脂质蓄积指数的相关研究进展及在认知中的作用：从流行病学到机制展望

Research Progress on Lipid Accumulation Product Index and Its Role in Cognition: From Epidemiology to Mechanism Perspectives

摘要: 在人口老龄化加剧与全球痴呆疾病负担日益加重的背景下，针对可调控风险因素(如中心性肥胖)进行早期干预至关重要。脂质蓄积指数(lipid accumulation product, LAP)作为一种新兴的、综合反映内脏脂肪蓄积和脂代谢异常的简易指标，在社区痴呆风险筛查中展现出潜力。本文旨在系统综述目前LAP指数相关的研究进展，以及其通过慢性炎症与胰岛素抵抗影响认知功能的调节机制，以期为痴呆的早期预防与干预提供新思路。

Abstract: Against the backdrop of a rapidly aging population and the increasing global burden of dementia, early intervention targeting modifiable risk factors, particularly central obesity, has become critically important. The lipid accumulation product (LAP) index, an emerging composite indicator that reflects visceral adipose tissue accumulation and lipid metabolism, has shown promise as a simple tool for dementia risk screening in community settings. This review aims to summarize current advances in LAP-related research and to elucidate the underlying mechanisms involving chronic inflammation and insulin resistance through which LAP may influence cognitive function, thereby providing insights for early prevention and intervention strategies for dementia.

1. 引言

在老龄化趋势不断深化的背景下，我国60岁及以上老年人群的痴呆症患者人数已突破1500万人，位居世界各国痴呆症患者数量之首。目前，该病的具体病因与病理机制尚未完全明确，临床上也缺乏能够有效逆转患者神经功能损伤的治疗手段。因此，针对可调控风险因素采取积极干预，从而延缓或预防疾病发生，已成为当前痴呆防控策略中的重要方向[1]。著名的医学期刊《柳叶刀》杂志委员会在2020年的报告中指出了整个生命周期中12种可调控的危险因素：肥胖、高血压、糖尿病、创伤性脑损伤、听力受损、受教育程度低、过量饮酒、吸烟、缺乏体力活动、抑郁、缺乏社会接触、空气污染[2]。在这些可调控的痴呆的风险因素中，中心性肥胖所代表的内脏脂肪过度积累与多种心血管因素有关，并且其与痴呆之间的关联可能是由激素调节和炎症机制所驱动[3]。既往常用的传统的肥胖测量指标身体质量指数(body mass index, BMI)仅仅反映了总体的脂肪分布；腰围(waist circumference, WC)和腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)也并不能区分内脏脂肪和皮下脂肪分布，它们在评估内脏脂肪方面都存在了一定的局限性[4] [5]。尽管腹部CT和磁共振成像是评估内脏脂肪的金标准，但因费用高、操作复杂以及CT存在辐射等问题，不适用于社区大规模人群的筛查[6]。为此，有学者基于WC和甘油三酯(Triglyceride, TG)，提出了脂质蓄积指数(lipid accumulation product, LAP)这个新的反映内脏脂肪分布的指标，它能够相对准确的反映内脏脂肪蓄积引起的解剖和代谢变化，逐渐成为一种有潜力的简单的替代评估工具[7] [8]。本文就LAP指数与各种疾病的相关流行病学证据，及其影响认知可能的作用机制进行综述，为进一步探索痴呆早期预防与干预的措施提供新的策略。

2. LAP指数概述

LAP指数的计算方法：

男性LAP = (WC [cm] − 65) × (TG [mmol/L])

女性LAP = (WC [cm] − 58) × (TG [mmol/L])

当机体能量摄入持续超过其消耗与脂肪组织的储存能力时，过剩的脂质将不再仅以TG的形式在血液中循环，更会异位沉积于内脏(肝脏、胰腺等非脂肪组织)及血管壁中。这种异位沉积可引发一系列病理生理变化，直接损害细胞功能，从而显著提升代谢性疾病与心血管疾病的发病风险[9]。

基于上述脂代谢失衡的核心生理机制，Kahn教授(2005年)利用美国第三次国家健康与营养调查(NHANES III, 1988~1994)的大规模标准化数据，构建了LAP指数，旨在更精准地量化这一风险。研究筛选了9180名18岁及以上非妊娠成人，样本经统计加权后可代表美国约1亿成年人口。该队列覆盖了多元种族背景(包括非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、墨西哥裔美国人等)，并严格限定所有分析均基于空腹8~19小时的血脂检测数据，从而保证了研究结果的可靠性与普适性。LAP指标的创新性在于其理论框架的构建。研究者首先通过对1500万18~24岁健康年轻成人的数据进行分析，设定了代表“零脂质蓄积”的理论状态：即TG浓度为零，且WC仅包含腹部必需肌肉、内脏及骨骼的最小值(男性65 cm，女性58 cm)。由此，LAP指数的计算公式——男性：LAP = (WC − 65) × TG；女性：LAP = (WC − 58) × TG在理论上巧妙地整合了内脏脂肪蓄积导致的解剖学变化(腰围增大)与代谢性后果(循环TG升高)。这使得LAP指数相比传统单一指标，能更有效地评估机体脂质过度蓄积的严重程度。最终，Kahn教授通过实证分析证实，在这一坚实的理论基础上，LAP指数在识别心血管疾病风险方面，其表现显著优于传统的测量指标BMI [8]。这一发现奠定了LAP指数作为一项临床风险预测的有力工具的价值[8]。

3. LAP指数相关研究的流行病学证据

1) LAP指数与认知

认知功能障碍是由多种原因导致的不同程度的获得性认知功能损伤，可累及定向、记忆、计算、注意、语言、执行功能、社会认知及视空间结构等一个或多个认知域，进而对患者日常生活质量与社会功能造成不同程度的影响。该过程常呈渐进性发展，根据严重程度可分为轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)和痴呆[10]。基于磁共振成像的影像学研究表明较高的内脏脂肪蓄积与较差的认知功能有关[11]。LAP指数是反映内脏脂肪蓄积的新型指标。目前关于LAP指数与认知功能关系的流行病学研究主要基于中国人群，虽然研究数量有限，但现有的结果呈现出相对一致的趋势。一项在哈尔滨医科大学附属第一医院开展的横断面研究，纳入220名2型糖尿病患者，采用北京版蒙特利尔认知评估量表(MoCA-BJ)评估认知功能(得分 < 26分诊断为MCI)，研究结果证实LAP指数，与MCI患病风险显著相关，是预测和诊断MCI的准确可靠的指标，且优于体重指数BMI和WC等单一人体测量指标[12]。另一项来自于河北省医院的回顾性研究，纳入587名60岁以上的2型糖尿病受试者，同时比较了LAP指数、内脏肥胖指数(visceral adiposity index, VAI)等新型指标与BMI、WHR等传统指标，同样采用MoCA量表评估认知功能，研究结果显示LAP指数、VAI指数均与MoCA得分显著负相关，且两者在诊断MCI方面优于传统指标[13]。而一项基于6917名中老年社区人群的横断面研究，研究同时也纳入了LAP指数和VAI指数，有趣的是，研究结果提示较高的LAP指数与MCI患病风险增加显著相关；但是VAI指数未显示出显著关联[14]。这提示了在不同人群中，以LAP指数所反映的内脏脂肪蓄积在识别认知障碍方面表现相对稳定。除此之外，一项在中国西安农村地区进行的为期4年的前瞻性队列研究(n = 983，年龄 ≥ 40岁)进一步拓展了相关的证据。该研究将MMSE得分较基线下降 ≥ 2分定义为认知功能衰退，研究结果显示，较高的LAP指数与血压正常女性的认知下降风险显著相关，但在高血压人群及男性中未观察到显著效应[15]。这一发现提示LAP指数对认知功能的影响可能受到血压状态和性别的调节。当前国内研究普遍支持LAP指数在识别MCI及预测认知功能下降方面的潜在价值，为其作为早期评估认知损害的简易指标提供了初步的流行病学依据。

然而，我们必须客观看待目前现有证据的局限性。首先，大部分关于LAP指数与认知关系的支持性证据来源于横断面研究，这限制了因果关系的确立；其次，研究人群和认知评估工具存在异质性，LAP与认知关联的强度可能受性别、血压状态及基础疾病等多种因素调节，结论的外推性需要在更广泛人群中验证。尽管LAP指数、VAI指数等均为反映内脏脂肪或代谢紊乱的综合指标，现有的研究提示LAP指数表现可能相对稳定，但仍缺乏大规模前瞻性队列对这些指标进行系统、直接的比较。

2) LAP指数与其他疾病

已有证据显示，LAP指数在预测糖尿病、心血管疾病以及代谢综合征等方面具有较好的应用价值。糖尿病是一种遗传和环境因素共同作用引起的代谢性疾病，其患病率随经济发展和生活方式改变呈逐年上升趋势。随着病程延长，糖尿病患者可出现多种大血管(如脑血管、心血管病变)和微血管(如肾脏病变、视网膜病变等)等并发症，严重威胁人们的生命健康[16]。2006年，Kahn等基于NHANES III数据库中4447名男性与4733名女性的横断面研究发现，与BMI相比，LAP指数在识别成人糖尿病方面具有更高诊断价值[17]。德黑兰血脂与葡萄糖研究通过对3242名非糖尿病受试者进行6年随访的纵向分析进一步表明，LAP指数在预测糖尿病发病方面的能力与腰高比、腰臀比相当[18]。这些结果提示LAP指数可作为评估糖尿病风险的潜在临床指标。

众所周知，心血管疾病是全球人类死亡的头号原因，每年死于心血管疾病的人数在所有疾病中处于首位，其防治是公共卫生领域的重大挑战[19]。多项国外研究显示，相较于传统体脂测量指标如BMI，LAP指数在预测心血管疾病方面表现出更优的判别能力[20] [21]。同样，我国唐山区开展的大规模社区前瞻性队列“开滦研究”纳入95,981名基线无心血管疾病的受试者，经过最长16年随访发现，随着LAP指数升高，心血管疾病发生风险显著增加[22]。类似地，希腊ATTICA研究对3042名受试者进行10年心血管事件随访，也得出了一致的结论：LAP指数升高与心血管疾病发生率显著相关[23]。尽管研究对象和地区存在差异，上述研究均提示LAP指数是评估心血管疾病风险的简便而有效的潜在指标。

代谢综合征是一种复杂的综合性病理状态，其特征为糖耐量异常、脂代谢紊乱、血压升高及中心性肥胖等多种危险因素聚集，显著增加心血管疾病和2型糖尿病的发生风险。其中内脏肥胖是代谢综合征的核心表现，LAP指数作为一种综合反映内脏脂肪堆积与脂质代谢异常的简易指标，在代谢综合征的早期识别中已受到广泛关注[24]。多项研究已证实，LAP指数在不同人群中筛查代谢综合征均表现出良好的诊断效能[25]-[27]。值得注意的是，一项基于美国国家健康与营养调查大数据、纳入11,687名成年人的横断面研究显示，在依据NCEP-ATP III标准诊断代谢综合征的条件下，LAP指数与代谢综合征风险之间存在显著的非线性“J”型关系，其诊断代谢综合征的最佳切点值(Cut-off值)在男性为52.76，女性为49.87 [28]。与之相应，一项在我国解放军总医院招募的包含1452名成年受试者的横断面研究，同样采用NCEP-ATP III诊断标准，发现LAP指数诊断代谢综合征的最佳Cut-off值为男性41.22、女性40.49 [29]。上述研究结果提示，LAP指数的Cut-off值可能受到人群种族背景、生活方式及环境因素等多种因素的影响，因而在不同族群中存在一定差异。这提示我们在今后的临床实践应用中，对于LAP指数超过特定人群切点的个体应予以重点关注，同时在将LAP指数应用于不同种族或地区人群时，需注意其切点值的适用性与本土化验证。

4. 脂肪组织与认知损伤之间可能的机制

尽管现有流行病学研究已通过人体测量指标或影像学证据支持内脏肥胖与认知损伤之间存在关联[11] [30]，但其内在机制仍有待深入研究。脂肪组织不仅是能量储存器官，更是一个具有复杂内分泌功能的活性器官，能够分泌多种免疫调节相关细胞因子(如细胞因子、急性期反应物、生长因子、瘦素、脂联素等)，统称为脂肪因子[31]。内脏脂肪过度堆积可诱发全身性慢性炎症状态，并伴随胰岛素抵抗等代谢异常[32]。因此，脂肪组织的内分泌功能成为连接肥胖与认知风险的重要桥梁，也为阐释内脏脂肪影响认知的机制提供了方向。在能量过剩条件下，肥大的内脏脂肪细胞分泌脂肪因子失衡，破坏了机体内环境的稳定[33]。

1) 慢性低度炎症

在能量过度蓄积时，肥大的脂肪细胞分泌的IL-1、IL-6和TNF-α等具有强烈的促炎作用，同时，扩张的脂肪组织可以招募巨噬细胞、中性粒细胞及T淋巴细胞等免疫细胞的浸润，加剧局部和全身的慢性低度炎症[34]。在此状态下，血脑屏障的紧密连接蛋白遭受破坏，通透性增加，促炎细胞因子透过血脑屏障进入中枢神经系统，激活小胶质细胞。活化的小胶质细胞可介导炎症级联反应，参与β-淀粉样蛋白的沉积，同时促进Tau蛋白扩散，激活星形胶质细胞，最终导致突触功能障碍和神经炎症，增加认知损伤的风险[35] [36]。

2) 胰岛素抵抗等代谢失调

如前所述，内脏脂肪在过度蓄积的状态下可招募巨噬细胞等多种免疫细胞，成为各种促炎因子的主要来源，这些促炎因子进入循环后，通过诱导NF-kB信号通路失调和激活nod-like receptor pyrin 3 (NLRP3)炎症小体，促进全身炎症和胰岛素抵抗的发展，引发全身的炎症–氧化应激循环[37]。胰岛素抵抗不仅发生在外周组织，也可影响中枢神经系统，出现脑胰岛素抵抗[38]，脑内胰岛素信号转导异常会损害突触的可塑性和神经元的结构，加剧β-淀粉样蛋白的沉积和Tau蛋白的病理，破坏海马区的学习和记忆功能，进一步影响机体的认知功能[39]。

3) 影响脑结构的影像学证据

此外，影像学研究进一步发现，内脏脂肪体积增大与大脑皮层厚度变薄显著相关，与颞叶、海马等记忆关键脑区体积缩小也显著相关[40] [41]还有证据表明内脏脂肪的增加通过升高IL-6等炎症介质水平，增加脑深部白质高信号负荷[42]。而这些结构性改变，包括颞叶与海马萎缩、弥漫性皮质变薄及白质病变，均为痴呆症的影像学表现[43]。

5. 小结

综上所述，LAP指数作为一种整合WC与TG水平的简易指标，能够有效反映内脏脂肪蓄积及脂代谢的异常，其在社区大规模人群中具有实用潜力。现有流行病学证据提示，LAP指数与MCI及认知功能下降风险存在关联，并在糖尿病、心血管疾病、代谢综合征等多种慢性病的风险评估中展现出价值。其潜在作用机制可能涉及内脏脂肪堆积驱动的慢性低度炎症、胰岛素抵抗及由此引发的神经炎症、脑胰岛素信号紊乱和大脑结构改变，从而参与认知损伤的病理过程。但当前的研究多为横断面设计，且最佳Cut-off值和与其他新型代谢指标对比效能方面仍存在不确定性。未来仍需进一步开展多中心、大规模前瞻性队列研究，深入探讨LAP指数与痴呆发病的因果关系及性别、血压等因素的调节效应，并探索不同人群的特异性切点值，同时结合多组学数据(血液标志物、脑影像等)深入验证其影响认知的生物学机制。LAP有望为痴呆的一级预防和早期干预提供新的策略与依据。