骨缺损修复生物材料的研究进展与应用前景

Research Progress and Application Prospects of Biomaterials for Bone Defect Repair

摘要: 骨骼作为具有高刚度和活跃新陈代谢的活体结构，其小缺损可通过自身修复机制愈合，但创伤、手术切除及骨相关疾病引发的超临界骨缺损(通常指长度大于1~2 cm或骨周损失超50%)需借助生物材料辅助修复。生物材料凭借良好的生物相容性、机械性能及功能调控潜力，成为骨缺损修复领域的核心研究方向，其通过模拟细胞外基质、调节细胞行为及构建适宜微环境，为骨再生提供关键支撑。本文系统综述了骨缺损修复相关生物材料的研究现状，重点分类阐述了无机材料(金属材料、生物陶瓷等)和天然生物材料(生物聚合物、水凝胶、自体衍生材料等)的成分特性、改性技术、作用机制及临床应用研究成果，分析了材料表面结构、孔隙率、离子释放等关键因素对骨整合与再生的影响。同时，展望了纳米复合材料、聚乙烯醇(PVA)基材料及基因工程靶向生物材料等新型材料的发展趋势，提出未来研究应聚焦于模拟骨再生自然过程(如血管生成与骨生成耦合)，优化支架材料选择、几何结构设计及生物分子控释系统。本文为骨缺损修复生物材料的研发与临床转化提供参考，以期推动骨外科治疗中骨替代材料的创新与应用。

Abstract: Bone, as a living structure with high stiffness and active metabolism, can heal small defects through its intrinsic repair mechanism. However, critical-sized bone defects (typically defined as defects longer than 1~2 cm or with more than 50% periosteal loss) caused by trauma, surgical resection, and bone-related diseases require assistance from biomaterials for effective repair. Biomaterials have emerged as a core research direction in bone defect repair due to their excellent biocompatibility, mechanical properties, and functional regulatory potential. By simulating the extracellular matrix, regulating cellular behaviors, and constructing a favorable microenvironment, biomaterials provide crucial support for bone regeneration. This article systematically reviews the current research status of biomaterials related to bone defect repair, focusing on the classification, compositional characteristics, modification technologies, mechanisms of action, and clinical application research results of inorganic materials (metallic materials, bioceramics, etc.) and natural biomaterials (biopolymers, hydrogels, autologous-derived materials, etc.). It analyzes the effects of key factors such as material surface structure, porosity, and ion release on osseointegration and regeneration. Meanwhile, the development trends of novel materials, such as nanocomposites composed of biodegradable polymers, polyvinyl alcohol (PVA)-based materials, and gene-engineered targeted biomaterials for bone regeneration, are prospected. Future research should aim to better simulate the natural process of bone regeneration, such as the coupling between angiogenesis and osteogenesis. Although imitating nature is challenging, recent scientific and technological advancements indicate the possibility of fabricating bone scaffolds that support local and systemic biological functions. The rational selection of scaffold materials, their geometric structure design, pore size, and the ability to release biomolecules at an optimal rate will play a pivotal role in the development of bone scaffolds in the future. This article provides a reference for the research and development as well as clinical translation of biomaterials for bone defect repair, with the intention of promoting the innovation and application of bone substitute materials in orthopedic therapy.

1. 引言

骨骼是具有高刚度的活体结构，能够传递压缩、弯曲和扭转载荷。在宏观水平上，有两种形式的骨组织：骨皮质(cortical bone)和骨小梁(trabecular bone)。骨皮质占骨骼的80%。剩下的20%对应于骨小梁，小梁骨具有复杂的微观结构，主要特征是其孔隙率，这取决于孔径。骨强度取决于其数量和质量[1] [2]。骨组织新陈代谢极为活跃，不断地吸收和重塑，骨修复与骨膜(periosteum)中含有的成骨前体细胞即骨膜源干细胞(periosteum derived stem cells, PDSCs)密切相关，一系列信号分子和信号通路参与了PDSCs的激活并引导PDSCs进行骨质修复[3] [4]。这使得小的骨缺损通常无需额外干预即可愈合，但由于创伤、手术切除和与骨丢失有关的疾病等原因，出现超过一定尺寸的骨缺损，机体无法自身修复。这个尺寸称为临界值，文献中建议的一般准则指缺损大小长度大于1~2 cm和骨周损失超过50% [5]。但也存在争议，同时这受到缺损的解剖位置和周围软组织包膜状态的影响。

生物材料是一大类具有不同成分、结构和物理性质的材料，其特点是对人体具有良好的耐受性，甚至其中一些材料还具有与组织永久融合或促进组织再生的能力。可作为干细胞的投递载体，模拟细胞外基质成分，形成细胞的三维培养环境，调节细胞黏附、增殖、迁移和分化，以提高干细胞在体内的使用量和存活率[6] [7]。

其塑造骨骼微环境的差异取决于生物材料的粗糙度、硬度、表面结构以及生物力学刺激。人体会对植入物产生不同类型的局部反应。其中最常见的是吸收、排泄。这取决于植入物的物理和化学性质，物理性质包括结构和形状等。针织状、海绵状和多孔状种植体，因结缔组织的过度生长会发生渗入。实心状植入物则会因结缔组织完全或部分阻塞而出现凹陷。化学性质指与机体产生的各种化学反应，材料越惰性，机体的局部反应就越低，植入过程就越有可能几乎没有炎症反应[8]。综上，生物材料应具能与生物良好兼容的物理和化学性质，才能和生命物质内部的相互作用和谐一致，从而取得良好的治疗效果。

2. 无机材料

无机材料分为金属材料和非金属材料，它们具有较高的机械强度，不易变形或降解；有些需要进行二次操作才能去除。金属具有最有利的机械和强度特性而被广泛用于骨修复。金属基生物材料包括钛、钽、钴和镁合金[9] [10]。由于钛暴露在体内环境中时，会发生一种称为自动钝化的现象，这种效应赋予钛其耐腐蚀性能；同时钛具有带正电的表面，最初会与带负电荷的蛋白质(如白蛋白和纤连蛋白)形成非共价键，能抑制细菌黏附；而且钛细胞毒性小，机械性能高，使得钛合金成为临床最常用的金属基生物材料[11] [12]。经过多年临床发现单独使用金属基生物材料并不能取得满意的效果，于是出现许多新技术配合应用，如3D打印技术，与传统工艺相比，具有直接成型，无需模具，可实现个性化设计并制作复杂结构，高效、低消耗、低成本等特点[13]。同时一项动物实验将3D打印不同孔径钛合金支架植入兔股骨，结果表明600 μm孔径3D打印多孔钛合金支架更有利于新骨形成[14]。将涂层沉积到金属表面上是改善植入体性能和体内细胞相容性的最佳解决方案之一，可以克服由于人体内部高度腐蚀性的挑战。如羟基磷灰石(HAP)、聚磷酸钙(CPP)、双相磷酸钙(BCP)、石墨烯和CaSiO₃等生物陶瓷，以及金属、自体骨、水凝胶和纳米材料。这些涂层不仅可以按比例混合，而且可以负载药物、细胞或生长因子[15]。卢燕勤等人将Ca-P涂层镁合金支架负载壳核缓释微球植入大鼠股骨，结果表明，既可良好地发挥缓释微球促进骨再生的作用，又可为缓释微球提供一种机械支撑环境，对大鼠股骨缺损的骨再生修复有协同效应[16]。宋美玲等人用不同比例羟基磷灰石/β-磷酸三钙涂层支架修复兔桡骨超临界骨缺损，结果表明骨支架涂层羟基磷灰石与β-磷酸三钙的最佳质量比为3:7 [17]。刘兵等人用抗生素骨水泥涂层髓内钉治疗胫骨干感染性骨缺损取得疗效[18]。何进文等人用载HRZ乙酰乙酸涂层的自体髂骨修复兔脊柱结核骨缺损证明疗效[19]。有趣的是，生物材料中使用的某些金属可产生多向效应。研究证实了锶(Sr)的双重作用机制。锶介导钙感应受体(CaSR)从而影响钙(Ca)，以及通过BMP-2/Smad1和OPG/RANKL信号通路等机制调节成骨细胞和破骨细胞的功能，既能刺激骨形成，又能抑制骨吸收[20]。

加入镁(Mg)的Mg-Ca-Sr合金降解产物在促进骨再生方面展现出潜力，而镁离子促进成骨的潜在机制可能是激活MAPK/ERK信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、Notch信号通路以及介导离子通道功能蛋白激酶TRPM7参与PI3K/Akt信号通路[21] [22]。另一些研究表明：Zn离子可促进间充质干细胞(MSC)增殖、碱性磷酸酶(ALP)活性、成骨分化和钙沉积。[23]更重要的是，Zn对细胞功能调控的影响以剂量依赖性效应为主。细胞外锌浓度对骨髓来源的间充质干细胞(BMSC)具有双重作用。低锌离子浓度(2~5 μg∙mL⁻¹)可以增强BMSCs的初始粘附和增殖，随后调节Zn转运以诱导成骨分化。相反，过高的锌离子浓度(5 μg∙mL⁻¹)减少细胞粘附和增殖，并抑制随后的成骨分化[24]。

3. 天然生物材料

从植物或动物中提取的聚合物被称为生物聚合物。这些生物聚合物具有可再生性、生物相容性和生物降解性。目前已对几种生物聚合物的生物医学应用进行了全面研究。天然聚合物包括：壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蚕丝、海藻酸、纤维素和透明质酸[25] [26]。近十年来，由共价或非共价化学键交联的天然和合成聚合物制成的水凝胶材料开始发挥越来越重要的作用。水凝胶具有与人体微分子结构相似的结构，可生物降解，并能促进新组织的生成。目前，使用较多的有海藻酸盐水凝胶，壳聚糖水凝胶，透明质酸水凝胶以及明胶水凝胶及其衍生物。它们被广泛用于骨缺损重建以及作为药物，细胞和生长因子的载体[27] [28]。自体牙移植材料(AutoBT)和自体牙本质颗粒对骨愈合有良好的影响，而且不会产生免疫排斥反应，临床取得良好的疗效[29]。蚕丝(natural silk)是一种蛋白质生物聚合物，因其具有很高的拉伸和压缩机械强度以及生物相容性在生物材料科学领域备受关注[30]。一项研究将中国江苏的两种蚕丝(杜莎丝和森蚕丝)植入大鼠颅骨，比较了有效骨组织再生的作用。结果表明杜莎丝更具有应用前景[31]。而聚合物材料可按其来源分为天然聚合物和合成聚合物。第一类是生物聚合物，包括多糖(淀粉、甲壳素和透明质酸衍生物)和蛋白质(胶原蛋白和弹性蛋白)，以及各种具有增强功能的纤维(例如天然木质纤维素纤维)。第二类包括脂肪族聚酯(聚乳酸PLA、聚乙二醇醚PGA及其共聚物和聚己内酯PCL)以及有机硅类聚合物，例如聚二甲基硅氧烷PDMS、聚羟基烷酸酯PHA、聚富马酸丙烯酯PPF和聚羟基丁酸酯PHB [25] [32]。生物聚合物的一个重要特点是易于加工和吸收，可转化为二氧化碳和水等无毒物质。脂肪族聚酯的降解速度按以下顺序进行：PGA降解最快，其次是PLA，而PCL降解时间最长[33]。合成聚合物生物材料已被广泛用于骨再生，包括常用的聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)和聚乳酸与乙醇酸共聚物(PLGA)。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)因其快速凝固和较好的机械强度而成为临床上常用的骨水泥。然而，PMMA会对周围骨组织造成轻微损伤，而且其单体已被一项动物实验证实具有生物毒性[34]。此外，PMMA在缺损区的生物降解率较低，可能会对新骨生长产生负面影响，不利于今后临床使用中的骨缺损再生和修复[35]。

4. 前瞻

近年来，在寻找新的理想生物材料方面取得了重大进展，这些材料能够满足骨外科对骨替代品日益增长的需求。最近研究并利用了由可生物降解聚合物组成的纳米复合材料的组织工程应用。使用可生物降解的聚合物来制造兼具柔韧性、刚度和生物活性的复合材料，开辟了新的可能性[36] [37]。由于聚乙烯醇(PVA)与天然组织的非常相似(高含水量，柔软和橡胶质地，与水和生物流体的低界面张力，高弹性)，使得它被广泛应用于隐形眼镜、人工心脏插入物和伤口敷料等生物医学领域，基于PVA的生物材料有希望成为新的方向[38] [39]。基因工程方法的应用，使得制造新型骨再生生物材料更具有靶向性[40]。

5. 讨论

骨缺损修复生物材料的核心价值在于通过精准调控材料特性与机体微环境的相互作用，实现骨再生的高效引导。理想骨修复支架的设计需以骨组织生理特性为蓝本，兼顾物理、化学及生物学多重功能需求。物理特性方面，支架的孔隙率与孔径直接影响细胞浸润和新骨长入，同时材料的机械强度需匹配宿主骨组织，避免植入后因力学不匹配导致的骨吸收或支架断裂，钛合金、镁合金等金属材料及羟基磷灰石/β-磷酸三钙复合涂层的应用，正是基于这一原则的优化实践。化学特性上，材料表面成分需具备良好的生物惰性或生物活性，钛的自动钝化效应可降低腐蚀风险，锶、锌等离子的可控释放能通过调控BMP-2/Smad1、Wnt/β-catenin等信号通路，实现成骨与破骨功能的动态平衡，而涂层技术的应用则进一步拓展了材料的功能调控空间。生物学特性核心在于生物相容性与功能导向性，支架需模拟细胞外基质结构，支持干细胞黏附、增殖与分化，同时避免免疫排斥反应，自体衍生材料、壳聚糖及蚕丝等天然聚合物的应用，正是依托其优异的生物相容性优势。

骨免疫学机制在骨再生过程中发挥关键调控作用，材料与免疫细胞的相互作用直接影响修复微环境的形成。植入材料的物理结构与化学性质可诱导巨噬细胞等免疫细胞极化，进而调节炎症因子分泌谱，影响成骨前体细胞的激活与分化。镁合金支架通过interleukin-10依赖的巨噬细胞免疫调节促进骨膜下成骨，证实了材料介导的免疫调控对骨再生的正向作用；而材料的生物惰性则可降低局部炎症反应强度，为骨再生创造稳定环境。此外，免疫细胞与成骨细胞、破骨细胞的交叉对话构成骨再生网络，材料需通过优化设计调控这一网络平衡，避免过度炎症反应抑制骨愈合，或免疫应答不足导致的组织整合不良。

生物材料从实验室走向临床应用需经历多维度的转化过程，同时面临多重挑战与严格监管。转化路径上，需先通过体外细胞实验验证材料的生物相容性与成骨活性，再经动物实验评估体内修复效果，明确材料的最佳参数。我认为临床转化的核心挑战包括：材料的规模化生产与质量控制，需保证批量产品的性能一致性；长期生物安全性评估，如金属材料的腐蚀产物蓄积、合成聚合物的降解毒性等。3D打印技术虽为个性化支架制备提供可能，但需解决其临床应用的效率与成本问题。监管层面，材料需符合生物医用材料的行业标准，通过生物相容性、力学性能、长期安全性等系列检测，提交完整的实验数据与临床验证报告，经严格审批后方可进入临床应用，确保其在临床使用中的安全性与有效性。

综上，骨缺损修复生物材料的研发需以理想支架设计原则为核心，整合骨免疫学机制，攻克临床转化瓶颈，通过材料特性优化、免疫调控机制解析与转化体系完善，推动骨替代材料的临床应用创新，为骨缺损修复提供更高效、安全的治疗方案。

6. 结论

总之，选择适当的生物材料，就能高效、可重复地制造出新的植入物，从而更理想地模拟骨组织再生发育过程中微环境的动态特性。新的研究方向应旨在更好地模拟骨再生的自然过程，如血管生成和骨生成之间的耦合。虽然很难模仿自然，但最近的科技发现表明，有可能制造出支持局部和全身生物功能的骨支架。正确选择支架材料、其几何形状、孔隙大小以及以理想速度释放生物分子的能力，将在未来骨支架的发展中发挥关键作用。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。