1. 引言
结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)的发病率和死亡率持续上升，约10~15%患者会发生肺转移，且肺转移与不良预后密切相关[1]。在寡转移患者中，寡肺转移者预后优于肝、骨或脑转移[2]；其潜在机制与肺转移灶独特的生物学特征有关，例如肺转移灶肿瘤微环境中CXC趋化因子配体12 (C-X-C motif chemokine ligand 12, CXCL12)/CXC趋化因子受体7 (C-X-C chemokine receptor type 7, CXCR7)信号轴上调等[3]。
在CRC患者中，微卫星稳定(Microsatellite stable, MSS)型占比约95%，且对免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)的应答差。免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)可改善MSS型CRC预后，其主要与抗血管生成以调节肿瘤免疫微环境，进而增强ICIs疗效有关[4]。除此以外一项临床前研究表明，通过靶向递送磷酸肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase, PI3K)抑制剂至肺部可抑制CRC肺转移灶的进展[5]；以上均证实免疫联合治疗对MSS型CRC患者的研究价值。
在联合治疗背景下，寻找有效的预后生物标志物至关重要。外周血炎症指标如中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(Monocyte/lymphocyte ratio, MLR)、血小板与淋巴细胞比值(Platelet/lymphocyte ratio, PLR)和系统性免疫炎症指数(Systemic immune-inflammation index, SII)，因便捷性并花费低备受关注。其中基线NLR升高已被证实是CRC的独立预测因子[6]；多个机器学习模型亦验证其预测的准确性[7]。本研究聚焦外周血淋巴细胞计数(Peripheral blood lymphocyte count, PBLC)对生存结局的影响。PBLC是外周血炎症指标的关键组成部分，且淋巴细胞数量及亚群平衡也与肺转移灶进展及免疫治疗应答有关。研究表明，在结直肠癌肺转移中，肿瘤免疫微环境中的调节性T细胞(Regulatory T cells, Tregs)等淋巴细胞亚群扮演着重要角色，例如Tregs来源的白细胞介素-10 (Interleukin-10, IL-10)会促进CRC肺转移进展[8]。
外周血炎症指标对CRC的预后价值已证实[6]。外周血细胞相关指标和比值对ICIs联合TKIs在CRC肺转移患者生存结局的影响仍需深入研究。因此，本研究旨在评估外周血炎症指标(NLR、MLR、PLR、SII)、PBLC与接受上述联合治疗的CRC肺转移患者生存预后的相关性，为临床疗效预测和个体化治疗提供参考。
2. 对象和方法
2.1. 对象
回顾性选取2020年10月至2025年10月期间在安徽医科大学附属医院的结直肠癌肺转移患者总计341例。纳入标准：(1) 经组织病理学确诊的结直肠腺癌；(2) 影像学(CT/PET-CT)或病理学证实存在肺转移灶；(3) 接受ICIs联合VEGFR-TKIs方案治疗 ≥ 2个周期；(4) 年龄 ≥ 18岁；(5) 治疗前美国东部肿瘤协作组体能状态(Eastern cooperative oncology group performance status, ECOG PS)评分0~2分；(6) 基线存在至少一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；(7) 基线实验室检查：中性粒细胞绝对值 ≥ 1.5 × 109/L，血小板计数 ≥ 100 × 109/L，血红蛋白 ≥ 90 g/L；谷丙转氨酶和谷草转氨酶 ≤ 2.5 × 正常值上限(ULN) (合并肝转移者 ≤ 5 × ULN)，血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率≥60 ml/min。排除标准：(1) 合并其他恶性肿瘤；(2) 存在活动性感染(经临床、影像或微生物学检查确诊)；(3) 既往有器官移植史、HIV感染、活动性自身免疫性疾病或需免疫抑制剂治疗；(4) 入组前4周内接受过全身性糖皮质激素治疗或其他免疫调节药物；(5) 严重心脑血管疾病、肝硬化或肾功能不全(eGFR < 30 ml/min/1.73 m2)；(6) 临床资料缺失或随访时间不足2个治疗周期；(7) 同时参与其他干预性临床试验。经入排标准排除255例，其中因治疗未满2个周期者65例，临床或随访资料缺失者125例，失访46例，因治疗相关不良反应终止治疗者19例，最终共86例患者符合条件并纳入研究。本研究本院伦理委员会审查通过(批准文号：PJ 2025-08-78)。
2.2. 抗肿瘤治疗
所有纳入研究的患者均于2020年10月至2025年10月期间接受ICIs联合TKIs治疗。ICIs包括帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗和信迪利单抗。TKIs包括以下用于转移性结直肠癌标准治疗或临床研究中使用的药物：呋喹替尼、瑞戈非尼、安罗替尼。实际用药方案根据患者的体能状态、血常规、脏器功能及治疗过程中出现的药物相关不良反应进行个体化调整。
2.3. 临床数据收集及随访
通过电子病历系统收集患者的基线资料，包括年龄、性别、原发肿瘤部位、ECOG评分及是否合并肝转移。所有CRC患者在ICIs联合TKIs治疗启动前7天内完成外周血常规检测，并计算以下炎症指标：中性粒细胞与淋巴细胞比值(中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值)、淋巴细胞与单核细胞比值(淋巴细胞绝对值/单核细胞绝对值)、血小板与淋巴细胞比值(血小板计数/淋巴细胞绝对值)，以及系统性免疫炎症指数(中性粒细胞计数 × 血小板计数/淋巴细胞计数)。肿瘤疗效评估则为每2个治疗周期通过影像学检查(CT /MRI)评估，依据RECIST 1.1标准分为完全缓解(Complete response, CR)、部分缓解(Partial response, PR)、疾病稳定(Stable disease, SD)和疾病进展(Progressive disease, PD)。疾病控制率(Disease control rate, DCR)定义为所有可评估疗效患者中，达到CR/PR/SD的患者比例。客观缓解率(Objective response rate, ORR)则定义为达到PR或CR的患者在所有可评估疗效患者中占比。本研究的预后评价指标包括：(1) 无进展生存期(Progression-free survival, PFS)定义为患者接受联合治疗的启动时间，至首次影像学确诊疾病进展或任何原因死亡的时间；(2) 总生存期(Overall survival, OS)定义为从联合治疗启动至任何原因死亡的时间。通过电话随访及病历系统追踪的方式收集患者的生存状态、疾病进展及治疗相关不良反应。所有数据由两名研究者独立录入并交叉核对，以确保数据的完整性和准确性。
2.4. 统计分析
本研究使用SPSS 26.0医学统计软件及R语言(4.2.1版本)进行统计分析。分类变量以频数和百分比进行描述。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算中位无进展生存期(Median progression-free survival, mPFS)与中位总生存期(Median overall survival, mOS)，组间比较采用对数秩检验(Log-rank test)。为分析各变量与预后的关系，首先对患者基线临床特征、外周血炎症指标(NLR, PLR, LMR, SII)以及PBLC分别进行单因素Cox比例风险回归分析，将其中P < 0.05的变量进一步纳入多因素Cox回归模型，以风险比(Hazard ratio, HR)及其95%置信区间(Confidence interval, CI)表示效应值，假设检验使用沃尔德检验(Wald test)。采用R包ggplot2 (3.4.4版本)绘制森林图，直观展示多因素分析结果。所有统计分析均为双侧检验，设定显著性水平α = 0.05。
3. 结果
3.1. 基线特征
本研究共纳入86例结直肠癌肺转移患者，所有患者均接受 ≥ 2周期ICIs联合TKIs治疗。研究人群的基线特征(见表1)包括：男性39例(45.35%)，女性47例(54.65%)；年龄 > 65岁者44例(51.16%)，≤ 65岁者42例(48.84%)；原发肿瘤位于右半结肠26例(30.23%)，左半结肠25例(29.07%)，直肠35例(40.70%)；28例(32.56%)患者伴有肝转移；ECOG评分为0~1分者60例(69.77%)，2分者26例(30.23%)；34例(39.53%)研究人群发生治疗相关不良事件(Treatment-related adverse events, TRAEs)。总体客观缓解率为36.05%，疾病控制率为69.77%。
Table 1. Baseline characteristics
表1. 基线特征
患者特征 |
总数(N = 86) |
性别. NO (%) |
|
男 |
39 (45.35%) |
女 |
47 (54.65%) |
年龄. NO (%) |
|
> 65 |
44 (51.16%) |
≤ 65 |
42 (48.84%) |
原发肿瘤部位. NO (%) |
|
右半结肠 |
26 (30.23%) |
左半结肠 |
25 (29.07%) |
直肠 |
35 (40.70%) |
是否伴肝转移. NO (%) |
|
是 |
28 (32.56%) |
否 |
58 (67.44%) |
ECOG. NO (%) |
|
0~1 |
60 (69.77%) |
2 |
26 (30.23%) |
治疗相关不良事件. NO (%) |
|
有 |
34 (39.53%) |
无 |
52 (60.47%) |
疗效评价. NO (%) |
|
PD |
26 (30.23%) |
SD |
29 (33.72%) |
PR |
24 (27.91%) |
CR |
7 (8.14%) |
3.2. 截断值定义与患者分组
经夏皮罗–威尔克(Shapiro-Wilk)检验(P < 0.05)，患者基线外周血炎症指标不符合正态分布，故采用中位数作为分组截断值。NLR中位数为2.89，LMR中位数为3.16，PLR中位数为135.94，SII中位数为573.13。参考中国卫生行业标准《血细胞分析参考区间》(WS/T 405-2012)，PBLC < 1.1 × 109/L定义为淋巴细胞计数减少，以此作为PBLC的截断值。依据上述截断值，将患者分为以下亚组：NLR低水平组(< 2.89)与高水平组(≥ 2.89)；PLR低水平组(< 135.94)与高水平组(≥ 135.94)；LMR低水平组(< 3.16)与高水平组(≥ 3.16)；SII低水平组(< 573.13)与高水平组(≥ 573.13)；PBLC低水平组(< 1.1 × 109/L)与正常/高水平组(≥ 1.1×109/L)。
3.3. 生存分析
运用Kaplan-Meier生存分析法评估经ICIs联合TKIs治疗的结直肠癌肺转移患者PFS和OS，结果以生存曲线图呈现(图1，图2)。Log-rank检验显示治疗前患者基线外周血炎症指标中，低水平NLR、PLR及SII均与更长的PFS和OS相关(图1f，图1g，图1i及图2f，图2g，图2i)。同时，正常/高水平PBLC(≥ 1.1 × 109/L)也预示着更好的生存结局(mPFS：115.0天vs 52.0天；mOS：272.0天vs 117.0天) (图1j，图2j)。此外，高水平LMR (≥ 3.16)与OS延长相关(mOS：292.0天vs 165.0天) (图2h)，但两组间PFS差异(115.0天vs 61.0天)无统计学意义(图1h)。然而，患者基线特征分层(性别、年龄、原发肿瘤部位、是否伴肝转移、ECOG评分)对PFS和OS无统计学意义(图1a~e，图2a~e)。
纵轴为无进展生存概率(%)，横轴为ICIs联合TKIs启动后的时间(天)。图1a~e根据患者基线特征分层：性别、年龄、原发肿瘤部位、是否伴肝转移、ECOG评分。图1f~j根据启动前PBLC以及外周血炎症相关比值水平(NLR、PLR、LMR、SII)分层。各曲线旁标注Log-rank检验P值。
Figure 1. PFS curve for colorectal cancer patients with pulmonary metastasis treated with ICIs combined with TKIs
图1. 经ICIs联合TKIs治疗的结直肠癌肺转移患者PFS生存曲线
Figure 2. OS curve for colorectal cancer patients with pulmonary metastasis treated with ICIs combined with TKIs
图2. 经ICIs联合TKIs治疗的结直肠癌肺转移患者OS生存曲线
纵轴为总生存概率(%)，横轴为ICIs联合TKIs启动后的时间(天)。图1a~e根据患者基线特征分层(性别、年龄、原发肿瘤部位、是否伴肝转移、ECOG评分)。图1f~j根据治疗启动前PBLC以及外周血炎症相关比值水平(NLR、PLR、LMR、SII)分层。各曲线旁标注Log-rank检验P值。
3.4. 单因素与多因素分析
通过单因素Cox回归分析筛选可能影响患者预后的基线临床特征及外周血炎症指标。Wald检验显示NLR、PLR、SII、PBLC与PFS相关；NLR、PLR、LMR、SII和PBLC与OS相关(表2)。进一步构建多因素Cox回归模型，在调整性别、年龄、原发肿瘤部位、是否伴肝转移及ECOG评分等基线临床特征后，分别纳入上述阳性指标，分析其与PFS及OS的独立关联(图3)。结果表明高NLR、PLR及SII是PFS (图3a，图3c，图3f，图4)与OS (图3b，图3d，图3g，图5)的独立危险因素。高水平LMR为OS的独立保护因素(图3e，图5)。作为反映肿瘤免疫应答状态的关键指标，高水平PBLC与更佳预后相关(图3h，图3i，图4，图5)。
Table 2. Univariate COX regression analysis of prognostic factors influencing outcomes in colorectal cancer patients with lung metastasis treated with ICIs combined with VEGFR-TKIs
表2. 单因素COX回归分析影响经ICIs联合VEGFR-TKIs治疗结直肠癌肺转移患者的预后因素
因素 |
无进展生存期 的单因素分析 |
总生存期 的单因素分析 |
HR (95%CI) |
P |
HR (95%CI) |
P |
性别(男vs. 女) |
0.759 (0.483, 1.192) |
0.231 |
0.717 (0.443, 1.161) |
0.176 |
年龄(> 65 vs. ≤ 65) |
0.641 (0.403, 1.020) |
0.060 |
0.756 (0.468, 1.222) |
0.253 |
原发肿瘤部位 |
|
0.344 |
|
0.687 |
右半结肠 |
1.00 (参考) |
|
1.00 (参考) |
|
左半结肠 |
0.721 (0.400, 1.301) |
0.277 |
0.933 (0.505, 1.724) |
0.825 |
直肠 |
1.085 (0.642, 1.835) |
0.760 |
1.186 (0.674, 2.087) |
0.555 |
是否伴肝转移(是vs.否) |
0.994 (0.617, 1.602) |
0.981 |
1.135 (0.691, 1.866) |
0.616 |
ECOG (0~1 vs. 2) |
1.036 (0.642, 1.671) |
0.885 |
1.032 (0.627, 1.700) |
0.900 |
NLR (低水平vs.高水平) |
1.904 (1.210, 2.995) |
0.005 |
2.028 (1.264, 3.255) |
0.003 |
PLR (低水平vs.高水平) |
2.039 (1.287, 3.231) |
0.002 |
2.092 (1.303, 3.360) |
0.002 |
LMR (低水平vs.高水平) |
0.659 (0.418, 1.037) |
0.071 |
0.480 (0.299, 0.772) |
0.002 |
SII (低水平vs.高水平) |
2.560 (1.610, 4.072) |
< 0.001 |
2.716 (1.649, 4.474) |
< 0.001 |
PBLC (低水平vs.高水平) |
0.290 (0.170, 0.495) |
< 0.001 |
0.263 (0.155, 0.446) |
< 0.001 |
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Figure 3. Multivariable COX proportional hazards model for PFS and OS in colorectal cancer patients with lung metastasis treated with ICIs combined with TKIs
图3. 经ICIs联合TKIs治疗结直肠癌肺转移患者的多因素COX比例风险模型(PFS和OS)
横轴为联合治疗启动后的时间(天)。图3a、3c、3f、3h分别为NLR、PLR、SII、PBLC对PFS的影响；图3b、3d、3e、3g、3i分别为NLR、PLR、LMR、SII、PBLC对OS的影响。各子图根据启动前的PBLC以及外周血炎症指标(NLR、PLR、LMR、SII)水平分层。各曲线旁标注Wald检验P值。
Figure 4. Multivariable analysis forest plot of PFS in colorectal cancer patients with lung metastasis treated with ICIs combined with TKIs
图4. 经ICIs联合TKIs治疗结直肠癌肺转移患者的无进展生存期多因素分析森林图
将研究人群的基线特征(性别、年龄、原发肿瘤部位、是否伴肝转移、ECOG评分)同时纳入模型，计算该特征校正后的HR。对于每个指标(NLR, PLR, SII, PBLC)，分别将其与所有基线特征(性别、年龄、原发肿瘤部位、是否伴肝转移、ECOG评分)同时纳入模型，计算该指标校正后的HR。图中虚线表示HR = 1，圆点表示HR值，水平线表示其95%CI。P值采用Wald检验。
Figure 5. Multivariable analysis forest plot of OS in colorectal cancer patients with lung metastasis treated with ICIs combined with TKIs
图5. 经ICIs联合TKIs治疗结直肠癌肺转移患者的总生存期多因素分析森林图
将研究人群的基线特征(性别、年龄、原发肿瘤部位、是否伴肝转移、ECOG评分)同时纳入模型，计算该特征校正后的HR。对于每个指标(NLR，PLR，LMR，SII，PBLC)，分别将其与所有基线特征(性别、年龄、原发肿瘤部位、是否伴肝转移、ECOG评分)同时纳入模型，计算该指标校正后的HR。图中虚线表示HR = 1，圆点表示HR值，水平线表示其95%CI。P值采用Wald检验。
3.5. 安全性分析
使用不良事件通用术语标准第5.0版(Common terminology criteria for adverse events, version 5.0, CTCAE 5.0)对不良事件进行记录和严重程度分级。在所有接受联合治疗的结直肠癌肺转移患者中，共34名患者(9.97%)出现TRAEs，其中19名患者(2.64%)发生3~4级TRAEs，导致治疗中断。其中，免疫相关不良事件(Immune-related adverse events, irAEs)以免疫性肺炎、心肌炎和皮炎为主，需立即停用ICIs并给予糖皮质激素和/或免疫球蛋白；5例患者死于irAEs (肺炎2例、心肌炎2例、骨髓抑制1例)。此外TKI相关不良反应亦常见，包括高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻及骨髓抑制等，需在治疗过程中予以监测和干预(表3)。
Table 3. Treatment-related adverse events
表3. 治疗相关不良事件
治疗相关不良事件 |
1级 |
2级 |
3级 |
4级 |
发生率 |
腹泻 |
15 |
3 |
0 |
0 |
5.28% |
蛋白尿 |
13 |
4 |
1 |
0 |
5.28% |
免疫性肺炎 |
9 |
1 |
4 |
2 |
4.69% |
甲状腺功能减退 |
14 |
4 |
0 |
0 |
5.28% |
手足综合征 |
8 |
6 |
0 |
0 |
4.11% |
口腔黏膜溃疡 |
10 |
5 |
0 |
0 |
4.40% |
乏力 |
26 |
2 |
0 |
0 |
8.21% |
骨髓抑制 |
20 |
4 |
4 |
1 |
8.50% |
高血压 |
6 |
2 |
0 |
0 |
9.30% |
肝功能异常 |
14 |
3 |
0 |
0 |
2.35% |
免疫性皮炎 |
10 |
2 |
2 |
0 |
4.11% |
免疫性心肌炎 |
0 |
0 |
3 |
2 |
1.47% |
4. 讨论
本研究通过回顾性分析86例接受ICIs联合TKIs治疗的结直肠癌肺转移患者，表明NLR、PLR、LMR、SII及PBLC与治疗疗效的相关性，揭示了其作为结直肠癌肺转移患者接受免疫联合治疗的有效预后生物标志物的潜在价值。
本研究中这些生物标志物的预测效能展现出治疗背景特异性。NLR和PLR虽是结直肠癌化疗[9]与靶向治疗[10]的已知预测标志物，但其在本研究中的截断值与风险比与既往研究不同，这反映了不同治疗模式间存在差异。传统化疗主要通过细胞毒性作用抗肿瘤，而ICIs联合TKIs方案则通过调节肿瘤免疫微环境与抑制血管生成协同抗肿瘤，可能导致标志物与预后的关联强度发生变化。PBLC作为反映机体免疫状态的指标，其在免疫治疗中的预测价值远高于单纯化疗或靶向治疗，这与ICIs的作用机制依赖于功能性淋巴细胞密切相关。此外，LMR在本研究中仅与OS显著相关，这一现象在单药治疗研究中鲜少报道，揭示了联合治疗模式下独特的免疫动态变化。本研究提示这些生物标志物可作为区分联合治疗获益人群的特异性指标，其应用须根据治疗方案进行个体化调整。但缺乏与接受其他治疗方案患者的对比，未来需进一步明确其在不同治疗方案中的独特预测价值。
NLR、PLR和SII水平升高是PFS和OS的独立危险因素。本研究中多因素Cox回归提示高水平NLR ( ≥ 2.89)与较差的PFS (HR = 1.892, 95%CI: 1.185~3.022)、OS (HR = 2.022, 95%CI: 1.233~3.316)相关。其作为反映全身炎症状态的关键指标，已被多项研究证实是结直肠癌的独立预后预测因子[6] [11]。NLR升高与不良临床结局显著相关，其往往伴随中性粒细胞介导的促肿瘤炎症反应和淋巴细胞功能抑制，以此为特征的肿瘤微环境通过中性粒细胞相关免疫抑制通路促进肿瘤进展[12] [13]。较高水平的PLR和SII也预示不良预后。一项Meta分析指出，PLR是直肠癌根治术后OS的独立预测指标[14]，其潜在机制可能与血小板升高导致肿瘤微环境改变有关。一项关于局部晚期CRC的研究表明，低SII组往往伴随着患者对新辅助放化疗有着更强的反应性，进而有更好的预后[15]，这与我们的研究结果是相似的，但是其内在机制有待进一步探究。
PBLC作为免疫应答的关键指标，高水平的PBLC (≥1.1 × 109/L)与CRC患者更好的PFS (mPFS：115.0天vs 52.0天)和OS (mOS: 272.0天vs 117.0天)相关，且多因素分析确认了其独立保护作用(PFS: HR = 0.310, 95%CI: 0.176~0.547; OS: HR = 0.240, 95%CI: 0.127~0.452)。结直肠癌肿瘤微环境中，淋巴细胞亚群(如Tregs)通过分泌IL-10促进免疫抑制及肿瘤转移[16]；PBLC升高可能提示效应T细胞处于优势地位，进而增强ICIs疗效。联合治疗方案中TKIs通过抑制肿瘤血管生成，促进细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocytes, CTLs)向肿瘤实质浸润提高ICIs的疗效[17]；进一步解释高PBLC患者在接受免疫联合治疗后预后更佳。在非小细胞肺癌研究中，基线淋巴细胞计数高预示更好的免疫治疗应答[18]。
高LMR (≥3.16)仅与OS延长相关(mOS：292.0天vs 165.0天)，而与PFS无显著关联，这可能反映了单核细胞/巨噬细胞在肿瘤免疫中的双重作用。在结直肠癌中，单核细胞可分化为促瘤的M2型巨噬细胞，如鞘氨醇激酶1 (Sphingosine kinase 1, SPHK1)阳性的肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophage, TAM)通过激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 (NOD-, lRR-and pyrin domain-containing protein 3，NLRP3)炎症小体释放白细胞介素-1β (Interleukin-1 beta, IL-1β)，诱导CD8+ T细胞耗竭，从而促进免疫抑制[19]。但在化疗等干预下，单核/巨噬细胞也可向促炎/抗瘤的M1表型极化并增强对癌细胞的吞噬活性，参与抗肿瘤反应[20]。在我们的研究中，高水平的LMR提示更好的治疗疗效，但其影响更体现在长期生存而非短期疾病控制上。
本研究首次揭示了NLR、PLR、LMR、SII和PBLC对接受免疫联合治疗的结直肠癌肺转移患者的预后价值，为推进结直肠癌的精准治疗奠定了基础。本研究存在局限性，如样本量较小(N = 86)且为单中心回顾性设计。此外，高患者排除率(341例中仅86例纳入分析)会导致选择偏倚，其根本原因在于满足治疗≥2周期的患者，其体能状态与治疗耐受性相对更优。而因早期疾病进展、严重不良反应或一般状况差而无法完成治疗的患者，其预后通常更差且被排除在外。这种偏倚可能使得本研究报道的患者预后优于真实世界，并可能影响生物标志物预测效应的普适性。未来需扩大样本量、开展前瞻性多中心队列研究以验证这些指标的预测效能，并整合肿瘤微环境分析以阐明其机制，从而优化用于临床的预测模型。
基金项目
本研究受安徽省转化医学研究院科研基金(2023zhyx-C30)资助。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。