EGFR-TKIs治疗EGFR突变耐药NSCLC的治疗策略

Therapeutic Strategies for Overcoming Resistance to EGFR-TKIs Therapy in EGFR-Mutant NSCLC

摘要: 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变是NSCLC最重要的分子标志物之一。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案，并极大地改善了患者的生存预后。然而，尽管一线EGFR-TKIs治疗可取得较好的初始疗效，但几乎所有患者最终都会发生耐药并导致疾病进展。耐药机制包括EGFR基因二次突变(如T790M、C797S)、旁路通路激活(如MET扩增、HER2扩增)、组织学转化(如小细胞肺癌转化)及上皮–间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等。此外，部分患者在初始EGFR-TKIs治疗时即表现出原发耐药。近年来，针对EGFR-TKIs耐药的研究取得了显著进展，包括联合治疗策略、靶向新突变药物以及免疫治疗等新兴疗法的探索。本文综述EGFR-TKIs治疗EGFR突变NSCLC进展的耐药机制、治疗策略及未来发展方向，以期为临床实践提供参考。

Abstract: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most prevalent and lethal malignancies worldwide, with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations being a key molecular biomarker. EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) have become the standard treatment for patients with advanced EGFR-mutant NSCLC, significantly improving survival outcomes. However, despite the initial efficacy of first-line EGFR-TKIs therapy, nearly all patients eventually develop resistance, leading to disease progression. Resistance mechanisms include secondary EGFR mutations (e.g., T790M, C797S), activation of bypass pathways (e.g., MET amplification, HER2 amplification), histological transformation (e.g., small cell lung cancer transformation), and epithelial-mesenchymal transition (EMT). Additionally, some patients exhibit primary resistance to EGFR-TKIs at treatment initiation. In recent years, significant advances have been made in overcoming EGFR-TKIs resistance, including combination therapy strategies, targeted agents against emerging mutations, and novel immunotherapeutic approaches. This review summarizes the resistance mechanisms, therapeutic strategies, and future directions of EGFR-TKIs treatment in EGFR-mutant NSCLC, aiming to provide insights for clinical practice.

1. EGFR-TKIs获得性耐药机制

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的主要治疗手段。然而，尽管EGFR-TKIs可有效延长患者生存期，绝大多数患者在治疗一段时间后仍会出现获得性耐药，导致疾病进展。三代EGFR-TKIs (如奥希替尼)虽能克服T790M突变导致的耐药，但仍无法避免C797S突变、旁路通路激活、肿瘤微环境(TME)重塑、肿瘤异质性及组织学转化等多种耐药机制的影响[1]。深入理解EGFR-TKIs的耐药机制，对于优化后续治疗策略、延长患者生存期具有重要意义。

1.1. 二次突变介导的耐药

在EGFR-TKIs治疗过程中，肿瘤细胞可能通过获得性突变逃避药物抑制。T790M突变是第一、二代EGFR-TKIs (如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)耐药的主要机制之一，该突变增强ATP结合位点对ATP的亲和力，从而削弱药物抑制EGFR活性的能力[2] [3]。研究表明，约45%~65%的患者在接受第一、二代EGFR-TKIs治疗后会发展出T790M突变[4]-[6]。

奥希替尼等第三代EGFR-TKIs可有效抑制T790M介导的耐药机制，但目前，C797S突变已成为其主要耐药机制，显著限制了治疗效果和临床获益[7] [8]。C797S突变发生在EGFR关键的ATP结合位点，使TKIs失去对EGFR的抑制作用。该突变可分为顺式(C797S和T790M位于同一等位基因)和反式(C797S和T790M位于不同等位基因)两种类型，其中顺式C797S对所有EGFR-TKIs均耐药，而反式C797S仍可能对第一、二代TKIs保持敏感，提示联合使用第一代TKIs可能成为一种潜在策略[7] [8]。

1.2. 旁路通路的激活

在EGFR信号通路受抑制的情况下，肿瘤细胞可通过旁路通路维持信号传导，从而获得耐药性。MET基因扩增是EGFR-TKIs耐药的重要机制之一，研究显示，MET扩增在奥希替尼耐药患者中的发生率约为5%~30% [9]。该扩增可激活PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路，使肿瘤细胞不依赖EGFR信号仍可存活，MET抑制剂(如capmatinib、tepotinib)联合EGFR-TKIs可部分克服该耐药机制[10] [11]。此外，HER2 (ERBB2)基因扩增也可促进EGFR-TKIs耐药，其机制涉及PI3K/AKT和MAPK信号通路的持续激活[12] [13]。针对HER2扩增的患者，HER2靶向治疗(如trastuzumab deruxtecan)在部分EGFR-TKIs耐药患者中展现出一定疗效。此外，FGFR和IGF1R信号的异常激活亦被证实可促进EGFR-TKIs耐药，针对这些旁路通路的靶向治疗正在积极探索中[14]-[17]。

1.3. 肿瘤微环境介导的耐药

肿瘤微环境(TME)由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞及基质成分构成，其动态变化在EGFR-TKIs耐药中发挥重要作用[2]。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过分泌炎症因子(如IL-6、IL-10、TGF-β)促进肿瘤细胞存活，并通过极化为M2型巨噬细胞增强免疫抑制作用[18]。此外，M2型TAMs可上调PD-L1表达，削弱免疫治疗和EGFR-TKIs的抗肿瘤作用[19]。

癌相关成纤维细胞(CAFs)通过分泌肝细胞生长因子(HGF)激活MET信号通路，促进耐药[20]。同时，CAF释放的TGF-β可诱导肿瘤细胞发生上皮–间质转化(EMT)，进一步增强肿瘤侵袭和耐药能力[21]。此外，EGFR-TKIs耐药后，PD-L1表达上调、调节性T细胞(Tregs)浸润增多，进一步削弱机体的抗肿瘤免疫应答，因此EGFR-TKIs联合PD-1/PD-L1抑制剂成为研究热点[22] [23]。

1.4. 组织学转化

部分EGFR突变阳性的肺腺癌在耐药后可能转化为小细胞肺癌(SCLC)或鳞状细胞癌(SqCC)，这一现象被称为组织学转化[24]-[26]。研究发现，TP53和RB1的失活是肺腺癌向SCLC转化的主要驱动因素，SCLC具有高度增殖特征，并对EGFR-TKIs失去依赖性[27]。

此外，少数患者的耐药肿瘤可转化为鳞状细胞癌，该类型对EGFR-TKIs无效。因此，动态监测患者的组织学变化，并及时调整治疗策略，是提高EGFR-TKIs耐药患者生存率的重要手段[27]。

2. EGFR-TKIs耐药后的治疗策略

2.1. 双特异性抗体为EGFR-TKIs耐药人群提供新的治疗选择

2.1.1. EGFR与c-MET双抗联合化疗

埃万妥单抗(Amivantamab)是一种双特异性抗体，可同时靶向EGFR与c-MET在EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中展现出潜在的治疗价值。基于CHRYSALIS [28]和CHRYSALIS 2 [29]研究，MARIPOSA-2作为一项全球III期随机对照临床试验，进一步评估了该药物联合方案在EGFR突变、奥希替尼耐药NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究设立了三个治疗组：埃万妥单抗 + 拉泽替尼 + 培美曲塞 + 卡铂(LACP组)、埃万妥单抗 + 培美曲塞 + 卡铂(ACP组)及单纯化疗组(CP组)，以探讨拉泽替尼在联合方案中的作用。研究结果显示，ACP组、LACP组及CP组的中位无进展生存期(PFS)分别为6.3、8.3和4.2个月。与单纯化疗相比，ACP (HR = 0.48，95% CI为0.36~0.64；P < 0.001)和LACP (HR = 0.44，95% CI为0.35~0.56；P < 0.001)均显著延长了患者的PFS [30]，提示埃万妥单抗联合治疗可有效改善奥希替尼耐药EGFR突变NSCLC患者的预后。基于这一研究结果，2023年11月，研究团队已向美国FDA递交新适应证申请，拟批准埃万妥单抗联合化疗用于奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者。这一研究进展有望为TKI耐药患者提供新的治疗选择，进一步完善EGFR-TKI耐药NSCLC的管理策略。

2.1.2. PD-1与VEGF双抗联合化疗

在EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中，免疫治疗联合抗血管生成药物及化疗的四药方案已成为研究热点。其中，依沃西单抗(AK112)作为一种抗PD-1/VEGF双特异性抗体，在Ⅰ、Ⅱ期研究中展现出良好的抗肿瘤活性[31]。

HARMONi-A研究的期中分析显示，依沃西单抗联合化疗较标准化疗可显著延长中位无进展生存期(7.06个月vs. 4.8个月，HR = 0.46，P < 0.001)，并提高客观缓解率(50.6% vs. 35.4%)。此外，该联合方案在总生存期(OS)方面亦呈现延长趋势(17.1个月vs. 14.5个月) [32]。基于该研究数据，2024年5月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准其联合化疗用于EGFR-TKI耐药的非鳞状NSCLC患者。此外，针对三代EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者，HARMONi国际多中心Ⅲ期研究仍在进行，以进一步评估其临床价值。

这一研究进展为EGFR-TKI耐药患者提供了新的治疗策略，强调了免疫联合治疗在该人群中的潜在应用价值，同时也为未来的精准治疗探索提供了重要依据。

2.2. ADC有望为EGFR-TKIs耐药人群提供全新的治疗策略

ADC兼具靶向和细胞毒药物的双重抗肿瘤作用，多款ADC在EGFR-TKIs耐药人群显示了显著的初步疗效，例如靶向人滋养层细胞表面抗原2 (trophoblast cell surface antigen 2, TROP2)、人表皮生长因子受体3 (human epidermal growth factor receptor 3, HER3)、EGFR以及c-MET的ADC均显示了极具前景的应用价值[33]。

2.2.1. TROP2 ADC

TROP2是一种细胞表面糖蛋白，在NSCLC腺癌和鳞癌中的高表达率分别为64%和75%，并与不良预后密切相关[34]-[37]。针对TROP2的ADC成为EGFR-TKIs耐药后治疗的新兴策略。Dato-DXd是一款TROP2靶向ADC，由可切割四肽接头连接拓扑异构酶I抑制剂DXd，药物抗体比(DAR)为4 [38]。TROPION-Lung05研究(NCT04484142)在EGFR突变NSCLC患者中显示客观缓解率(ORR)为43.6%，提示其在TKI耐药后的潜在应用价值[39]。此外，另一款TROP2靶向ADC-SKB264，在EGFR-TKIs耐药NSCLC患者中的ORR达60%，中位无进展生存期(PFS)为11.1个月[40]，进一步验证了TROP2靶向治疗在此类患者中的临床潜力。这些研究结果表明，TROP2靶向ADC可作为EGFR-TKIs耐药后的一种有效治疗选择，为NSCLC患者提供新的治疗策略，值得进一步探索和验证。

2.2.2. HER3 ADC

HER3在约83%的NSCLC患者中表达，并与耐药及不良预后相关。EGFR突变患者在靶向治疗后HER3表达上调，可能通过EGFR-HER3异源二聚化促进TKI耐药[41]-[43]，使HER3靶向ADC成为潜在治疗选择。Patritumab deruxtecan (HER3-DXd)是首款HER3靶向ADC，其Ⅰ期研究(NCT03260491)在EGFR-TKIs及化疗耐药NSCLC患者中显示ORR 41.0%，PFS 6.4个月，OS 16.2个月[44] [45]。Ⅱ期研究(NCT04619004)结果相似，Ⅲ期研究(NCT05338970)正在进行[46]。新型HER3 ADC SHR-A2009的Ⅰ期研究显示，该药在EGFR-TKIs耐药患者中的ORR达30.0%，DCR 76.7%，DOR 7.0个月，安全性良好，Ⅲ期研究已启动[47]。这些研究均初步显示了HER3 ADC良好的疗效及安全性，有望成为EGFR-TKI耐药NSCLC的新策略，但是临床研究开展少，样本量小，依据不足缺乏推广性，期待HER3靶向抗体偶联药物的更多大样本研究。

2.2.3. HER3与EGFR ADC

BL-B01D1是一种靶向EGFR和HER3的双特异性ADC，通过可裂解接头连接新型拓扑异构酶I抑制剂。Ⅰ期研究显示，在139例晚期或转移性实体瘤患者中，该药的ORR为45.3%，其中EGFR突变患者(n = 40) ORR达67.5%，中位缓解持续时间(DOR) 8.5个月，PFS为5.6个月，展现出良好疗效[48]。目前，针对EGFR-TKIs耐药患者，BL-B01D1与含铂化疗的Ⅲ期临床研究正在进行，以进一步验证其疗效与安全性。该药物有望成为EGFR-TKIs耐药NSCLC的新型治疗选择。

2.2.4. 靶向c-MET的ADC

Telisotuzumab vedotin (Teliso-V)是一种靶向c-MET的ADC，已获FDA突破性疗法认定，用于铂类治疗失败且c-MET过表达的晚期EGFR野生型非鳞状NSCLC患者[49]。Ⅰb期研究显示，Teliso-V联合厄洛替尼在EGFR-TKIs耐药且c-MET阳性NSCLC患者中的客观缓解率(ORR)为32.1%，其中c-MET高表达患者的ORR达52.6% [50]。另一项研究表明，Teliso-V联合奥希替尼在EGFR突变且奥希替尼耐药且c-MET过表达患者中的ORR为58% [51]。目前，Ⅲ期研究(NCT06093503)正在评估Teliso-V联合奥希替尼相较于标准化疗在三代EGFR-TKIs耐药且c-MET过表达NSCLC中的疗效和安全性。该药物有望成为此类患者的重要治疗选择。

3. 小结

双特异性抗体、针对不同靶点的ADC药物以及相应的联合治疗方案为治疗EGFR突变耐药NSCLC的治疗策略提供了新的方向，但尚有诸多问题值得探索。首先，有些数据尚不成熟，还需要大样本前瞻性III期临床研究进行横向及纵向探索验证；其次，新靶向药物该如何寻找预测疗效的相关生物标志物，又该如何优化获益人群；再者，针对联合治疗方案来说，药物的最佳选择，剂量、时间、顺序以及毒性管理；最后，应积极探索联合治疗的相关协同机制及潜在耐药机制与对策。总之，抗血管生成药物、EGFR-TKIs、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体、新型抗体偶联药物等治疗与化疗的联合应用，在EGFR突变耐药的晚期NSCLC的治疗中展现出广阔前景。未来研究将着重于利用多组学技术优化生物标志物体系，探索更高效的联合治疗模式，并建立个体化、动态调整的治疗策略。同时，结合人工智能预测模型提升治疗方案的敏感性与疗效，也将是领域内的重要发展趋势。

NOTES

^*通讯作者。