安全行，其根除率也取得较为满意的结果。《幽门螺杆菌感染的处理：马斯特里赫特V/Florence共识报告》[20]推荐含米诺环素的铋剂四联方案作为克拉霉素、左氧氟沙星双重耐药地区的补救治疗。选择合适、有效的抗生素是根除H.pylori的关键，在我国克拉霉素的平均耐药率为50.83% [21]，一项纳入828名患者的回顾性队列研究[22]表明，H.pylori总体根除率为88.53%，含米诺环素四联方案的根除率高达92.28%。本研究米诺环素组根除率为97.6%，克拉霉素组根除率为84.8%，两组不良反应发生率分别为23.8%、32.2%，说明米诺环素根除率高于克拉霉素，且不良反应与克拉霉素相比无明显差异。

抗生素的联合应用及药物间相互作用增加了不良反应的发生，降低了患者服药依从性，复合乳酸菌较其他益生菌耐酸性强，不易被胃酸杀灭，相关研究[13]表明四联方案合用复合乳酸菌可降低腹泻、腹胀等不良反应的发生，但对H.pylori根除率无明显改善，然而另有研究[23]表明加用复合乳酸菌不仅可降低不良反应的发生，而且提高了H.pylori根除率，本研究发现加用复合乳酸菌减少了胃部不适、腹痛、腹胀、腹泻等不良的发生，但未明显提高H.pylori根除率。然而，在我们的研究中含米诺环素的铋剂四联方案根除率(97.6%)高于在此基础上加用复合乳酸菌(95.9%)的根除方案,这一结果可能与统计层面的偶然波动相关，或与益生菌菌株代谢影响抗生素的吸收及利用度相关，目前尚无米诺环素与复合乳酸菌相互作用的明确证据，还需进一步探究二者之间的潜在影响。此外相关研究[24]指出体重指数(BMI)也是H.pylori根除的影响因素，BMI低的患者其根除率(95.6%)显著高于BMI的患者(83.9%)。本研究中BMI与根除率无明显相关性，对此我们还需进一步研究。

通过回顾性分析我们得出结论含米诺环素的铋剂四联方案根除率要高于含克拉霉素的铋剂四联方案，联合复合乳酸菌降低了不良反应的发生，为根除H.pylori提供了更好的药物选择方案，本研究中米诺环素对H.pylori根除率较高，且药物不良反应少，但仍存在一定的局限性，因样本量小、临床资料不足、单中心研究，可能使结果存在一定的偏差；未作H.pylori的药敏检测，不了解本地区H.pylori对抗生素的耐药情况等，目前国内外对含米诺环素铋剂四联方案研究较少，可通过药敏试验、进一步扩大样本量、采用多中心研究来进一步明确其根除效果。

声 明

本研究获得青岛大学附属医院医学伦理委员会批准(审批号：QYFYWZLL307010)。

NOTES

^*通讯作者。

^*通讯作者。