HIF-1α在PCOS中的机制研究及中医药干预的研究进展

Research Progress on the Mechanism of HIF-1α in PCOS and the Intervention of Traditional Chinese Medicine

摘要: 多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的内分泌代谢疾病，其发病机制复杂，涉及胰岛素抵抗、高雄激素血症及慢性炎症等多重病理环节。缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)作为缺氧应答关键因子，通过调控胰岛素信号、雄激素代谢、线粒体功能及炎症反应等多途径参与PCOS的发生发展。中药单体、中药复方可通过调控HIF-1α干预PCOS。通过对HIF-1α与PCOS的关系及中医药通过调控HIF-1α干预PCOS的研究进行总结，以期为PCOS临床治疗提供新思路。

Abstract: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine and metabolic disorder. Its pathogenesis is complex and involves multiple pathological mechanisms such as insulin resistance, hyperandrogenemia, and chronic inflammation. Hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α), a key regulator of hypoxic response, participates in the development and progression of PCOS through various pathways, including the regulation of insulin signaling, androgen metabolism, mitochondrial function, and inflammatory response. Both monomeric compounds and compound prescriptions of traditional Chinese medicine may exert therapeutic effects on PCOS by modulating HIF-1α. By reviewing the relationship between HIF-1α and PCOS, as well as research on TCM interventions that target HIF-1α, this article aims to provide new insights for the clinical management of PCOS.

1. 引言

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种女性常见的内分泌疾病，影响着全球大约6%~20%的育龄女性[1]。PCOS临床表现主要包括排卵障碍、高雄激素血症及多囊卵巢形态等，影响患者的生育能力和代谢健康[2]。PCOS的发病机制复杂，目前认为其发生涉及遗传、内分泌、代谢、免疫及环境等多种因素[3]。其中，慢性低度炎症、胰岛素抵抗、氧化应激和代谢异常被认为是PCOS发病的重要病理基础[4]。现阶段临床治疗PCOS的常用药物包括胰岛素增敏剂、促排卵药物和激素调节药物等，但它们常伴随胃肠道不适、头痛、卵巢过度刺激综合征(OHSS)风险增加等多种不良反应，降低了患者的用药依从性[5] [6]。缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)是细胞响应缺氧环境的关键转录调节因子，研究表明，其可以通过调节胰岛素信号通路、参与雄激素异常、卵巢功能异常、慢性炎症等方面，参与PCOS的发生与发展，具有成为治疗PCOS新靶点的潜力[7]。中医药因其多靶点、多通路、整体调节的优势，被广泛用于PCOS的临床治疗。近年来，越来越多的研究关注中医药通过调控HIF-1α干预PCOS的作用及机制，为PCOS的治疗提供了新的方向。

2. HIF-1α概述

HIF-1 (缺氧诱导因子-1)是一种异源二聚体转录因子，由对氧敏感的HIF-1α和对氧不敏感的HIF-1β两个亚基组成的，是细胞感应并适应缺氧环境的核心分子[8]。HIF-1α属于碱性螺旋–环–螺旋蛋白(bHLH–PAS)转录因子家族[9]，由介导DNA结合的bHLH结构域、参与二聚化的PAS结构域，以及关键的氧依赖性降解结构域(ODDD)和反式激活结构域(TAD)组成[10]。在常氧条件下，脯氨酰羟化酶(PHDs)催化HIF-1α特定脯氨酸残基羟基化，进而被VHL蛋白识别并通过泛素–蛋白酶体途径迅速降解；同时，天冬酰胺酰羟化酶(FIH)羟基化会抑制其转录活性。而在缺氧时，PHDs和FIH活性被抑制，HIF-1α得以稳定积累，转入细胞核后与组成型表达的HIF-1β亚基形成异二聚体。该二聚体结合靶基因启动子区的缺氧反应元件(HRE)，并招募共激活因子，从而启动相关靶基因的转录，参与调控细胞代谢调节、细胞存活和发育等对缺氧环境的适应性反应和存活反应[11]。

3. HIF-1α在PCOS中的作用机制

3.1. HIF-1α与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是PCOS的一个突出特征，约35%~80%的PCOS患者伴随着不同程度的胰岛素抵抗[12]。IR不仅是PCOS的重要病理基础，也是其代谢并发症的核心驱动因素。胰岛素信号转导异常可引发糖脂代谢紊乱，显著增加患者罹患2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等远期并发症的风险[13]。HIF-1α在PCOS胰岛素抵抗的发生与发展中扮演着关键角色。研究显示, PCOS患者血清HIF-1α水平显著升高，且与空腹胰岛素(FINS)、HOMA-IR等胰岛素抵抗指标呈正相关，提示HIF-1α可能参与PCOS胰岛素抵抗过程[14]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)信号通路是胰岛素下游调节糖代谢的核心信号转导途径。研究表明，在来曲唑诱导的PCOS大鼠模型中，蛋白质免疫印迹(Western Blot)检测结果显示，其胰腺中PI3K/AKT信号通路关键蛋白的表达水平显著降低，小鼠胰岛素敏感性降低，β细胞功能和质量下降，表明PI3K/Akt信号通路异常可以导致PCOS胰岛素抵抗[15]。王凡等[16]研究发现，Akt是HIF-1α的上游调控蛋白之一，在颗粒细胞中，使用PI3K抑制剂会显著抑制其下游靶蛋白HIF-1α的表达。另一项研究发现，参附注射液能抑制心衰小鼠心肌细胞p-PI3K、p-AKT和HIF-1α的表达，抑制糖酵解[17]。推测HIF-1α可能通过PI3K-AKT/HIF-1α信号通路参与PCOS-IR的发生发展。葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)是一种胰岛素敏感性的葡萄糖转运蛋白，在胰岛素刺激下介导脂肪细胞等外周组织的葡萄糖跨膜转运。一项临床研究发现，伴有胰岛素抵抗的PCOS患者子宫内膜中，GLUT4表达明显下降，表明GLUT4在PCOS-IR的发生与发展中扮演着关键角色[18]。Wang F等[19]分离、培养成年大鼠心肌细胞，发现在心肌缺血再灌注过程中，HIF-1α的表达显著上调，GLUT4的mRNA表达下降，蛋白在细胞膜上的分布减少，导致葡萄糖摄取能力下降，心肌细胞出现IR，说明HIF-1α通过影响GLUT4的表达与转运，调节细胞的葡萄糖摄取能力。因此HIF-1α可能通过参与PI3K-AKT/HIF-1α信号通路、调节GLUT4干预PCOS-IR。

3.2. HIF-1α与高雄激素血症

高雄激素血症(HA)是PCOS主要临床表现及核心特征之一，HA在PCOS中具有极高的患病率，约60%~80%的PCOS患者存在不同程度的雄激素水平升高[20]。一项研究通过大数据与AI聚类分析，确立了PCOS的四种数据驱动亚型，其中“高雄激素型(HA-PCOS)”被列为明确的独立亚型，该亚型患者的中期妊娠丢失风险最高，且血脂异常发生率显著升高[21]。高雄激素血症不仅是PCOS的一个主要表现，也是其致病因素。Wang Y等[22]发现，高水平的雄激素可以通过上调谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5的表达，介导颗粒细胞Gln代谢重编程，使α-KG过量积累并引起低乙酰化水平，从而抑制卵泡发育相关基因表达并进一步诱导雄激素升高，导致恶性循环。HIF-1α在HA的发生进展中起着重要作用。HIF-1α的异常表达会损害颗粒细胞的正常功能，导致卵巢内雄激素向雌激素的转化(芳香化)效率降低。Szymanska M等[23]研究表明，PCOS患者卵巢颗粒细胞中HIF-1α的表达水平异常，破坏了HIF-1α和microRNA-210平衡，导致颗粒细胞功能紊乱，芳香化酶(CYP19A1)的活性随之下降，使得雄烯二酮和睾酮无法有效转化为雌酮和雌二醇，导致HA [24]。此外，一项多组学和系统分析研究发现，较高的血红蛋白水平与PCOS风险增加及睾酮水平升高相关，高水平的血红蛋白可能通过HIF-α通路上调核因子κB (NFKB1)、胰岛素受体(INSR)等睾酮相关基因的表达推动睾酮水平升高[25]。综上所述，HIF-1α参与PCOS高雄激素血症的发生和发展，通过调控HIF-1α，能够纠正高雄激素血症，改善PCOS的核心病理特征。

3.3. HIF-1α与卵巢功能异常

3.3.1. HIF-1α与线粒体功能

线粒体是一种具有双层膜结构的半自主性细胞器，是细胞能量转换的核心场所[26]。线粒体的结构与功能的完整性对于维持卵巢正常生理活动至关重要，而线粒体功能障碍已被证实是PCOS发生与发展的重要病理环节，可以导致卵泡发育障碍、排卵障碍及内分泌紊乱等 [27]，而HIF-1α与线粒体功能障碍关系密切。一项研究发现，颗粒细胞依赖于线粒体呼吸和糖酵解来提供能量，HIF-1α参与慢性缺氧诱导的线粒体功能障碍及糖酵解异常，进而影响颗粒细胞能量代谢和卵母细胞发育[27]。而Wang等[28]通过来曲唑诱导的PCOS大鼠模型发现，PCOS大鼠卵巢中活性氧(ROS)含量高于对照组，HIF-1α表达低于对照组，接着进一步检测了线粒体生物合成及动态的标记蛋白发现，生理状态下，HIF-1α通过激活下游靶基因BNIP3，介导线粒体自噬以清除功能异常的线粒体，维持氧化应激平衡，而PCOS卵巢微环境中ROS的过度蓄积可导致HIF-1α表达显著下调，进而抑制BNIP3介导的线粒体自噬进程，导致受损线粒体的异常累积，且线粒体自噬防御能力的减弱进一步加剧ROS的恶性循环，形成“氧化应激–线粒体损伤–HIF信号抑制”的病理反馈环路，直接参与PCOS卵巢颗粒细胞功能障碍、卵泡发育停滞及胰岛素抵抗的发生。上述结果证实，在PCOS状态下，HIF-1α的异常不仅可以通过HIF-1α/BNIP3信号通路、糖酵解异常损害卵巢线粒体功能，影响卵泡发育，还可通过氧化损伤参与了PCOS卵巢功能异常的病理过程。

3.3.2. HIF-1α与卵巢纤维化

卵巢纤维化是PCOS卵巢功能障碍的主要原因之一，其特征为卵巢成纤维细胞过度增生和细胞外基质(ECM)的积累，危及着女性的生殖健康和生活质量[29]。HIF-1α作为连接缺氧、代谢与组织重塑的枢纽，参与PCOS卵巢纤维化的过程。Wang等[30]通过脱氢表雄酮和来曲唑分别构建高雄型和胰岛素抵抗型PCOS大鼠模型，发现PCOS模型鼠卵巢雄激素受体(AR)的持续活化与BRD4和HIF-1α的表达异常升高同步出现，且纤维化指标显著增加。通过生物信息学分析揭示，AR基因的启动子区域存在BRD4和HIF-1α结合基序，接着通过进一步实验证实，使用BRD4选择性抑制剂JQ1或HIF-1α选择性抑制剂PX-478，均能有效抑制AR的转录活化，并改善PCOS卵巢纤维化。这提示HIF-1α与BRD4共同构成了促进AR转录活化的一个关键表观遗传旁路，AR的持续活化是推动纤维化进程的直接驱动力，活化的AR调控一系列促纤维化基因的表达，导致细胞外基质过度沉积，最终引发卵巢纤维化。转化生长因子-β1 (TGF-β1)是公认的组织纤维化核心调控因子，在PCOS卵巢纤维化病理进程中发挥经典的驱动作用[31]。一项研究通过对比PCOS患者与对照组的卵泡液(FF)和颗粒细胞(GCs)中的HIF-1α、TGF-β1表达以及相关指标，发现HIF-1α与TGF-β1表达呈正相关，推测HIF-1α通过TGF-β1信号通路参与PCOS卵巢纤维化[32]。综上，在PCOS卵巢纤维化过程中，HIF-1α可通过直接参与BRD4介导的AR表观遗传激活，并联动TGF-β信号促进了卵巢组织的纤维化。

3.4. HIF-1α与炎症反应

在PCOS的发生与发展中，慢性低度炎症反应已被证实是一个贯穿始终的核心病理特征[33]，这种炎症并非典型的急性感染，而是一种系统性的、低强度的慢性炎症状态，其特征是外周血及受累器官中巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞的浸润增加，以及白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等促炎细胞因子水平的持续升高[34]。HIF-1α作为缺氧微环境下的转录因子，促进促炎细胞因子的表达，激活局部炎症反应。研究证实，PCOS患者子宫内膜中HIF-1α表达显著升高，伴随TNF-α、IL-6等炎症因子的增加[35]。HIF-1α还可促进巨噬细胞向促炎M1型极化，增加炎症细胞的激活与迁移。增强炎症反应。M1型巨噬细胞的活化和功能高度依赖有氧糖酵解来快速产生能量和代谢中间物[36]。HIF-1α正是这一代谢转换的关键开关，它能上调葡萄糖转运体及多个糖酵解关键酶的表达，强力推动巨噬细胞的糖酵解通量，其产生的乳酸、琥珀酸等代谢物还能进一步稳定HIF-1α并促进炎症小体激活，从而形成一个自我放大的正反馈循环，持续将巨噬细胞锁定在促炎的M1状态[37]。此外，HIF-1α能诱导促炎介质如白细胞介素1β (IL-1β)的分泌，参与局部慢性炎症的维持[38]。该炎症状态不仅加重卵巢功能障碍，也导致代谢异常，包括胰岛素抵抗的加重和脂质代谢紊乱。因此，HIF-1α在PCOS炎症反应中起到重要的促进作用，通过激活促炎细胞因子表达和炎症细胞极化，增强局部炎症，进一步加重卵巢功能障碍和代谢异常，推动PCOS病理进展。

3.5. HIF-1α与子宫内膜容受性

子宫内膜容受性是指子宫内膜在特定的、短暂的“着床窗口期”内，经过一系列精细的分子生物学与形态学转化后，获得的允许胚胎黏附、侵入并成功着床的能力[39]。在PCOS患者中，子宫内膜容受性低下是导致胚胎植入失败和不孕的关键因素之一[40]。研究表明，即使通过药物成功恢复排卵或通过辅助生殖技术获得优质胚胎，PCOS患者的妊娠率仍不理想，且早期流产风险较高，这提示PCOS患者子宫内膜接受和维持胚胎植入的能力存在缺陷[41]。HIF-1α可以影响PCOS患者子宫内膜容受性。Zhao等[42]将81例入组进行体外受精和胚胎移植患者分为PCOS组和对照组，检测两组HIF-1α、血管内皮生长因子(VEGF)发现，与对照组相比，PCOS组HIF-1α和VEGF的mRNA和蛋白表达水平显著降低，这提示HIF-1α可能是VEGF的上游调节因子，HIF-1α调控VEGF表达下调，降低子宫内膜的血管生成能力，导致子宫内膜容受性低下。HIF-1α还可通过调控糖酵解影响子宫内膜细胞功能，从而影响子宫内膜容受性。研究发现，HIF-1α能够正性调节丙酮酸激酶M2 (PKM2)和乳酸脱氢酶A (LDHA)的表达，从而促进糖酵解代谢，HIF-1α的减少会导致糖酵解关键酶表达下降及乳酸生成减少，进而损害子宫内膜容受性标志物的表达，最终影响胚胎的成功黏附与植入[43]。异常的炎症环境也可能与HIF-1α通路相互作用，研究表明炎症因子可诱导HIF-1α的积累，并可能促进子宫内膜上皮细胞的异常转化，进一步影响子宫内膜容受性[44]。

4. 中医药调控HIF-1α干预PCOS

4.1. 中药有效成分

姜黄素是从姜科植物姜黄根茎中提取的一种疏水性多酚类化合物，是姜黄发挥药理作用的主要活性成分，现代研究证实其具有广泛的抗炎、抗氧化等多重药理活性。研究证实姜黄素可以通过改善氧化应激和慢性炎症来缓解PCOS的影响[45]。一项网络药理学预测，姜黄素治疗的关键靶点集中于HIF信号通路，后续通过动物实验表明，姜黄素能显著降低病变组织中HIF-1α和VEGF的蛋白及基因表达水平，同时降低腹腔液中IL-6、IL-1β等炎症因子浓度，提示姜黄素通过调节HIF信号通路改善病灶局部缺氧以及缓解炎症状态[46]。另有研究发现，姜黄素可通过抑制NF-κB和PI3K/Akt/HIF-1α通路，改善非酒精性脂肪肝炎小鼠的炎症状态[47]，从而推测姜黄素可以通过调控PI3K/Akt/HIF-1α通路干预PCOS。

白藜芦醇是一种天然多酚化合物，广泛存在于虎杖、葡萄等植物中。研究证实，白藜芦醇能够从不同方面改善PCOS核心病理环节和临床症状[48]。一项三盲随机临床研究将62名PCOS患者被随机分成两组，两组患者均从上一次月经周期开始口服白藜芦醇800毫克/天或安慰剂，持续40天，取两组患者卵母细胞，测量激素水平，并通过实时PCR定量HIF1和VEGF基因的表达。结果显示，白藜芦醇组的睾酮和黄体生成素(LH)水平低于安慰剂组，促卵泡生成素(FSH)水平高于安慰剂组，且白藜芦醇组颗粒细胞中VEGF和HIF1基因表达减少，优质卵母细胞率和高质量胚胎率较高。表明白藜芦醇可降低颗粒细胞中HIF-1α和VEGF的基因表达，提升高质量的卵母细胞率和高质量胚胎率，改善PCOS [49]。

小檗碱是从毛茛科植物黄连等药材中提取的一种异喹啉类生物碱，是黄连发挥清热燥湿、泻火解毒功效的主要药效成分。黄芩苷是从中药黄芩根茎中提取的一种黄酮类活性成分，研究表明小檗碱与黄芩苷均可通过其抗炎、抗氧化、改善胰岛素抵抗及调节内分泌等多重作用改善PCOS [50] [51]。Zhou [52]等通过棕榈酸或脂多糖构建的巨噬细胞模型以及高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠模型发现，小檗碱和黄芩苷以3:1的比例联合用药，显著降低了促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的体外分泌。且降低了脂肪组织中HIF-1α表达，同时提高了HIF-2α表达，有效改善肥胖小鼠的胰岛素敏感性。通过上述研究结果可以推测，小檗碱和黄芩苷可以通过抑制HIF-1α和激活HIF-2α来协同缓解肥胖相关的IR，进而缓解PCOS。

4.2. 中药复方

中药复方调控HIF-1α治疗PCOS的机制并非单一、线性的，而是一个多层面、网络化的整合调节过程。敦煌疗风虚瘦弱方收录于《头、目产病方书》，由黄芪、当归、桂枝、白芍、川芎、羌活、生姜、甘草八味药组成，具有益气养血、解表散寒之功。张小花等[53]将48只用来曲唑诱导建立PCOS大鼠随机分为空白组、模型组、优思悦组(屈螺酮炔雌醇片)及敦煌疗风虚瘦弱方低、中、高剂量组。各组分别给予相应药物干预28天，结果显示，优思悦组和各剂量敦煌疗风虚瘦弱方组均能不同程度逆转大鼠PCOS异常变化。其中，敦煌疗风虚瘦弱方组可显著降低卵巢组织中HIF-1α、VEGF的mRNA表达，并下调HIF-1α、VEGF、TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达，同时提升钙粘蛋白-1 (E-cad)水平，且呈现剂量依赖性改善。表明敦煌疗风虚瘦弱方可抑制HIF-1α/VEGF信号通路，调节纤维化相关蛋白表达，改善PCOS大鼠的一般状况、性激素水平及卵巢纤维化病理改变。温经汤是中医妇科经典名方，出自汉代张仲景《金匮要略》，全方由吴茱萸、当归、川芎、芍药、人参、桂枝、阿胶、牡丹皮、生姜、甘草、半夏、麦冬十二味药组成，具有温经散寒、养血祛瘀的功效。网络药理学分析提示，HIF-1信号通路是温经汤治疗PCOS的关键通路之一，进一步进行动物实验，结果显示，在PCOS模型小鼠中，温经汤能显著上调卵巢组织中HIF-1α和p-AKT蛋白表达，同时下调异常升高的VEGF。这一系列实验结果表明，温经汤可以通过纠正PI3K/AKT/HIF-1α/VEGF信号通路的紊乱，改善卵巢局部的缺氧与血管生成状态，从而促进卵泡正常发育、增加黄体生成，并减轻局部炎症反应[54]。合欢饮最早记载于《景岳全书》，其药物组成为合欢皮和白蔹。网络药理学预测显示，HIF-1信号通路是合欢饮治疗PCOS的潜在通路，动物实验表明，合欢饮能显著改善PCOS-IR大鼠模型的代谢指标，并激活卵巢中的PI3K/AKT/GSK3β通路[55]。由于PI3K/AKT是HIF-1α重要的上游调控通路之一，因此推测合欢饮可通过激活PI3K/AKT信号通路，调控HIF-1α，系统改善胰岛素抵抗。此外，补肾化瘀方是现代中医临床治疗多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等妇科痼疾的常用治法方剂。王懿娴等[56]发现补肾化瘀方能降低PCOS患者血清LH、FSH、雌二醇(E2)、睾酮、孕激素表达水平，同时降低HIF-1α、Beclin-1和缺氧诱导线粒体自噬的重要信号分子BNIP3 mRNA表达水平。推测补肾化瘀方能够调控HIF-1α，干预自噬，改善PCOS患者临床症状。现将中医药调控HIF-1α改善PCOS的作用机制进行总结，见表1。

Table 1. Mechanisms of action of Traditional Chinese Medicine in regulating HIF-1α for intervention in PCOS

表1. 中医药调控HIF-1α干预PCOS的作用机制

药物干预	研究类型	模型/对象	作用机制	作用效果
姜黄素	网络药理学、动物实验	子宫内膜异位症小鼠模型	IL-6、IL-1β、VEGFA↓，HIF-1α、VEGFA蛋白及基因表达水平↓	抑制HIF信号通路，改善病灶局部缺氧、炎症状态
姜黄素	动物实验	非酒精性脂肪性肝炎大鼠模型	IL-1β、IL-6、HIF-1α、PI3K、Akt、NF-κB↓	抑制NF-κB、PI3K/Akt/HIF-1α信号通路，抑制炎症，改善缺氧
白藜芦醇	临床随机对照	PCOS患者	LH、T、VEGF、HIF1↓，FSH↑	抑制颗粒细胞中VEGF/HIF1通路，提升高质量的卵母细胞率和高质量胚胎率，改善PCOS
小檗碱、黄芩苷3:1联合用药	细胞实验、动物实验	巨噬细胞模型、肥胖小鼠模型	TNF-α、IL-6、IL-1β、HIF-1α↓，HIF-2α↑	抑制HIF-1α，激活HIF-2α，改善胰岛素敏感性
敦煌疗风虚瘦弱方	动物实验	PCOS模型大鼠	HIF-1α mRNA、VEGF mRNA表达↓，HIF-1α、VEGF、TGF-β1、α-SMA↓，E-cad↑	抑制HIF-1α/VEGF信号通路，调节纤维化相关蛋白表达，改善性激素水平及卵巢纤维化
温经汤	网络药理学、动物实验	PCOS模型小鼠	IL-6、TNF-α、VEGFA↓，AKT、HIF-1α↑，卵泡颗粒细胞层厚度、黄体数量↑	干预卵巢组织PI3K/AKT/HIF-1α/VEGF信号通路相关蛋白表达，促进卵泡正常发育、增加黄体生成，减轻炎性反应
合欢饮	网络药理学预测、动物实验	PCOS伴胰岛素抵抗大鼠模型	LH、T、LH/FSH比值↓； FSH、E2、PI3K、p-AKT、GSK3β↑	激活PI3K/AKT信号通路，改善胰岛素抵抗
补肾化瘀方	临床观察	PCOS患者	LH、FSH、E2、T、HIF-1α、Beclin-1、BNIP3 mRNA↓，PRL↑	调控HIF-1α，干预自噬，改善PCOS

5. 结语与展望

HIF-1α在PCOS的发病机制中发挥重要作用，它可以调控胰岛素信号、雄激素代谢、线粒体功能、炎症反应及子宫内膜容受性等关键病理环节，此外，HIF-1α介导的各个环节之间相互影响，加重PCOS的病理状态。高胰岛素血症与胰岛素抵抗所营造的代谢应激微环境，可诱导并稳定HIF-1α。活化的HIF-1α可通过上调雄激素合成关键酶及睾酮相关基因的表达促进高雄激素血症，而升高的雄激素又能损害胰岛素敏感性，加剧胰岛素抵抗。同时，HIF-1α作为代谢与炎症的桥梁，可诱导促炎因子表达，加剧慢性低度炎症，损害胰岛素敏感性，进一步加重胰岛素抵抗。此外，卵巢中HIF-1α异常所导致的线粒体功能障碍和氧化应激累积，不仅直接影响卵泡发育，还可通过激活纤维化通路和抑制自噬促使卵巢纤维化进展，而纤维化的微环境又进一步限制血供、加重缺氧，加剧卵巢功能障碍。在此基础上，中医药通过多靶点、多途径调控HIF-1α信号通路的研究逐渐兴起。中药有效成分、中药复方能够通过能够有效调节HIF-1α的表达水平，改善卵巢纤维化，缓解代谢和炎症异常，干预线粒体自噬，促进卵泡健康发育，进而延缓PCOS病程进展。中药单体有着成分明确、机制易于解析的优势，可以高靶点、高选择性地对HIF-1α信号通路进行调控，且调控途径机制相对明确，便于进行剂量效应与安全性评价，为后续药物研发提供依据；然而，单体成分往往生物利用度有限，作用靶点较为单一，且临床转化证据仍显薄弱。而中药复方则能够体现中医药“多成分、多靶点、整体调节”的治疗理念，在改善临床症状与代谢紊乱方面表现出协同效应。目前，针对中药复方的研究多采用网络药理学预测与实验验证相结合的策略，从多组分、多靶点、多通路的系统层面阐释中药复方对HIF-1α及相关病理环节的整合调节作用，然而，中药复方成分复杂，机制解析难度大，质量控制与标准化研究仍是制约其现代化发展的关键问题。未来研究应坚持“单体深入”与“复方整合”并重的策略，既注重单体成分的机制深化与标准化开发，也推动复方整体效应的系统阐释与临床转化，借助系统生物学、多组学整合分析等技术，深入揭示HIF-1α在中医药干预中的动态调控网络；同时推进设计严谨、大样本的临床研究，并结合现代医学治疗手段，探索中西医协同治疗模式，从而为PCOS的个体化与精准化治疗提供新思路。

NOTES

^*通讯作者。