PCSK9与系统性红斑狼疮患者发生动脉粥样硬化的关系

The Relationship between PCSK9 and the Occurrence of Atherosclerosis in Patients with Systemic Lupus Erythematosus

摘要: 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)患者心血管疾病风险显著增高，其动脉粥样硬化发生早、进展快，传统危险因素无法完全解释。前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertases subtilisin/kexin type 9, PCSK9)作为调控低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)代谢的关键蛋白酶，不仅通过降解肝细胞LDL受体升高血脂，还具有调节炎症、免疫应答、细胞自噬等多重非脂质代谢功能。本研究旨在探讨SLE合并动脉粥样硬化的机制及其与PCSK9的关系，以期为SLE患者合并颈动脉硬化的早期诊断与治疗提供依据。

Abstract: Systemic lupus erythematosus (SLE) patients have a significantly increased risk of cardiovascular disease, with accelerated and accelerated atherogenesis that cannot be fully explained by traditional risk factors. Proprotein convertases subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), a key protease that regulates low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) metabolism, not only elevates lipid levels by promoting degradation of hepatic LDL receptors but also exerts multiple non-lipid metabolic functions, including regulation of inflammation, immune response, and autophagy. The aim of this study is to explore the mechanisms of SLE with comorbid atherosclerosis and its relationship with PCSK9, in order to provide a basis for the early diagnosis and treatment of carotid atherosclerosis in patients with SLE.

1. 系统性红斑狼疮(SLE)与心血管风险的流行病学背景

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以多器官受累为特征的自身免疫性疾病。临床表现通常从轻度到中度再到重度不等。心血管系统受累通常预示着患者的预后不良[1]。SLE是最常见的系统性自身免疫性疾病之一，临床表现复杂，可累及多器官。近年来研究发现SLE在全球范围内的发病率和患病率均呈上升趋势，造成的疾病负担日益加重。数据显示，全球SLE的发病率为1.4~11/10万，其中女性高于80%，亚洲发达国家SLE的患病率和发病率也在不断上升[2]。相比一般人群，系统性红斑狼疮(SLE)患者的心血管并发症发生率与死亡率更高。此外，SLE心血管疾病的发病机制与先天免疫系统和适应性免疫系统的持续激活有关[3]。SLE患者常伴有一些心血管危险因素，但这些因素并不足以解释早发血管疾病的高负担。先天性和适应性免疫失调可能是SLE加速血管损伤的主要驱动力[4]。

2. 系统性红斑狼疮与动脉粥样硬化

2.1. SLE加速动脉粥样硬化的流行病学证据

尽管系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA)在临床表现和免疫发病机制上存在差异，但早期的血管损伤和动脉粥样硬化仍是共同的进展过程。用于治疗RA的高效药物已经降低了这一患者群体的心血管疾病负担，为免疫失调在自身免疫疾病中驱动心血管病的证据提供了进一步支持。相比之下，尽管治疗有所进步，SLE患者通常病情仍具持续性活动性，心血管疾病仍是该人群死亡的主要原因[5]-[8]。相比普通人群，系统性红斑狼疮(SLE)患者发生心血管疾病的风险增高约50倍[9]-[11]。在系统性红斑狼疮(SLE)患者中，年轻女性心血管疾病风险的升高尤为显著，这一现象进一步佐证了以下假说：SLE特有的免疫紊乱机制可能促进血管损伤的早期发展。即使在儿童期发病的SLE患者中——他们往往并未合并典型的心血管危险因素——临床前期的血管病变也已被充分证实。与健康儿童相比，患有SLE的儿童呈现出更快的颈动脉内膜中层厚度进展[12]。

2.2. SLE相关动脉粥样硬化的独特病理生理机制

SLE患者典型的血脂异常表现为高密度脂蛋白(HDL)水平降低、甘油三酯升高，同时低密度脂蛋白(LDL)水平正常或升高。这一模式与代谢综合征相似——后者作为一种胰岛素抵抗状态，与不良心血管结局密切相关[13]。代谢综合征在SLE中很常见，估计患病率为26% [14] [15]除了脂蛋白水平改变外，SLE患者还存在脂质功能异常，主要表现为高密度脂蛋白(HDL)功能失调，且其胆固醇流出能力(CEC)已被证实受到损害[16]。尽管皮质类固醇会加剧血脂异常与胰岛素抵抗，但代谢异常在SLE早期(甚至治疗前)就已出现，且与肾炎及疾病活动度相关[17]。因此，SLE中持续的炎症状态会加剧血脂异常和胰岛素抵抗，从而可能促进心血管疾病的发生。狼疮特异性的危险因素或许是该病血管损伤加剧的主要原因。由于临床适应症相互交叉，SLE疾病活动性与糖皮质激素治疗往往难以完全区分——而两者均会长期增加心血管疾病的风险[17]-[20]。分析还发现，较高的糖皮质激素日剂量与SLE患者的心血管事件相关58 [21]。与健康人群相比，SLE患者不仅中性粒细胞计数(NCB)升高，其血管炎症PET影像也显示更强的中性粒细胞转录组特征。这一结果表明，狼疮中的低密度粒细胞(LDGs)可能成为系统性红斑狼疮加速血管损伤的重要治疗靶点和生物学标志物[4]。在SLE患者的循环系统及炎症组织中，已发现多种异质性T细胞亚群，其中包括高表达IFN-γ的CD4⁺ T细胞，以及处于耗竭或活化状态的细胞毒性CD8⁺ T细胞[22] [23] [24]。动脉粥样硬化作为普通人群心血管疾病的主要病因，在SLE患者中同样显著增多，表现为动脉粥样硬化斑块的发生率明显升高。动脉粥样硬化本质上是一种炎症性疾病，免疫机制在其中发挥关键作用。值得注意的是，氧化型低密度脂蛋白、胞葬作用缺陷及持续炎症状态，以及促炎性T细胞表型，均是动脉粥样硬化和SLE共有的病理特征[25]。

2.3. SLE患者动脉粥样硬化的临床意义

在SLE中，动脉粥样硬化的发生增加，颈动脉粥样硬化斑块的患病率尤为证实。动脉粥样硬化本身是一类炎症性疾病，其免疫系统在其中起到重要作用。值得注意的是，氧化的低密度脂蛋白、死细胞清除缺陷与炎症，以及促炎性T细胞谱系，是动脉粥样硬化和SLE的共同特征[25]。炎症与感染会引发脂质代谢的多种改变，这些改变起初可能抑制炎症或提高对感染的抵抗力，但若为慢性则可能增加动脉粥样硬化的风险。最常见的变化包括血清高密度脂蛋白(HDL)水平降低和甘油三酯(TG)水平升高。

3. PCSK9的生物学特性

3.1. PCSK9的结构与功能

前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertases subtilisin/kexin type 9, PCSK9)是于2003年发现的一种由肝脏分泌的丝氨酸蛋白酶，它被发现是调控血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)循环水平的关键蛋白。PCSK9属于前蛋白转化酶家族，该家族是一类在蛋白水解、激活、修饰和分泌蛋白降解过程中发挥重要作用的丝氨酸蛋白酶。PCSK9的最高mRNA表达水平出现在肝脏，肝脏也是血循环中PCSK9的主要来源。PCSK9的升高会促进肝细胞内LDL受体的降解，削弱肝脏清除血浆LDL-C的能力，导致血浆胆固醇积聚，从而提高动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。因此，通过抑制PCSK9来阻止LDL受体的降解、促进LDL-C的清除，是一种有效的降脂策略[26]。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/KEXIN9型(PCSK9)也会降低低密度脂蛋白受体(LDLR)的可用性，导致血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)积聚，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成与血栓的发生[27]。

3.2. PCSK9的非脂质代谢功能

PCSK9与动脉粥样硬化(AS)的炎症反应及ASCVD的发生密切相关，且多区域PET-MRI研究已证实AS的早期阶段就存在炎症状态。促炎介质浓度增加与AS斑块破裂的趋势上升相关。同一介质浓度的增加还可能降低纤溶潜力，从而在破裂的AS斑块处形成血栓，导致急性冠脉事件/其他血管事件(MACE)的发生[28]。PCSK9与血小板活化及血栓形成之间存在关联；AS斑块破裂所介导的血栓形成主要是血小板激活与凝血激活协同作用的结果。血小板作为连接炎症与血栓形成的多效性细胞，在急性大血管事件(MACE)中发挥关键作用[29]。PCSK9与剪切应力相关，血流动力学中的剪切应力是动脉粥样硬化(AS)形成的主要决定因素之一。它对血管内皮细胞(VEC)和血管平滑肌细胞(VSMC)施加摩擦力，诱导生物信号的释放及血管生物学的改变。已有研究证实，剪切应力可以通过调控PCSK9而影响AS的形成过程。Ding等[30]研究发现PCSK9在剪切应力较低、且动脉粥样硬化(AS)优先进展的主髂动脉分叉处和主动脉弓分支处的表达量较高，而在相对不易受AS进展影响的胸主动脉和髂动脉处的表达量较低。

3.3. PCSK9抑制剂对动脉粥样斑块治疗效果

以PCSK9为靶点的治疗手段中，PCSK9抑制剂展现出多种抗动脉粥样硬化(AS)的作用，在ASCVD治疗领域显示出显著潜力。截至目前，已批准临床应用的PCSK9抑制剂共4种：全人源单抗阿利西尤单抗和依洛尤单抗于2015年获批；PCSK9特异性小干扰RNA Inclisiran于2020年获批；托莱西单抗于2023年获批使用[31]。既往ODYSSEY Outcomes [32]和FOURIER研究[33]研究已证实，依洛尤单抗与阿利西尤单抗显著降低血浆LDL-C水平并降低主要不良心血管事件(MACE)的发生率，显示出良好的疗效与安全性。近年来，多个随机对照试验数据表明，PCSK9抑制剂可逆转冠状动脉动脉粥样硬化斑块。Nicholls等通过光学相干断层成像(OCT)与血管内超声(IVUS)评估依洛尤单抗对冠状动脉动脉粥样硬化(AS)斑块的影响，结果显示，依洛尤单抗显著增加最小纤维帽厚度(FCT，42.7 μm对21.5 μm，P = 0.015)、显著降低最大脂质弧度(57.5˚对31.4˚，P = 0.04)以及巨噬细胞指数(3.17 mm对1.45 mm，P = 0.04)，这表明PCSK9抑制剂可通过减少斑块脂质并增厚斑块纤维帽来逆转AS斑块。

4. SLE患者与PCSK9关系

4.1. SLE患者中PCSK9水平的变化及其临床意义

PCSK9与SLE疾病活动的相关性利用抗体抑制PCSK9是降低低密度脂蛋白(LDL)水平的一种新兴策略。LDL不仅是胆固醇的载体，也是心血管疾病及动脉粥样硬化的关键风险因子。在动脉粥样硬化斑块中，可观察到活化的T细胞、树突状细胞(DC)、死亡细胞及氧化低密度脂蛋白(OxLDL)等特征性成分。OxLDL很可能通过促进促炎性免疫激活，成为驱动动脉粥样硬化炎症的重要因素。抑制PCSK9则可能有效抑制此类促炎反应，并促进抗炎型免疫激活。在系统性红斑狼疮(SLE)患者中，OxLDL水平明显升高，其心血管疾病及动脉粥样硬化的发生率也显著高于普通人群。研究显示，PCSK9与SLE的疾病活动度及相关并发症存在关联。此外，PCSK9在其他类风湿性疾病(如类风湿关节炎)中亦可能发挥一定作用[34]。

4.2. PCSK9抑制剂与SLE的关系

PCSK9抑制剂可显著降低患SLE的风险[35]。多项临床试验证实了PCSK9抑制剂的效果：在针对急性冠状动脉综合征(ACS)极高危患者的随机试验中，应用PCSK9抗体依洛尤单抗可显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并使超过95%的患者达到指南推荐的LDL-C目标值[36]。依洛尤单抗不仅能有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，还可降低脂蛋白(a)的水平。另一PCSK9抑制剂阿利西尤单抗同样能显著降低LDL-C水平并减少心血管事件风险。此外，通过小干扰RNA (siRNA)技术抑制PCSK9基因表达的英克司兰，在仅需每6个月注射一次的情况下，即可实现动脉粥样硬化性心血管疾病患者胆固醇水平的持续降低[37]-[39]。以上研究使PCSK9抑制剂成为继他汀之后的降脂利器，被《欧洲心脏病学会指南》[40]和《中国血脂管理指南》[41]目前已有两款靶向PCSK9的药物——依洛尤单抗与阿利西尤单抗被纳入我国医保药品目录，推荐用于血脂异常的临床管理[42]。

5. PCSK9抑制剂在SLE患者中的潜在应用价值

PCSK9抑制剂在普通人群中的LDL-C下降幅度显著，常见降幅约为50%~60% (与基线水平相关)，能帮助更多高危人群达到LDL-C目标值(如<70 mg/dL对高危ASCVD、<100 mg/dL等个体化目标)。适用人群通常是对他汀类药物治疗反应不足、耐受性差，或在综合降脂治疗后仍未达标的患者，亦可考虑家族性高胆固醇血症(HeFH)等特殊人群。SLE患者常伴有慢性炎症、免疫异常及代谢综合征风险增加，部分患者存在显著的高LDL-C、高甘油三酯等血脂异常。这些因素共同增加动脉粥样硬化(ASCVD)风险。传统降脂药物(如他汀、依折麦布等)在SLE患者中的耐受性和药物相互作用需要个体化评估。部分患者对常规降脂治疗反应不足或存在药物不耐受。PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9，增加肝细胞表面的LDL受体数量，显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，对ASCVD风险降低有明确证据。在炎症性疾病背景下，理论上其降脂–抗炎(通过降低脂质炎症介质)潜在作用值得探索。当前SLE患者心血管风险管理指南与PCSK9靶向治疗的整合可能性对于对他汀类药物反应不佳、耐受性差、或在激素治疗背景下仍未达标LDL-C的SLE患者，PCSK9抑制剂提供了一种有效的降脂选择。结合炎症与代谢综合征管理，理论上可能在长期心血管风险降低方面发挥协同效应。

6. “SLE免疫环境-PCSK9-血管壁”三者之间的分子互相作用

“SLE免疫环境-PCSK9-血管壁”构成一个复杂的分子互作网络，其中PCSK9扮演了关键的炎症与代谢桥梁角色。以下将详细描绘这一网络的具体环节。

PCSK9 与系统性红斑狼疮(SLE)的疾病活动性相关，其中一个潜在机制可能是OxLDL依赖于PCSK9的树突状细胞(DC)活化。OxLDL能诱导PCSK9的作用在SLE患者中更为显著。PCSK9可能在SLE中发挥出人意料的免疫调控作用[34]。研究表明循环中PCSK9可作为SLE疾病活动性及大血管事件(MACE)的潜在生物标志物。PCSK9可能不仅调控脂质代谢，还可能参与CHD相关的炎症调控[43]。与无动脉粥样硬化(AS)的SLE患者相比，存在AS的SLE患者血清PCSK9水平更高，且与C反应蛋白(CRP)呈正相关，这不能完全通过传统的心血管危险因素来解释，提示PCSK9引发的炎症失衡在SLE相关动脉粥样硬化中起到关键作用[44]。

SLE的疾病本身、免疫失调及炎症状态会损伤血管内皮[45]。PCSK9小干扰RNA (siRNA)显著降低了氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的内皮细胞凋亡，提示PCSK9可能通过促进内皮细胞凋亡直接参与血管壁的动脉粥样硬化发展[46]。SLE的免疫环境以自身抗体–免疫复合物(ICs)沉积为核心，触发强烈的I型干扰素应答，尤其是IFN-α/β能在肝脏和巨噬细胞中直接诱导PCSK9表达，并通过JAK-STAT通路中的ISRE元件驱动转录。炎症因子如TNF-α、IL-6在活动期显著升高，与PCSK9同向上调，解释了活跃炎症的SLE患者血浆PCSK9水平与SLE疾病活动指数(如SLEDAI)之间的正相关关系。在脂质代谢层面，PCSK9通过结合LDLR并促使其内吞降解，降低肝脏对LDL-C的清除[47]，导致循环中ox-LDL水平升高。ox-LDL常沉积于ICs与补体激活损伤的血管内皮下，被内膜巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，推动早期动脉粥样硬化事件[4]。PCSK9在血管壁还具有直接的促炎作用：局部表达的PCSK9降解巨噬细胞中的LDLR，促进ox-LDL的摄入与泡沫细胞形成；同时通过CD36信号促进巨噬细胞分泌IL-1β、TNF-α等炎性因子，建立脂质沉积与炎症的正反馈环。沉积的ICs进一步激活补体，导致内皮活化、黏附分子(如VCAM-1)上调，进一步增强单核细胞向内膜的募集。活化的免疫细胞持续分泌炎性因子，反过来继续刺激PCSK9的表达，形成“炎症–PCSK9–脂质沉积–炎症”的恶性循环。

三者形成的网络可概括为：SLE特异性自身抗体/ICs→激活pDC产生I型干扰素等细胞因子→显著上调肝脏及免疫细胞PCSK9表达→PCSK9通过减少LDLR致血脂升高，直接促进血管壁炎症→协同ICs的内皮损伤作用，加速动脉粥样硬化。这一网络揭示了PCSK9是连接SLE自身免疫与心血管风险的关键节点。

7. 总结

PCSK9在SLE加速的动脉粥样硬化进程中扮演着连接脂质代谢紊乱与慢性免疫炎症的关键角色。抑制PCSK9不仅能有效纠正SLE相关的致动脉粥样硬化性血脂异常，还可能通过其抗炎与免疫调节潜能，直接干预血管损伤的核心机制。尽管PCSK9抑制剂在普通人群中的心血管保护作用已得到公认，并已纳入国内外血脂管理指南及医保目录，但其在SLE这一特殊人群中的临床应用仍处于探索阶段。未来亟需开展针对SLE患者的临床研究，以明确PCSK9抑制剂在降低颈动脉粥样硬化负荷、预防心血管事件方面的疗效与安全性，并厘清其作用是否独立于传统的降脂效应。整合PCSK9靶向治疗到SLE综合管理体系中，特别是对于传统降脂治疗反应不足或伴有高疾病活动度的患者，可能为改善其长期心血管预后开辟新的道路。这要求风湿免疫科与心血管科加强协作，共同推进基于循证医学的个体化治疗策略。

基金项目

2025年济宁市重点研发计划项目(编号：2025YXNS162)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。