C反应蛋白、降钙素原在新生儿坏死性小肠结肠炎中的研究进展

Research Progress on the Value of C-Reactive Protein and Procalcitonin in Neonatal Necrotizing Enterocolitis

摘要: 坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)是新生儿常见的严重胃肠道炎症疾病，是造成新生儿死亡的重要原因，其发病机制与感染、炎症反应相关。C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)均是临床常用的炎症指标，现已广泛应用于感染性疾病的诊断、疗效评估，本文旨在对CRP、PCT在NEC的诊断、治疗以及预后上的应用进行综述。

Abstract: Necrotizing enterocolitis (NEC) is a common and severe gastrointestinal inflammatory disease in neonates, with high mortality rate. Its pathogenesis is associated with infection and inflammatory responses. C-reactive protein (CRP) and procalcitonin (PCT) are both commonly used clinical inflammatory markers, which have been widely applied in the diagnosis and efficacy evaluation of infectious diseases. This article reviews the value of CRP and PCT in the diagnosis, management, and prognosis of NEC.

1. 引言

坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)是新生儿常见的严重胃肠道炎症疾病，好发于早产儿，临床表现主要是腹胀、血便、呕吐、腹泻等，起病隐匿，病情发展迅速，可短时间内出现肠穿孔、多器官功能衰竭、休克等危及新生儿生命的严重并发症[1] [2]。近年来，随着围产期、新生儿期诊疗技术的不断发展，早产儿的存活率不断上升，NEC的发病率也逐年升高，是导致新生儿死亡的重要原因，据报道，NEC在新生儿重症监护室里发病率为2%~5%，病死率为15%~30%，需手术治疗的新生儿死亡率则高于30%，存活者常出现短肠综合征、肠狭窄、神经发育落后、生长发育迟缓等并发症[3]-[5]。因此，早期诊断并及时选择合适的治疗方案对改善NEC患儿预后极为重要，然而NEC的发病机制尚未完全明确，目前认为NEC是早产(肠道发育不成熟)、肠道菌群失调、喂养不当、感染及炎症反应、缺血缺氧等多种因素共同作用导致[6] [7]。新生儿肠道黏膜(尤其是早产儿)发育不完善，黏膜屏障薄弱，导致肠道黏膜容易受到损害，由于喂养不当、缺氧缺血、肠道菌群失衡等因素破坏肠道屏障，使得致病菌对肠道黏膜造成损害，产生炎症反应，炎症反应进一步破坏肠道屏障，多种因素相互作用，形成恶性循环，如不加以控制，可能逐渐进展为肠坏死、肠穿孔[7] [8]。

C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)作为急性反应蛋白，均是临床常用的炎症指标，现已广泛应用于感染性疾病的诊断、疗效评估[9]-[11]，它们在NEC中的应用价值也在不断被挖掘，本文将对CRP、PCT在NEC的诊断、治疗及预后中应用的研究进展进行综述。

2. CRP、PCT概述

CRP是肝脏在细胞因子IL-6作用下合成的急性时相反应蛋白，参与补体系统的激活，并促进吞噬作用，在感染后10~12 h开始升高，48 h左右达高峰，半衰期为24~48 h。PCT作为降钙素的前肽物质，正常情况下由甲状腺合成，在细菌感染时，肝脏的单核细胞和巨噬细胞亦可在各种炎症因子的作用下合成并分泌PCT，PCT的升高出现在感染后6 h，在18~24 h达到峰值，并可以在48 h内持续升高，其在外周血中的半衰期约为24 h [12] [13]。CRP、PCT因为它们的生物学特性可以反映机体感染情况，被用于各种感染性疾病的诊断，并指导抗生素的使用、评估抗感染治疗的疗效，再加上成本低廉、伤害性小、检测便捷，CRP、PCT已成为临床上最为常用的感染检测指标。而因为PCT在细菌感染时升高，在病毒感染时机体释放的干扰素将阻断其产生，使得PCT在细菌感染上比CRP更具特异性[14]。

因为CRP、PCT在新生儿的初期存在生理性的升高，且在足月儿和早产儿之间也有所区别，它们在新生儿应用的参考也有所不同。Chiesa等对足月儿以及早产儿在生后120 h内的CRP、PCT变化进行监测，并得出了各自在不同时间的参考区间[15]。最近的专家共识提出，CRP在生后6 h内≥3 mg/L、生后6~24 h ≥ 5 mg/L、生后24 h后≥10 mg/L提示异常，降钙素原在生后6 h以内和72 h以上≥0.5 ug/L提示异常，在72 h以内则需根据生后时龄选择参考范围，CRP、PCT指标异常提示感染发生，可作为抗生素使用的参考，在新生儿败血症的诊疗中，C反应蛋白在生后或者怀疑感染后6~24 h以及再延24 h后连续2次测定，若2次均正常，可以作为停用抗菌药物的指征，而PCT在间隔24 h的2次测定均正常，亦可考虑停用抗菌药物[11]。

3. CRP、PCT在NEC中的应用

NEC的发生及进展伴随着多种炎症因子水平的变化，如Toll样受体4 (Toll-like receptor, TLR4)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、干扰素-γ (interferon γ, IFN-γ)、血小板活化因子、白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)等[16]。Bizzarro等研究显示NEC可继发血流感染，且并发血流感染的NEC患儿的死亡率升高[17]；Brower等采用16S rRNA基因测序及定量聚合酶链反应分析NEC手术肠段和非NEC手术肠段样本的肠道菌群，结果发现相较于非NEC肠段，NEC肠段样本中富含大肠杆菌科细菌[18]；Remon等的研究也发现NEC坏死肠段存在细菌侵袭，而正常肠壁组织中未发现细菌[19]；以上研究表明，炎症反应及感染参与NEC的进展，而CRP、PCT作为常用的炎症指标，亦可在一定程度上反映NEC的病情发展。

3.1. CRP、PCT与NEC的诊断

Bell等结合NEC的全身症状、消化道症状及影像学检查对NEC进行分期[20]，Kliegman等在此基础上对分期标准进行了修订，制定了“改良Bel分期标准”[21]，该标准是目前临床上最常用的诊断及分级标准，一般认为Bell分期II期以上为NEC确诊病例[22]。但由于NEC的临床症状不具备特异性，影像学异常常提示病情已经进展，NEC的早期诊疗需要其他辅助检查的支持[23]。

Cetinkaya等将NEC与脓毒血症、健康新生儿的血清CRP、PCT水平进行对比得出，NEC组的血清CRP、PCT水平在诊断时、诊断后24 h、诊断后48 h均高于对照组，该研究还通过对比NEC组中不同分期的CRP、PCT水平得出，CRP、PCT均随着NEC分期增加而升高[24]。Liebe等也通过回顾性研究得出，PCT可作为NEC的生物标志物，且可用于评估分期[25]。汪莉等通过对比不同Bell分期的NEC患儿血清CRP、PCT的水平变化得出，II、III期NEC患儿恢复期的CRP、PCT低于Bell同期的治疗前、治疗后次日，而I期组不同治疗阶段的CRP、PCT差异无统计学意义，提示CRP、PCT主要参与II、III期NEC发生、发展，监测CRP、PCT水平及变化有助于II、III期NEC的早期诊断[26]。袁城城等也在研究中提出血清PCT、hs-CRP对NEC具有较高的诊断价值[27]。

大量研究表明，CRP、PCT可用于NEC的诊断，亦可用于NEC严重程度的评估，NEC临床诊疗指南也已将监测PCT、CRP列为强推荐[2]，但作为非特异性炎症指标，CRP在其他炎症性疾病中也有升高，PCT在监测细菌感染上特异性较高，但仍无法实现与败血症的鉴别，因此对于NEC的诊断仍需要密切结合临床症状及体征[28]。

3.2. CRP、PCT与NEC的治疗

NEC治疗分为内科治疗和外科治疗，内科治疗通常包括禁食、胃肠减压、抗感染、肠外营养等，对于内科治疗无效或病情持续进展的患儿应及时选择外科手术治疗，以减少休克及全身器官衰竭的发生[2] [29]。NEC手术干预的绝对指征是发生肠穿孔，在未发生肠穿孔的情况下，手术干预的指征取决于临床判断，若在积极内科治疗下，病情持续不缓解，则需考虑外科手术治疗。尽管NEC手术治疗有绝对指征，但研究发现，50%接受NEC手术的患儿没有肠穿孔的迹象，而对于非肠穿孔患儿手术时机的选择，目前尚未形成共识[30]。

Yu等通过对NEC手术组、NEC保守治疗组的临床资料进行回顾性研究得出，CRP、PCT在手术组均显著高于保守治疗组(p < 0.05)，采用Logistic回归分析得出PCT水平是实施手术干预的独立危险因素，该研究还通过绘制ROC曲线评估CRP、PCT的预测性能，PCT (AUC = 0.864，敏感度75%，特异度90.7%)相较于CRP (AUC = 0.783，敏感度75%，特异度83.3%)在预测NEC手术上具有更高的特异性[30]；而在另一研究中，Wang等采用Logistic回归分析得出，CRP、PCT水平均是实施手术干预的独立危险因素，PCT (AUC = 0.844，敏感度86.2%，特异度79.3%)和CRP (AUC = 0.805，敏感度75.9%，特异度80.4%)均具有一定预测价值[31]。国内外还有多个研究指出CRP、PCT在NEC手术时机选择中的价值[32]-[36]。但并无明确的临界值，且两者的敏感性和特异性在不同研究中有不同的结果，将两者结合或更有参考价值。

CRP、PCT可以作为NEC内科抗感染治疗的疗效评估指标，也对NEC手术治疗的时机选择有可期的价值，然而目前缺乏多中心、大数据的研究支持，密切监测NEC患儿CRP、PCT水平有助于监测患儿病情变化并及时调整NEC治疗方案，但并没有大数据的研究提供可供参考的手术“临界值”。

3.3. CRP、PCT与NEC的预后

NEC病死率高，存活者常出现短肠综合征、肠狭窄、神经发育落后、生长发育迟缓等并发症，研究表明，NEC的预后与其严重程度相关[37] [38]。而CRP、PCT水平可在一定程度上反映NEC的严重程度，Ibrohim等将NEC病情恶化及病情改善的患儿临床资料进行对比得出，CRP水平在两组的差异具有统计学意义，且CRP可作为NEC病情恶化的独立因素[39]；Cai等通过对比NEC不同分期的临床资料得出，PCT水平在轻中度NEC及重度NEC中的差异具备统计学意义[40]。因此，CRP、PCT或可用于NEC的预后评估及并发症的预测。

肠狭窄是NEC常见的并发症，因其临床表现无明显特异性，常出现漏诊、误诊[41]，Gaudin等将NEC患儿分为肠狭窄组、非肠狭窄组，通过分析两组临床资料得出，肠狭窄组的CRP水平及高CRP (CRP > 10 mg/L)持续时间均大于非肠狭窄组，差异具有统计学意义，提出CRP可作为NEC后肠狭窄的预测因素[42]；Zhang的研究则发现，肠狭窄组的CRP、PCT最高值均高于非肠狭窄组，两者均可作为NEC后肠狭窄的预测因素[43]。另外，Chen建立并验证了NEC术后肠狭窄的预测模型，CRP异常持续时间是模型中的变量之一[44]。除了在肠狭窄的研究，CRP、PCT在NEC其他并发症的研究则有所欠缺，尽管Cuestas等研究发现，持续的炎症反应影响新生儿的生长发育，CRP、PCT水平有助于评估新生儿生长不良的风险[45]，但尚无研究探讨CRP、PCT在NEC后生长发育迟缓中的作用。

CRP、PCT在NEC预后的研究已有一些进展，但研究仍比较局限，主要集中于肠狭窄的预测，未来或可进一步探讨CRP、PCT与其他NEC并发症的关联。

4. 总结及展望

近年来，随着医疗技术的发展，早产儿的存活率上升，与此同时，NEC仍是导致新生儿不良预后的严重胃肠道疾病，早期识别及干预对降低NEC死亡率及并发症发生率至关重要。目前关于NEC相关生物标志物的研究已取得一定进展，许多研究致力于发现能早期诊断NEC的生物标志物，新的尝试包括同样作为非特异性标志物的血清淀粉样蛋白A (SAA)、血小板活化因子(PAF)、白细胞介素(IL)-6、IL-8、钙卫蛋白等以及特异性相对较高的脂肪酸结合蛋白(FABP)、三叶因子-3 (TFF-3)等，代谢组学和基因组学、微生物组学的发展也为NEC的新生物标志物的发现提供启发。尽管许多生物标志物在NEC的应用前景值得期待，但因其监测方式相对复杂、成本相对较高，它们尚未于临床推广[46]-[48]。

目前广泛应用于临床的主要还是CRP、PCT等非特异性炎症标志物，CRP、PCT有助于早期诊断NEC、评估NEC严重程度及手术指征，并在并发症预测上有一定潜力，且具备伤害性小、便捷、成本低等优势，另外，将CRP、PCT与其他辅助检查联合可提高其诊断价值，接双双等研究发现，CRP和肠道局部组织氧饱和度(regional oxygen saturation, rSO2)的联和诊断具有更高的敏感度和特异度[49]，Meng等研究则得出，PCT联合rSO2可用于NEC严重程度的评估[50]，还有研究发现白蛋白、平均血小板体积(Mean Platelet Volume, MPV)与CRP、PCT联合应用的价值[40] [51]，总之，CRP、PCT是NEC的诊治过程中的重要监测指标，其在NEC诊断上的应用已得到指南推荐，而在NEC手术及并发症的预测方面还需更多研究，探索CRP、PCT与其他诊疗手段的联合应用或可为NEC的早期识别和诊断提供启发。

NOTES

^*通讯作者。