CAR-T细胞疗法治疗系统性红斑狼疮：现状与未来展望

CAR-T Cell Therapy for Systemic Lupus Erythematosus: Current Status and Future Prospects

摘要: 系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为多系统受累和临床表现多样，主要影响育龄女性。尽管抗疟疾药物、糖皮质激素和免疫抑制剂等传统治疗方法取得了进展，但许多患者仍存在难治性或药物不耐受的情况。嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了革命性进展，最近已成为自身免疫性疾病的一种有前景的治疗方法。本综述全面审视了CAR-T疗法在SLE中的现有证据，重点关注其作用机制、临床疗效、安全性特征和潜在局限性。文章讨论了早期临床病例中观察到的疾病迅速缓解、自身反应性B细胞的持续耗竭以及随后免疫耐受的重建。此外，文章还探讨了诸如体内CAR-T生成和替代细胞平台等创新策略，这些策略可能提高可及性并降低成本。尽管在长期安全性、患者选择和治疗可及性方面仍存在诸多挑战，但嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在难治性系统性红斑狼疮(SLE)的治疗中代表着一种范式转变，有可能为治疗选择有限的患者提供持续的无药缓解。

Abstract: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease characterized by multi-system involvement and diverse clinical manifestations, mainly affecting women of childbearing age. Despite the progress made in traditional treatments such as antimalarial drugs, glucocorticoids, and immunosuppressants, many patients still have refractory or drug intolerance conditions. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy has made revolutionary progress in the treatment of hematological malignancies and has recently emerged as a promising treatment for autoimmune diseases. This review comprehensively examines the existing evidence of CAR-T therapy in SLE, focusing on its mechanism of action, clinical efficacy, safety profile, and potential limitations. The article discusses the rapid disease remission observed in early clinical cases, the sustained depletion of autoreactive B cells, and the subsequent re-establishment of immune tolerance. Additionally, it explores innovative strategies such as in vivo CAR-T generation and alternative cell platforms, which may enhance accessibility and reduce costs. Despite numerous challenges in long-term safety, patient selection, and treatment accessibility, CAR-T cell therapy represents a paradigm shift in the treatment of refractory SLE and has the potential to provide sustained drug-free remission for patients with limited treatment options.

1. 引言

系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病。其总体发病率在每10万人年中为0.3至23.2例之间，主要影响育龄期女性[1]。该疾病的特点是针对自身抗原的免疫反应失调，导致产生致病性自身抗体、形成免疫复合物，并引发对多个器官系统的炎症和损伤，包括皮肤、关节、肾脏和中枢神经系统[2]。尽管在理解SLE发病机制方面取得了显著进展，但该疾病仍持续带来巨大的治疗挑战，难治性病例的治疗选择有限，且药物相关毒性较大。

目前，SLE的管理主要采用逐步递进的方法，首先使用抗疟药、糖皮质激素和常规免疫抑制剂，对于病情更严重的患者则添加生物制剂，如贝利尤单抗或安菲罗单抗[3]。然而，这些治疗方法往往无法完全控制病情，相当比例的患者会出现持续的疾病活动、频繁的发作和器官损伤的进展。此外，长期使用皮质类固醇和免疫抑制剂会带来诸多风险，包括感染风险增加、代谢并发症以及器官毒性，超过30%的患者会出现严重的不良反应[4] [5]。疾病累积负担和治疗相关并发症极大地损害了生活质量并缩短了预期寿命，这凸显了迫切需要更有效和针对性的治疗策略。

B细胞在系统性红斑狼疮发病机制中的作用已被充分证实，其功能包括自身抗体产生、抗原呈递、T细胞激活和细胞因子分泌[6]。这一认识促使了针对B细胞的治疗策略的发展，其中CD19导向的CAR-T疗法尤其具有前景。CAR-T细胞是经过基因工程改造的T淋巴细胞，它们表达具有抗原特异性且兼具T细胞激活能力的合成受体，能够实现对表达抗原细胞的靶向清除[7]。最初是为治疗血液系统恶性肿瘤而开发的CAR-T细胞，已显示出在清除恶性B细胞方面显著的疗效，这促使人们对其在自身免疫性疾病中的应用进行研究。

在系统性红斑狼疮(SLE)患者中使用CAR-T治疗的近期临床经验在风湿病学界引起了极大的关注。早期报告描述了患者体内B细胞的显著减少、血清学指标的迅速改善以及持续的临床缓解，这些患者中的许多人之前都对多种常规疗法产生了抵抗[8] [9]。这些观察结果表明，CAR-T治疗可能通过消除自身反应性B细胞克隆来“重置”免疫系统，从而让非自身反应性B细胞得以重建，并恢复免疫耐受。本综述全面探讨了CAR-T治疗SLE的现状，包括其机制基础、临床疗效、安全性考虑以及该领域未来的方向。

2. 系统性红斑狼疮中的CAR-T技术及作用机制

嵌合抗原受体T细胞疗法是细胞免疫疗法与基因工程的复杂结合。该方法的核心组成部分是CAR，这是一种由四个关键元素组成的合成受体：一个通常源自抗体单链可变片段(scFv)的细胞外抗原识别域、一个提供灵活性的铰链区、一个将受体锚定到T细胞膜上的跨膜域，以及一个在抗原结合后激活T细胞的细胞内信号域[10]。CAR设计的演变经历了多个阶段，目前的临床应用主要使用第二代构建体，其中包含CD3ζ信号传导和一种共刺激域(如CD28或4-1BB)，以增强T细胞的持久性和疗效。

CAR-T治疗系统性红斑狼疮的机制基础在于靶向清除驱动疾病发生发展的自身反应性B细胞。在系统性红斑狼疮(SLE)中，B细胞通过多种途径参与疾病的发生，包括产生致病性自身抗体、将自身抗原呈递给T细胞、通过细胞因子的产生组织炎症反应，以及在靶组织中形成异位淋巴样结构[11]。通过靶向诸如CD19这样的泛B细胞标志物或诸如B细胞成熟抗原(BCMA)这样的浆细胞标志物，CAR-T细胞能够全面清除B细胞谱系细胞，有可能同时中断多种自身免疫炎症的途径。

与传统的针对B细胞的疗法(如利妥昔单抗，一种抗CD20的单克隆抗体)相比，CAR-T细胞具有若干潜在优势。虽然利妥昔单抗主要针对CD20阳性的B细胞并导致不完全的组织清除，但针对CD19的CAR-T细胞则靶向更广泛的B细胞谱系细胞，包括CD19阳性的浆母细胞，并实现更彻底和持久的B细胞清除[9]。此外，作为“活体药物”，CAR-T细胞能够在体内扩增并持续存在，为对抗再次出现的自身反应性B细胞克隆提供持续的监测。这种持续性的活动与单克隆抗体的短暂效果形成了鲜明对比，因为单克隆抗体需要反复给药。

CAR-T细胞疗法的流程通常包括采集患者的T细胞进行白细胞分离，然后进行体外激活、基因修饰以表达CAR，以及经过数周的工程细胞扩增。患者随后接受淋巴细胞清除化疗(通常是氟达拉滨和环磷酰胺)，以增强输注的CAR-T细胞的植入和持久性，然后将其一次性输注[12]。输注后，CAR-T细胞通过多种机制识别并消灭靶细胞，包括穿孔素/颗粒酶介导的细胞毒性、死亡受体信号传导和细胞因子产生，从而导致靶向B细胞的凋亡。

在自身免疫性疾病中，CAR-T疗法的一个有趣方面是观察到临床缓解即使在B细胞重建以及外周血中CAR-T细胞消失之后仍能持续存在[8]。这种现象表明，该疗法可能有助于从根本上重置免疫稳态，而非仅仅提供暂时的B细胞耗竭。这种持续益处的潜在机制包括：在重新引入来自骨髓前体细胞的初始B细胞之前，先清除已形成的自身反应性B细胞克隆；改变T细胞的种类和功能；以及调节更广泛的免疫环境。

值得注意的是，SLE患者存在显著的临床与病理异质性，例如不同患者的干扰素基因特征、自身抗体谱(如抗dsDNA、抗Sm、抗RNP等)以及主要受累器官(如肾脏、皮肤、血液系统)存在差异[6]。这种异质性可能影响CAR-T疗法的应答。未来研究应探索利用生物标志物(如高干扰素特征、特异性自身抗体谱)来筛选最可能从CAR-T治疗中获益的患者亚群。此外，针对不同病理亚型(如浆细胞驱动型、滤泡辅助T细胞依赖型等)的CAR-T设计策略也值得探讨。例如，对于浆细胞驱动型患者，双靶点(如CD19/BCMA) CAR-T可能通过同时清除成熟B细胞与长寿命浆细胞而获得更优疗效[13] [14]。

3. 关于CAR-T治疗系统性红斑狼疮的临床证据

CAR-T治疗系统性红斑狼疮的临床研究从最初的病例报告发展到正在进行的对照试验，进展迅速。开创性的经验来自2021年的德国，当时Schett及其同事报告了使用自体CD19目标导向的CAR-T细胞成功治疗5名难治性系统性红斑狼疮患者的结果[12]。这5名患者均实现了快速停药缓解，伴有显著的B细胞清除、自身抗体消失以及临床和血清学疾病活动指标的正常化。重要的是，这些缓解即使在B细胞重建后以及在没有持续免疫抑制治疗的情况下也持续存在，这表明免疫耐受可能得到了重新设定。

后续报告进一步扩展了这些初步发现。2025年发表的一篇中国研究展示了使用脂质纳米颗粒技术的新型体内CAR-T生成方法的可行性[15]。该方法涉及静脉注射含有编码CD8目标导向的CAR的信使RNA的脂质纳米颗粒，使T细胞能够在体内直接编程，而无需进行体外操作。在五名难治性系统性红斑狼疮患者中，采用这种方法仅在用药数小时内就成功生成了嵌合抗原受体T细胞，随后显著减少了B细胞数量，并使患者病情得到明显改善。这种生产时间的大幅缩短(传统嵌合抗原受体疗法需要数周，而本方法只需数小时)以及无需进行淋巴细胞清除化疗，均代表了该领域的重要进展。

近期的临床试验进一步证实了嵌合抗原受体疗法在系统性红斑狼疮治疗中的潜力。加州大学欧文分校健康中心开展的关于FT819 (一种源自诱导多能干细胞的现成嵌合抗原受体产品)的临床试验报告称，一名患有长期难治性系统性红斑狼疮的41岁女性症状得到了显著逆转。尽管该患者在长达18年的疾病历程中几乎尝试了所有可用的治疗方法，但其狼疮性肾炎症状得到显著改善，极度疲劳症状得以缓解，正常功能能力得以恢复。这一病例凸显了异基因嵌合抗原受体疗法在克服自体产品所面临的后勤和制造难题方面的潜力。对当前临床证据的全面分析表明“见表1”，CAR-T疗法在系统性红斑狼疮中的治疗效果涵盖了多个器官系统。患有狼疮性肾炎、皮肤病变、肌肉骨骼症状以及血液学异常的患者在接受治疗后均显示出显著的改善[16]-[18]。血清学反应通常包括补体水平的正常化、抗双链DNA抗体滴度的降低以及其他疾病特异性自身抗体的消失。这些生化指标的改善与器官功能的增强和疾病活动评分的降低密切相关。

Table 1. Summary of key clinical studies of CAR-T therapy in SLE

表1. 关于CAR-T治疗系统性红斑狼疮的关键临床研究总结

研究/第一作者	患者数量	CAR抗原	方法	主要发现
Schett等人(2021)	5	CD19	自体嵌合抗原受体T细胞疗法	所有患者均实现了无药物治疗的缓解状态，并且这种缓解状态在B细胞重建后仍能持续存在。
陈等人(2025)	5	CD19	体内嵌合抗原受体T细胞疗法(脂质纳米颗粒)	在数小时内快速生成CAR-T细胞，显著减少B细胞数量，临床症状得到改善
UCI健康试验(2025)	1 (初步的)	CD19	异基因诱导多能干细胞衍生的	顽固性病例症状出现显著逆转，生活质量得到改善
综合分析	50	CD19/BCMA	各种各样的	持续的B细胞清除、血清学指标改善、疾病活动度降低

关于安全性方面的考量，CAR-T疗法在系统性红斑狼疮患者中的不良反应情况与在肿瘤治疗中的情况明显不同。尽管细胞因子释放综合征(CRS)仍是最常见的不良反应，但大多数系统性红斑狼疮患者的病例症状较轻(1级至2级)，主要表现为发热，这种症状会在24至48小时内自行缓解。与患有血液系统恶性肿瘤的患者相比，自身免疫性疾病患者中严重CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率似乎更低，这可能是由于疾病负担和基线炎症状态的差异所致[19]。其他潜在并发症，如感染和血细胞减少，需要持续监测，但在经过精心筛选的难治性系统性红斑狼疮患者中，其风险–效益比似乎是有利的。

4. 新颖方法与工程策略

CAR-T技术的迅速发展催生了众多旨在提高疗效、提升安全性以及增加系统性红斑狼疮患者可及性的创新策略。其中一项重大进展是实现了体内CAR-T的生成，这消除了复杂的体外制造过程的需求。中国采用针对CD8的脂质纳米颗粒(LNPs)来传递编码CAR的mRNA的方法，代表了一个极具前景的方向。这种方法利用LNPs表面配体的靶向特异性，将基因定向传递至CD8+T细胞，从而实现高效的体内CAR表达，同时最大程度地减少了非靶向效应。显著缩短的生产周期(小时而非数周)有可能使CAR-T治疗从复杂的细胞产品转变为更常规的药物制剂。

另一种创新方法涉及使用源自诱导多能干细胞(iPSCs)的同种异体现成CAR-T产品。在临床试验中所评估的FT819产品具有若干潜在优势，包括产品能立即上市、药效和质量稳定一致，以及在必要时可进行重复用药[20]。此外，此类产品还可以通过靶向破坏T细胞受体基因来增强持久性，并降低移植物抗宿主病的风险。

双靶点CAR-T细胞是另一个正在积极研究的领域。这些方法通常采用串联CAR (通过单一受体识别两种抗原)或针对不同抗原的CAR-T细胞的混合产物。在系统性红斑狼疮中，同时针对CD19和BCMA的组合可能通过同时针对自身反应性B细胞亚群和有助于自身抗体产生的长期存活浆细胞来增强疗效[13] [14]。临床前研究表明，这些策略可能实现对致病B细胞谱系细胞更全面的清除，同时可能降低抗原逃逸和疾病复发的风险。为提高CAR-T疗法的安全性，人们开发了多种控制系统，包括自杀基因、关闭装置以及可调节剂量的激活机制[21]。这些安全装置能够在出现严重毒性时实现对CAR-T细胞的可控清除，从而有可能扩大治疗范围，并适用于病情较轻的患者群体。此外，自动化生产系统和封闭加工技术正在研发中，以简化生产流程、降低成本并提高产品质量一致性——这些都是在自身免疫性疾病中更广泛应用的关键因素。

除了传统的αβT细胞外，对其他细胞平台的探索也在进行中。经过改造能够表达CAR的自然杀伤(NK)细胞、γδT细胞和巨噬细胞具有潜在优势，包括降低细胞因子释放综合征的风险、具备天然的肿瘤监测能力以及无需移植物抗宿主病即可进行同种异体应用的可能性[22]。尽管这些平台目前主要处于针对自身免疫应用的临床前开发阶段，但它们为该领域带来了充满希望的未来发展方向。

5. 难题与局限性

尽管针对系统性红斑狼疮的CAR-T治疗备受关注，但在将其广泛应用于临床之前，仍需解决一些重大难题。当前CAR-T方法的财务影响是一个巨大的障碍，已获批的肿瘤治疗产品每疗程的费用超过30万至50万美元[23]。虽然体内疗法和现成产品有望降低生产复杂性和相关成本，但这些节省是否能转化为显著的可及性提升，尤其是在资源匮乏的地区，仍存在不确定性。

CAR-T治疗在自身免疫患者中的长期安全性特征仍需进一步明确。虽然早期经验表明其短期安全性优于肿瘤治疗应用，但潜在的延迟效应，包括长期免疫缺陷、感染风险增加以及理论上可能出现的继发性恶性肿瘤，都需要持续监测[24]。此外，长期进行深度B细胞耗竭所产生的后果仍不完全清楚，尤其是在针对新抗原的体液免疫和疫苗反应方面。

患者的选择是另一个关键因素。目前的临床经验主要局限于患有严重、难治性疾病且已用尽常规治疗方案的患者。CAR-T治疗在疾病进程中的最佳时机、预测性生物标志物的识别以及在病情较轻患者群体中的潜在应用，都需要进行系统研究[23]。此外，将特定患者亚群排除在初始试验之外(例如那些有严重器官损伤或特定合并症的患者)会限制当前研究结果的普遍适用性。

CAR-T治疗后的反应持久性仍是一个未解决的问题。虽然最初的报告描述了持续缓解期超过12至18个月的情况，但需要更长时间的随访来确定这些反应是否代表真正的治愈或仅仅是延长的缓解[25]。在B细胞重建后疾病复发的病例凸显了当前方法的潜在局限性以及需要采取措施以提高长期疗效的必要性。

生产和监管方面的复杂性也带来了巨大的挑战。目前用于自体CAR-T治疗的基础设施仅限于专门的学术中心，这限制了其可用性。标准化的制造流程、统一的监管框架以及产品特性鉴定和放行测试的既定途径对于更广泛的推广将是至关重要的。此外，对特殊毒性的管理需要已有的规范和多学科的专业知识，而这些可能并非在大型医疗中心之外容易获得的。

6. 未来发展方向及研究议程

CAR-T治疗系统性红斑狼疮的早期成功经验为未来众多研究方向奠定了基础。一个优先领域是通过精心设计的对照试验对CAR-T治疗在更大规模患者群体中的效果进行系统评估。正在进行的I/II期研究将为关于最佳剂量、安全管理和不同系统性红斑狼疮患者群体中的初步疗效的关键数据提供支持。后续的III期试验应纳入适当的对照组、标准化的评估指标和长期随访，以明确风险–效益特征。

另一个关键方向是针对自身免疫应用优化CAR设计。尽管目前的构建大多是从肿瘤学平台借鉴而来，但自身免疫的特殊病理生理学可能需要定制的方法。旨在提高CAR-T细胞的持久性同时保持良好安全性的策略，例如引入不同的共刺激域或细胞因子支持，值得研究[23] [25]-[27]。此外，针对自身反应性B细胞特异性受体的自身抗原特异性嵌合抗原受体(CAR)的开发，有可能实现更具选择性的清除，同时还能保留保护性免疫。

考虑到SLE患者的高度异质性，未来的研究议程应强调基于生物标志物的患者分层。利用干扰素特征、自身抗体谱、B细胞亚群分析等工具，可能有助于识别最可能对CAR-T治疗产生持久应答的患者。同时，针对不同病理亚型(如以浆细胞异常为主要驱动者)设计差异化的CAR-T策略(如优先靶向BCMA或采用双靶点CD19/BCMA CAR-T)，是实现精准治疗的重要途径。

探索联合治疗方法是另一个有前景的途径。将CAR-T细胞与诸如BAFF/APRIL抑制或T细胞共刺激阻断等其他靶向疗法(如序贯或同时使用)联合使用，可能有助于提高疗效或允许降低CAR-T细胞的剂量[28]。此外，将CAR-T治疗与常规免疫抑制方案相结合需要进行系统评估，以确定最佳的治疗顺序和潜在的协同作用。

开发用于预测治疗反应和毒性的生物标志物对于个性化应用CAR-T治疗至关重要。在治疗前和治疗后进行全面的免疫分析，可能能够识别出最有可能实现持续缓解的患者特征，以及复发或不良事件的早期指标[23] [29]。此外，对尽管存在B细胞重建但仍能实现持续缓解的机制进行研究，可能会为揭示疾病的基本病理生理机制提供见解，并发现新的治疗靶点。

将CAR-T治疗扩展到特殊人群，包括儿童患者和具有特定器官受累模式的患者，是另一个重要的方向。患有系统性红斑狼疮的儿童往往病情更为严重，且对常规治疗的累积损害更大，因此他们有可能成为细胞疗法的潜在受益者[30] [31]。针对这些人群的专门研究需要仔细考虑独特的伦理、安全性和给药考虑因素。

最后，提高CAR-T治疗的可及性和可负担性的努力必须始终作为优先事项。包括即时生产平台、简化生产流程和体内方法在内的技术进步，可能有可能使这些变革性疗法的可及性民主化[32]。此外，创新的支付模式和基于价值的定价策略可能有助于使成本与已证明的疗效相匹配，从而促进在医疗保健系统中的适当使用。

7. 结论

CAR-T细胞疗法为系统性红斑狼疮的治疗带来了革命性的变化，为难治性病例的患者提供了实现长期无药物治疗缓解的可能性。早期的临床经验表明，该疗法能显著减少B细胞数量，迅速改善病情，并且短期安全性良好，这为该方法的进一步发展提供了支持。包括体内CAR-T生成和现成产品在内的创新策略的出现，解决了传统方法的某些局限性，可能会显著提高这种疗法的可及性。

尽管这些进展令人鼓舞，但长期安全性、最佳患者选择、治疗持续性和经济可持续性等方面仍存在诸多挑战。通过精心设计的临床试验进行的系统性研究，以及持续的基础研究和转化研究，对于充分实现CAR-T疗法在系统性红斑狼疮中的潜力至关重要。随着该领域的不断发展，CAR-T疗法可能会重新定义严重系统性红斑狼疮的治疗目标，将治疗重点从疾病控制转向无需持续免疫抑制的持续缓解。虽然目前的应用仅限于治疗方案有限的患者群体，但未来的发展可能会使适用范围扩大到更广泛的患者群体。该领域在短时间内取得的显著进展彰显了跨学科合作和技术创新在解决长期治疗难题方面的强大作用。随着不断的改进和系统的临床评估，CAR-T疗法最终或许能够实现其作为系统性红斑狼疮患者变革性治疗手段的承诺。

利益冲突

作者声明他们之间不存在任何利益冲突。

作者贡献

黄春燕：撰写——原始草稿、文献综述、数据整理。

陈洁：撰写——审校与编辑、监督、项目管理、资金申请。

所有作者均审阅并批准了最终的稿件。

致 谢

作者们感谢那些为深入了解自身免疫性疾病中的CAR-T治疗机制而付出努力的研究人员和临床医生。同时，我们也感谢西南医科大学附属医院风湿免疫科以及泸州干细胞免疫与再生重点实验室所提供的支持。

基金项目

这项工作得到了四川省科技厅的资助(项目编号：2020YJ0187)。

NOTES

^*通讯作者。