窦性心动过缓在信迪利单抗联合化疗治疗晚期胃腺癌疗效中的预测价值

Predictive Value of Sinus Bradycardia in the Efficacy of Sintilimab Combined with Chemotherapy for Advanced Gastric Adenocarcinoma

摘要: 目的：探讨窦性心动过缓在接受信迪利单抗联合化疗治疗晚期胃腺癌中的预后预测价值。方法：回顾性分析2022年1月1日至2025年1月1日在安徽医科大学第四附属医院(附属巢湖医院)接受信迪利单抗联合化疗一线治疗的晚期胃腺癌患者68例临床资料。评估窦性心动过缓(Sinus Bradycardia, SBc)与无进展生存期(PFS)的关系。结果：在68例患者中，16例(23.5%)患者发生SBc。发生SBc组患者的中位PFS显著优于未发生SBc组(11.1个月vs 5.9个月；P < 0.001)；未发生腹腔转移患者的PFS优于发生腹腔转移患者(6.7个月vs 5.1个月；P = 0.028)。COX回归分析表明SBc的发生是PFS的独立预测因子(HR6.176, 95% CI 2.349~16.240, P < 0.001)。结论：SBc与信迪利单抗联合化疗治疗胃腺癌患者的疗效相关，可能是一种抗肿瘤免疫反应的临床指标。

Abstract: Objective: To investigate the prognostic value of sinus bradycardia in patients with advanced gastric adenocarcinoma treated with sintilimab combined with chemotherapy. Methods: A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 68 patients with advanced gastric adenocarcinoma who received first-line treatment with sintilimab combined with chemotherapy at the Fourth Affiliated Hospital of Anhui Medical University (Affiliated Chaohu Hospital) between January 1, 2022, and January 1, 2025. The relationship between sinus bradycardia (SBc) and progression-free survival (PFS) was evaluated. Results: Among the 68 patients, 16 (23.5%) developed SBc. The median PFS in the SBc group was significantly longer than that in the non-SBc group (11.1 months vs. 5.9 months; P < 0.001). COX regression analysis indicated that the occurrence of SBc was an independent predictor of PFS (HR 6.176, 95% CI 2.349~16.240, P < 0.001). Conclusion: SBc is associated with the efficacy of sintilimab combined with chemotherapy in patients with gastric adenocarcinoma and may serve as a clinical indicator of anti-tumor immune response.

1. 引言

胃癌是全球第六大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因，其中以腺癌最为常见[1]。早期肿瘤的治疗主要以手术切除为主，但是大多数患者是在晚期或转移期被诊断出来，因此限制了其治疗方式[2]。近年来，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)彻底改变了恶性肿瘤的治疗，被认为是最有前途的实体瘤疗法；临床研究表明，联合PD-1抑制剂的治疗可有效作为胃腺癌的一线治疗[3] [4]。信迪利单抗作为一种重组全人源化IgG4的抗PD-1单克隆抗体，可与PD-1受体结合并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，表现出强大的抗肿瘤作用[5]。研究表明，信迪利单抗联合化疗在晚期胃腺癌治疗中呈现出积极的疗效和良好的安全性，成为晚期胃癌患者的标准治疗方法[6]。但同时也会带来多种免疫相关不良事件，比如皮肤毒性、呼吸系统毒性、心脏毒性、胃肠道毒性、内分泌系统毒性等[7]。其中，心脏毒性常见的有心肌炎、心律失常、心包炎、心脏传导阻滞等，虽然心律失常的总发病率通常在5%到12%，但在最初30天内观察到的不良心血管事件中，心律失常占了三分之二[8] [9]。窦性心动过缓作为心律失常的一种，大多情况下的影响是短暂的，不会造成长期影响，但严重时也需要紧急治疗。目前，窦性心动过缓与免疫联合化疗治疗胃癌的疗效关系并不明确，临床也缺乏疗效的有效预测手段，因此，探讨窦性心动过缓与胃腺癌患者预后的关系具有重要的临床意义。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

回顾性分析2022年1月至2025年1月在安徽医科大学第四附属医院(附属巢湖医院)肿瘤科接受信迪利单抗联合化疗一线治疗的68例胃腺癌患者临床资料。入选标准：① 年龄 ≥ 18岁；② 病理组织学证实为胃腺癌；③ 至少接受2个疗程的信迪利单抗联合化疗的一线治疗；④ 有可测量病灶且有以CT为基础的疗效评估；⑤ 治疗前有基线心电图，治疗后每周期进行心电图监测。排除标准：① 信迪利单抗治疗前未进行心电图检测；② 腺癌以外的病理类型；③ 心脏基础疾病者、自身免疫系统疾病者。该研究已获得患者的知情同意，本研究经安徽医科大学附属巢湖医院医学伦理委员会批准(批准号：KYXM-202509-008)。

2.2. 方法

收集患者的基本资料：年龄、性别、身体质量指数(Body Mass Index, BMI)、美国东部肿瘤协作组行为状态评分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS)、合并基础疾病、肿瘤转移情况、最佳疗效评估、心电图等。同时收集患者开始使用信迪利单抗联合化疗治疗之前的2周内血常规及肝肾功能结果，计算出中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、乳酸脱氢酶(LDH)。本研究根据WHO标准将患者按年龄分为两组：<65岁组与≥65岁组。

2.3. 最佳疗效评估

根据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)进行评估，分为完全缓解(Complete Response, CR)、部分缓解(Partial Response, PR)、疾病稳定(Stable Disease, SD)和疾病进展(Progressive Disease, PD)。客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)定义为治疗期间达到CR或PR的患者比例，疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)定义为达到CR、PR和SD的患者比例。从基线开始，患者每2个周期接受CT检查评估疗效。无进展生存期(Progression free survival, PFS)为从应用免疫联合治疗开始计算到疾病进展或死亡或最后一次随访的时间。末次随访时间为2025年9月8日。

2.4. 心电图评估

收集患者在治疗前3周内和每周期检测的心电图数据。将治疗后出现2次/2次以上窦性心动过缓的患者分为SBc组；其余为非SBc组，分析两组间的PFS。根据我院心电图室测定结果：正常心率参考范围60~100次/分。窦性心动过缓定义为心率低于60次/分。

2.5. 统计学分析

采用SPSS 27.0软件进行统计学分析。计量资料以中位数(四分位数) [M (IQR)]表示；计数资料以例数(百分数)表示。有序变量分析、连续变量分析采用Mann-Whitney U检验；分类变量分析采用卡方检验或Fisher精确检验。使用Kaplan-Meier法绘制PFS曲线，log rank检验法比较两组患者的PFS。应用COX回归模型分析与PFS独立相关的因素，包括年龄、ECOG评分、有无腹腔转移、SBc的发生与否。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 患者特征

本研究68例接受信迪利单抗联合化疗一线治疗的胃癌患者中，<65岁为20例，≥65岁为48例；男性为52例，女性为16例；ECOG PS评分：0~1分为40例，2分为28例；PLR、NLR、LDH等具体结果见表1。

3.2. 两组患者临床特征比较

16例(23.5%)患者发生SBc。SBc组与非SBc组在年龄、性别、BMI、ECOG评分、PLR、NLR等方面差异无统计学意义(P > 0.05) (见表2)。

Table 1. Basic characteristics of the patients (n = 68)

表1. 患者的基本特征(n = 68)

临床特征	例数(n)	比例(%)
性别
女	16	23.5
男	52	76.5
年龄
<65岁	20	29.4
≥65岁	48	70.6
ECOG PS评分
0~1	40	58.8
2	28	41.2
合并基础疾病
无	48	70.6
有	20	29.4
NLR
<3.0	34	50.0
≥3.0	33	48.5
PLR
<150.4	33	48.5
≥150.4	34	50.0
LDH
<250 U/L	31	45.6
≥250 U/L	23	33.8
有无发生SBc
无	52	76.5
有	16	23.5

注：ECOG PS评分，美国东部肿瘤协作组活动状况评分；NLR，中性粒细胞/淋巴细胞比值；PLR，血小板/淋巴细胞比值；LDH，乳酸脱氢酶。

Table 2. Analysis of clinical characteristics between the two groups

表2. 两组患者的临床特征分析

临床特征	非SBc组 (n = 52)	SBc组 (n = 16)	统计值	P值
性别[n (%)]				1.000
女	12 (75.0)	4 (25.0)
男	40 (76.9)	12 (23.1)
年龄[n (%)]			χ^2 = 0.659	0.417
<65岁	14 (70.0)	6 (30.0)
≥65岁	38 (79.2)	10 (20.8)
BMI [M (IQR), kg/m^2]	20.38 (19.05~22.56)	20.31 (18.34~22.09)		0.484
ECOG评分[n (%)]			χ^2 = 0.117	0.733
0~1分	30 (75.0)	10 (25.0)
2分	22 (78.6)	6 (21.4)
合并基础疾病[n (%)]			χ^2 = 0.017	0.897
无	36 (75.0)	12 (25.0)
有	16 (80.0)	4 (20.0)
NLR [n (%)]			χ^2 = 1.162	0.281
<3.0	24 (70.6)	10 (29.4)
≥3.0	27 (81.8)	6 (18.2)
PLR [n (%)]			χ^2 = 0.255	0.614
<150.4	26 (78.8)	7 (21.2)
≥150.4	25 (73.5)	9 (26.5)
LDH [n (%)]			χ^2 = 0.016	0.899
<250 U/L	24 (77.4)	7 (22.6)
≥250 U/L	19 (82.6)	4 (17.4)

注：P < 0.05差异有统计学意义。

3.3. 与最佳疗效评估相关的因素

在68例胃腺癌患者的疗效评价中，没有患者达到CR，达到PR的患者有14例(20.59%)，达到SD的患者有40例(58.82%)，达到PD的患者有14例(20.59%)；ORR为20.59%，DCR为79.41%。疗效在性别、ECOG评分、PLR、NLR等方面差异无统计学意义(P > 0.05) (见表3)；在SBc上有统计学意义，发生SBc组比未发生SBc组的疗效更好(P = 0.008)。

Table 3. Factors associated with therapeutic efficacy

表3. 与疗效相关的因素

组别	PD [n (%)]	SD [n (%)]	PR [n (%)]	统计值(Z/P)
有无发生SBc				−2.653/0.008
无	14 (26.9)	30 (57.7)	8 (15.4)
有	0 (0.0)	10 (62.5)	6 (37.5)
腹腔转移				−1.525/0.127
无	5 (12.5)	26 (65.0)	9 (22.5)
有	9 (32.1)	14 (50.0)	5 (17.9)
淋巴结转移				−0.823/0.410
无	6 (30.0)	10 (50.0)	4 (20.0)
有	8 (16.7)	30 (62.5)	10 (20.8)
肝转移				−0.802/0.423
无	11 (23.9)	26 (56.5)	9 (19.6)
有	3 (13.6)	14 (63.6)	5 (22.7)
性别				−0.442/0.658
女	4 (25.0)	9 (56.3)	3 (18.8)
男	10 (19.2)	31 (59.6)	11 (21.2)
年龄				−0.832/0.410
<65岁	5 (25.0)	12 (60.0)	3 (15.0)
≥65岁	9 (18.8)	28 (58.3)	11 (22.9)
ECOG评分				−1.143/0.253
0~1分	8 (20.0)	21 (52.5)	11 (27.5)
2分	6 (21.4)	19 (67.9)	3 (10.7)
合并基础疾病				−0.823/0.410
无	8 (16.7)	30 (62.5)	10 (20.8)
有	6 (30.0)	10 (50.0)	4 (20.0)
NLR				−0.571/0.568
<3.0	8 (23.5)	19 (55.9)	7 (20.6)
≥3.0	5 (15.2)	21 (63.6)	7 (21.2)
PLR				−0.193/0.847
<150.4	6 (18.2)	21 (63.6)	6 (18.2)
≥150.4	7 (20.6)	19 (55.9)	8 (23.5)
LDH				−0.956/0.339
<250 U/L	7 (22.6)	20 (64.5)	4 (12.9)
≥250 U/L	6 (26.1)	9 (39.1)	8 (34.8)

注：P < 0.05差异有统计学意义。

3.4. 与预后相关的因素

所有患者的中位PFS为6.3个月(四分位数3.7~10.6个月)。发生SBc组与未发生SBc组的Kaplan-Meier曲线见图1，发生SBc组患者的中位PFS为11.1个月(四分位数4.1~14.3个月)，显著大于未发生SBc患者(中位PFS为5.9个月，四分位数3.2~8.5个月)，差异有统计学意义(对数秩检验P < 0.001)。有无发生腹腔转移患者的Kaplan-Meier曲线见图2，未发生腹腔转移的患者PFS存在明显优势(对数秩检验P = 0.028)。在多变量COX回归分析中，包括年龄、ECOG评分、腹腔转移和有无发生SBc，SBc的发生是PFS的独立预测因子(HR 6.176, 95% CI 2.349~16.240, P < 0.001)。见表4。

Figure 1. KM curve analysis of PFS in patients grouped by the occurrence of sinus bradycardia

图1. 是否发生窦缓分组患者PFS的KM曲线分析

Figure 2. KM curve analysis of PFS in patients grouped by the presence of abdominal metastasis

图2. 有无发生腹腔转移分组患者PFS的KM曲线分析

Table 4. Multivariate COX regression analysis

表4. 多变量COX回归分析

因素	HR (95% CI)	P值
有无发生SBc	6.176 (2.349~16.240)	<0.001
腹腔转移	0.584 (0.322~1.060)	0.077
年龄	1.383 (0.729~2.625)	0.321
ECOG评分	0.748 (0.416~1.344)	0.332

4. 讨论

免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)在临床上广泛应用于癌症治疗，疗效显著，成为晚期胃癌的一线治疗方案，但同时也带来了一系列免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAEs)，当前研究者们多集中在irAEs的研究上，irAEs与预后的关系研究并不多，本研究着重探讨免疫联合化疗出现SBc与预后的关系[10] [11]。本研究报道了接受信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期胃腺癌患者中SBc的发生率及对预后的预测价值。在既往文献报道中，免疫相关心律失常不良事件的发生率通常在5%到12%之间[9]。而本研究纳入的68例患者中，16例(23.5%)患者发生SBc，这可能与各项研究探讨的心律失常类型、随访时间和肿瘤类型不同有关。ICI作为晚期恶性肿瘤治疗的新选择，其临床缓解率却仅为15%~60%，所以寻找有价值的预后因素极为重要[12]。既往多项研究表明NLR和PLR等外周血炎症标志物可以评估胃癌患者的临床诊断和预后[13]。这是因为许多炎症介质可以促进血管生成，诱导细胞突变和DNA损伤，触发炎症级联反应，导致组织萎缩，但炎症状态同时会损害免疫应答，促进肿瘤的免疫逃逸，最终驱动肿瘤进展和侵袭[14]。也有Aldemir等人报道了相反的结果，认为PLR并不影响原位胃癌患者的预后[15]。本研究是以中位数为截断值，将PLR分为PLR < 150.4和PLR ≥ 150.4两组，研究结果与后者相似，PLR不影响胃癌患者预后。本研究K-M曲线分析结果表明未发生腹腔转移和发生SBc患者的PFS存在明显优势，且在后续的COX回归分析中证实了SBc的发生是PFS的独立预测因素，而腹腔转移在结果中未显示出意义，可能是因为样本量小，在后续研究中可扩大样本量进一步研究。既往多项报道中也证实了我们的研究结果，irAEs的发生是包括GAC在内的许多肿瘤ICI治疗的良好预测因子，irAEs的发生与PFS的延长有关[16]-[18]。

接受ICIs治疗的晚期肿瘤患者发生irAEs主要是由于肿瘤细胞呈递的抗原与正常细胞相似，这种抗原共享或交叉反应可能会导致T细胞不仅攻击肿瘤细胞，也会对正常组织产生免疫应答，同时激活的免疫系统也可能攻击这些非肿瘤部位[19]。多项临床研究表明irAEs发生与肿瘤预后相关，如Lu L，Xing K等人报道irAEs (尤其是皮疹)与肝细胞癌的预后相关[20]。Ando等人发现，在108名接受纳武利尤单抗或派姆单抗治疗的胃癌患者中，irAE与PFS的改善(HR, 2.08; 95% CI, 1.34~3.21)相关[21]。Joseph L等人发现，免疫相关心律失常与肿瘤预后相关，ORR更高[22]。本研究结果也证实了这一点，发生SBc胃癌患者的预后比未发生SBc的预后好，因此加强irAEs的监测尤为关键。

本研究存在一些不足之处：(1) 这是一项单中心、小样本的回顾性研究，未能排除药物等混杂因素，研究结论还有待通过多中心、前瞻性队列研究进行验证，并设计相关的转化研究，通过检测患者血清中的自身抗体或细胞因子来探索潜在机制；(2) 研究仅纳入了既往无自身免疫性疾病的胃腺癌患者，SBc与既往自身免疫性疾病患者预后的相关性需要进一步探讨。我们的研究仅为关联性和假设生成研究，SBc对免疫联合化疗治疗胃腺癌疗效的预测价值有待进一步验证，它可能会激励其他研究人员寻找SBc在其他肿瘤中的预测价值。

基金项目

安徽省高校自然科学研究项目(项目编号：2023AH050687)。

NOTES

^*通讯作者。