新生儿支气管肺发育不良危险因素和诊治进展

Risk Factors and Diagnosis and Treatment of Neonatal Bronchopulmonary Dysplasia

摘要: 支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)又称为新生儿慢性肺部疾病，是指任何需要用氧气吸入超过28天的新生儿，伴有肺部影像学的改变。随着新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit, NICU)的条件改善与近些年新生儿的救治水平不断提高，目前新生儿存活率明显提高，支气管发育不良也逐渐常见。一直以来，新生儿支气管肺发育不良是困扰临床儿科工作人员的难题。本文对支气管肺发育不良危险因素和诊治情况进行分析。

Abstract: Broncho pulmonary dysplasia (BPD), also known as neonatal chronic lung disease, refers to any newborn who needs oxygen support for more than 28 days, accompanied by pulmonary imaging changes. With the improvement of neonatal intensive care unit (NICU) conditions and the improvement of neonatal treatment, the survival rate of neonates has been significantly increased, and bronchial dysplasia is becoming more and more common. Neonatal broncho pulmonary dysplasia has always been a difficult problem for clinical pediatric medical workers. This article introduces the risk factors, diagnosis and treatment of broncho pulmonary dysplasia.

1. 引言

新生儿支气管肺发育不良的本质其实是一种持续性呼吸窘迫的肺部的疾病。目前BPD可能诱发的病因有：机械正压通气损伤、肺成熟度差、窒息及感染等。总而言之，极低、超未成熟儿新生儿的生长发育相对较差，病死率较高，各器官系统及机体代谢不完善，需采用呼吸机进行辅助通气治疗，存在反复呼吸道感染、气道敏感性增加等潜在的风险，十分不利于患儿的生长，最终可能会致其死亡。本文就支气管肺发育不良定义、相关危险因素及诊治研究进展进行综述。

2. BPD定义

根据最新定义，BPD是指任何氧依赖超过28天的新生儿，如胎龄 < 32周，如果胎龄 < 32周，根据其校正胎龄36周或出院时所需氧浓度分为：(1) 轻度：未用氧；(2) 中度：氧浓度 < 30%；(3) 重度：氧浓度 ≥ 30%或机械通气，如果胎龄 ≥ 32周，根据生后56 d或出院时需氧浓度分为轻、中、重度[1]。

3. BPD危险因素

早产是造成BPD的主要危险因素，50%~60%的极早产儿(≤28周)可发生BPD。BPD的发生随胎龄的减少而增加。大多数发生BPD的新生儿孕周为23~28周。此期早产儿的肺发育正处于小管期和囊泡期。早产可能是导致肺发育不良的一个因素。97%出生体质量 < 1250 g的新生儿可能发生BPD。胎龄 < 28周的早产儿IUGR可能是导致BPD的一个重要独立因素[2]。产前、产后感染是BPD的重要危险因素，胎儿宫内生长受限妊娠期饮食限制、妊娠期缺氧、母体应激、子宫血管结扎、子宫胎盘功能不全、妊娠期低蛋白饮食等均可诱导胎儿宫内生长受限(IUGR)，影响肺泡、支气管和肺血管发育，造成肺组织结构损伤，肺质量和肺体积减小，并增加肺动脉高压、哮喘、BPD等肺部疾病的易感性[3]。在单绒毛膜双胞胎研究中，IUGR与出生时呼吸窘迫的风险降低有关，但增加了双胞胎中较小胎儿BPD风险，强调IUGR对肺结构和功能的早期影响[4]。有血流动力学改变的动脉导管未闭(hs-PDA)与BPD的相关性早已在多项研究中得到证实[5]-[7]。hs-PDA可能导致心血流动力学的改变，影响早产儿的氧合及灌注，从而加重肺脏的功能障碍，及时关闭开放的动脉导管，可有效降低BPD的发生率。机械通气亦是BPD的重要危险因素，机械通气导致的气压伤和容量伤是引起BPD的重要的独立致病因素，机械通气过程中，肺泡的过度扩张破坏了肺泡毛细血管内皮的完整性，导致肺泡及肺间质水肿；并且高浓度吸氧会诱导机体产生过多自由基，从而影响肺的正常发育，从而引起肺水肿和纤维化。

4. BPD诊治进展

早产是BPD所有因素中的主要因素。早产出生后需进行营养支持，充足的蛋白质及保证机体能量充足，能提高机体抗感染能力，能一定程度地减少BPD发生；维生素A调节肺胶原含量，使呼吸道上皮的完整性得到维持，从而可改善患儿的预后[8]。对于氧疗，早产儿用氧有着严格要求和标准，因为不仅低氧会对大脑组织造成损伤以及导致患儿的病死率升高，高氧也可导致肺组织的损伤，所以低氧和高氧均会增加BPD的发生。机械通气可以保持血氧饱和度达到目标值，维持稳定的血流动力学，减少并发症的发生。高频振荡通气的通气频率比普通的辅助通气频率高4倍以上，以高频活塞泵将少量气体送入和抽出气道进行肺保护通气，既不增加机体的气压伤，又能有效提高氧合能力。机械通气在提供呼吸支持的同时，其高气道压、高潮气量均可损伤肺组织，造成肺泡结构受损；长时间的机械通气也可使得呼吸道自然防御机能下降，加重肺的炎症反应。高频振荡通气的肺复张策略可使肺泡重新扩张，调节肺部组织气体分布，并通过保持较高水平的平均气道压防止肺泡萎陷[9] [10]。适宜的氧疗可以维持全身代谢及生长发育需要，有助于纠正低氧血症。健康新生儿的血氧饱和度保持在97%~100%，BPD患儿的血氧饱和度推荐要保持在95%~98%。研究发现，在已患有BPD的新生儿中，推荐维持氧饱和度在88%~94%可预防右心力衰竭。在产前激素这方面，激素(GC)及肺表面活性物质(PS)对BPD有一定作用，一些临床研究显示，出生后晚期小剂量、短疗程的GC应用于BPD高危险度患儿可防治BPD，降低病死率，而不增加远期神经发育不良结局的发生率[11]。早产儿由于分泌PS不足，导致肺泡表面张力增大及肺泡萎陷，临床上予PS后可有效降低用氧需求[12]，所以早期运用表面活性剂可能通过减少机械通气时间，从而使BPD的发生率降低[13]，但长期使用可能会出现不良反应或效果欠佳。吸入性NO(iNO)有助于减轻肺泡和血管发育异常，同时对肺动脉高压有很好的治疗作用。Vadivel等[14]建立氧诱导的肺发育受阻的新生鼠模型，通过补充L.瓜氨酸(NO的前身物)后发现NO对正处于囊泡阶段的肺有保护作用。但仍需寻找其他可能上调NO的药物，以弥补因iNO费用昂贵而使其临床应用受限的缺点。咖啡因是一种甲基黄嘌呤衍生物，它具有抗炎和抑制多种BPD风险因素、促进肺成熟从而减少了辅助通气，来减少BPD的发生，通常用于治疗早产儿的呼吸暂停。最近，许多队列研究进一步支持了咖啡因在预防BPD中的作用。与后来的给药相比，患儿生后的前两天内给药似乎可以降低BPD的风险(OR 0.69, 95%CI: 0.58~0.82; P < 0.001)，但会增加坏死性肠结肠炎的风险(OR 1.41, 95%CI: 1.04~1.91; P = 0.027) [15]，另一方面，一项对GA < 30周的婴儿的观察性研究显示，当咖啡因水平 > 20 mg/L时，IL-10升高，这意味着当咖啡因的含量超出治疗范围时，它具有促炎作用[16]。因此咖啡因治疗机理可能与肺部炎症有关，尚待进一步明确。有研究发现氦氧混合物与氮氧混合物比较，其可以减少早产儿呼吸做功、改善气体交换以及减少长期机械通气患儿对呼吸机辅助通气的依赖，但是可能会导致低氧血症的发生[17]。氦氧混合物是否有利于早产儿撤机和预防BPD的发生以及其应用的安全性有待于进一步研究证实。在近些年的研究中，发现了干细胞可以治疗支气管发育不良，其中间充质干细胞(MSCs)疗法，给该疾病的治疗带来了曙光，为支气管肺发育不良治疗又提供了一个新的靶点[18]-[21]。

5. 总结与展望

儿科医生在治疗BPD方面上仍然有太多需要探索发现的领域，除了上述的各种治疗可能以外，新生儿BPD还有很多值得研究的领域，我们需要结合BPD的危险因素，进一步探索双胎新生儿的BPD危险因素，为临床上预防和治疗提供更多参考信息，我们医务工作者在实际工作中根据患儿具体病情合理选择，必要时可选择多种方案联合应用，以达到改善患儿预后的目的。总而言之，随着目前基础和临床研究的进一步发展，对于BPD的发病机制及危险因素的方法进行预防和治疗更加完善，相信我们BPD的防治工作会越来越好。

NOTES

^*通讯作者。