中西医结合方法修复溃疡性结肠炎患者肠黏膜屏障的研究进展

Research Progress on Repairing the Intestinal Mucosal Barrier in Patients with Ulcerative Colitis by Integration of Traditional and Western Medicine Method

摘要: 溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性、非特异性炎症性肠病，临床表现为腹痛、腹泻、粘液脓血便等，具有缓解期和活动期交替的特点，常迁延难愈。肠黏膜屏障功能障碍是导致UC发病的重要机制之一。近年来中西医结合方法修复溃疡性结肠炎患者肠黏膜屏障的临床研究日益增多，同时促进肠黏膜愈合，减轻炎症反应，调节肠道菌群，调节免疫功能，减轻氧化应激反应等。本文综述中西医结合修复溃疡性结肠炎患者肠黏膜屏障的临床方法和效果进展。

Abstract: Ulcerative colitis (UC) is a chronic, non-specific inflammatory bowel disease. Its clinical manifestations include abdominal pain, diarrhea, mucopurulent bloody stools, etc. It is characterized by the alternation of remission and active periods and often has a protracted course. Impairment of the intestinal mucosal barrier function is one of the important mechanisms leading to the onset of UC. In recent years, there has been an increasing number of clinical studies on the repair of the intestinal mucosal barrier in patients with ulcerative colitis using the integrated traditional Chinese and Western medicine approach. This approach can promote the healing of the intestinal mucosa, alleviate the inflammatory response, regulate the intestinal flora, modulate the immune function, and reduce the oxidative stress response. This paper reviews the progress in the clinical methods and effects of the integrated traditional Chinese and Western medicine in repairing the intestinal mucosal barrier of patients with ulcerative colitis.

1. 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是以结直肠黏膜呈连续性、弥漫性改变为特点的慢性、非特异性炎症性肠病，病变主要累及黏膜和黏膜下层[1]。其发病机制尚未明确，可能与肠道微生态失衡、肠黏膜屏障缺陷、异常免疫反应等有关。虽然目前临床上针对UC的治疗具有一定疗效，但长期药物治疗会引起明显的副作用[2]。肠黏膜屏障功能障碍是导致UC发生发展的重要因素，肠黏膜屏障受损可使抗原暴露，进而导致机体免疫功能紊乱和肠黏膜炎症的发生，并可增加炎性因子合成，降低上皮细胞通透性[3]。中医药修复UC患者肠黏膜屏障具有多靶点、多途径等优势，且复发率低，远期疗效好，逐渐成为治疗UC的优选方案[4]。本文就近年来中西医结合方法修复溃疡性结肠炎患者肠黏膜屏障进行系统归纳和总结，以期为临床治疗UC和新药研发提供参考和借鉴。

2. 中药复方结合西药治疗

中药复方是指在中医理论指导下，根据辨证论治原则，将两种或两种以上的中药按一定配伍关系组合而成的处方，具有多成分、多靶点、协同增效的作用。现代研究将UC的分型集中在大肠湿热型、湿热内蕴型、热毒炽盛型、寒热错杂型和寒湿滞肠型。

2.1. 大肠湿热型

严琴等[5]对大肠湿热型UC患者研究显示，与单独应用美沙拉嗪比较，结合霍朴夏苓汤治疗可显著降低患者肠黏膜屏障功能指标血清D-乳酸(D-LA)、二胺氧化酶(DAO)、尿淀粉酶(UAMY)水平以及肠黏膜病变评分，表明霍朴夏苓汤结合美沙拉嗪治疗可促进肠黏膜愈合及其屏障功能恢复。周海娟等[6]对大肠湿热型UC患者给予美沙拉嗪或结合清热愈疡汤治疗后显示，中西药组患者血清D-LA、DAO、脂多糖(LPS)、促炎因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平均显著降低，抗炎因子白细胞介素(IL)-10水平显著升高。提示清热愈疡汤结合美沙拉嗪可通过降低LPS水平及减轻炎症反应，修复肠黏膜屏障。黄李等[7]对湿热蕴肠型UC患者研究显示，与美沙拉嗪比较，结合实炎方可明显降低血清D-LA、DAO、内毒素(ET)、IL-6、IL-22、IL-33水平，减少肠球菌数及增高双歧杆菌、乳酸杆菌数，表明实炎方结合美沙拉嗪可减轻炎症损伤及调节肠道菌群，从而修复肠黏膜屏障。白鹏飞等[8]对大肠湿热型UC患者给予美沙拉嗪或结合荆芥连翘汤加减干预后显示，中西药组患者血清D-LA、ET、DAO、丙二醛(MDA)、过氧化脂质(LPO)水平显著降低，免疫调节相关因子TNF-α、IL-8、β-内啡肽(β-EP)含量显著降低，IL-2含量及超氧化物歧化酶(SOD)水平显著升高。MDA、LPO是氧化反应过程的产物，能反映机体氧化应激水平，SOD则可保护细胞膜免受过氧化氢的损伤，从而促进结肠黏膜修复。提示荆芥连翘汤加减结合美沙拉嗪可能通过纠正机体的免疫状态及降低肠黏膜氧化应激水平来保护患者肠黏膜屏障。综上所述，中药复方结合西药能通过减轻炎症反应、纠正免疫状态、调节肠道菌群、减轻氧化应激以修复大肠湿热型UC患者肠黏膜屏障，并促进肠黏膜愈合。

2.2. 湿热内蕴型

李又春等[9]对湿热内蕴型UC患者研究显示，小柴胡汤结合美沙拉嗪治疗能使患者D-LA、DAO、LPS、TNF-α、IL-1β、C反应蛋白(CRP)、大便白细胞计数、粪便钙卫蛋白、乳果糖氢呼气试验(LHBT)阳性率及UC镜下严重程度指数、临床活动指数均降低，转化生长因子-β1 (TGF-β1)和IL-10升高，且均优于单独应用美沙拉嗪。LHBT阳性率能客观反映UC小肠细菌过度生长(SIBO)程度，而SIBO是造成肠绒毛损伤、通透性破坏及肠黏膜炎症的主要病因。提示中西药结合能通过降低炎症反应及调节肠道菌群修复肠黏膜屏障功能，从而缓解患者临床症状和肠黏膜损伤。陈小敏等[10]对湿热内蕴型UC患者给予美沙拉嗪或结合加味三仁汤干预显示，中西药结合组患者D-LA、DAO、缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17a、MDA水平及改良Mayo评分均降低，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、SOD水平及C反应蛋白(CRP)达标率均升高。提示中西药结合应用可通过抗炎、抗氧化应激作用以修复患者肠黏膜屏障功能，控制疾病活动度，缓解临床症状。

2.3. 热毒炽盛型

代汝伟等[11]对热毒炽盛型UC患者给予氢化可的松保留灌肠及美沙拉嗪口服或结合加味白头翁汤治疗显示，中西药结合组患者血清DAO、HIF-1α、IL-2、干扰素-γ (IFN-γ)、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺及自然杀伤细胞水平均显著下降，IL-4、IL-10及CD8⁺水平均显著升高。提示中西药结合可通过调节促炎和抗炎因子的动态平衡显著修复患者肠黏膜屏障功能，并能调节机体免疫功能。

2.4. 寒热错杂型

王秋晓等[12]对寒热错杂型UC患者研究显示，美沙拉嗪结合甘草泻心汤加减可降低患者D-LA、DAO、ET水平及改良Mayo评分、Geboes指数，并调节色氨酸代谢相关指标水平，且均优于单独应用美沙拉嗪。提示中西药结合在修复患者肠黏膜屏障功能时改善患者色氨酸代谢，并可减轻肠黏膜病变严重程度，临床疗效良好。

2.5. 寒湿滞肠型

华明柳等[13]对寒湿滞肠型UC患者给予美沙拉嗪或结合大黄附子汤结合桃花汤加味治疗显示，中西药结合组患者血清D-LA、DAO、UAMY水平显著降低，肠球菌、肠杆菌数量显著减少，乳酸杆菌、双歧杆菌数量显著增多。表明中西药结合应用可有效调节肠道菌群平衡，修复患者肠黏膜屏障功能。

3. 中成药结合西药治疗

中成药是以中药材为原料，在中医药理论指导下，按照规定的处方、生产工艺和质量标准制成的中药制剂，具有剂型多样便捷、适应症明确等特点。秦芳芳等[14]对UC患者研究显示，与单独应用美沙拉嗪比较，结合固本益肠片可使患者D-LA、DAO、UAMY、IL-1β、IL-17、IL-23水平及肠球菌、大肠埃希菌数量均显著降低或减少，乳酸杆菌、双歧杆菌数量显著增加。提示中西药结合治疗可通过减轻炎症反应、调节肠道菌群平衡来改善患者肠黏膜屏障功能。高宗跃等[15]研究显示，抗炎消肿丸结合美沙拉嗪亦能调节UC患者炎性细胞因子与肠道菌群的平衡，改善肠黏膜屏障，进而提高临床疗效，且优于单独应用美沙拉嗪。另一研究显示，香连片结合美沙拉嗪能显著降低慢性UC患者机体炎症反应，促进肠黏膜屏障功能的恢复，改善临床症状和疾病活动程度[16]。杨晓庆等[17]对UC患者给予美沙拉嗪或结合香连化滞丸治疗显示，中西药结合组患者D-LA、DAO、MDA、IL-17水平均显著降低，SOD、TGF-β、IL-10水平均显著升高。提示中西药结合可通过调节炎症因子平衡以及氧化应激水平来改善患者肠黏膜屏障功能。综上所述，中成药结合西药在修复患者肠黏膜屏障、提高临床疗效方面比单独应用西药更有优势。

4. 中药灌肠结合西药治疗

中药灌肠是指将中药药液通过肛门注入直肠或结肠，利用肠道黏膜吸收药物，以达到局部或全身治疗目的的中医外治方法。张荣等[18]对大肠湿热型UC患者研究显示，乌蔹莓灌肠结合美沙拉嗪治疗可使患者DAO、ET、D-LA、IL-6、TNF-α水平及大肠杆菌、肠球菌数降低或减少，IL⁃10水平及双歧杆菌、乳酸杆菌数升高或增多，并降低患者疾病活动指数(DAI)评分、Mayo活动指数。提示中药灌肠结合西药可调节炎症因子及肠道菌群平衡，从而修复患者肠黏膜屏障完整性，提高临床疗效，降低疾病活动程度。另一研究显示，加味白头翁汤灌肠结合美沙拉嗪及双歧杆菌四联活菌片可有效调控大肠湿热型UC患者肠道菌群以及IL-23/IL-17轴，从而促进患者肠黏膜屏障功能的恢复，改善临床症状，且优于单独应用西药[19]。刘晶等[20]对大肠湿热型急性发作UC患者研究显示，与单独口服美沙拉嗪比较，结合神效散加味灌肠可显著降低患者D-LA、DAO、MDA水平，显著升高GSH-Px、SOD水平。提示中药灌肠结合西药可通过调节氧化应激水平来改善患者肠黏膜屏障功能。张卿等[21]对湿热型UC患者研究显示，清溃愈疡汤灌肠结合美沙拉嗪口服可降低患者D-LA、DAO水平及Toll样受体4 (TLR4)、核因子κB (NF-κB)蛋白表达，且均优于口服益生菌联合美沙拉嗪。提示中药灌肠结合西药通过抑制TLR4/NF-κB信号通路调节肠道炎症反应，从而改善患者肠黏膜屏障功能。张慧俭等[22]对大肠湿热型患者研究显示，与单独口服美沙拉嗪比较，结合消溃汤加减灌肠可显著降低患者血清DAO、D-LA、ET、IL-17、IL-6水平及结肠黏膜病理状态评分，显著升高血清IL-10、TGF-β水平。提示中药灌肠结合西药可调节炎症因子平衡，从而改善患者肠黏膜屏障功能，减轻结肠黏膜损伤程度。综上所述，在应用西药治疗基础上搭配中药灌肠疗法，可有效改善患者肠黏膜屏障功能、结肠黏膜损伤并提高临床疗效。

5. 针药结合西药治疗

针药结合是指在中医理论指导下，将针灸外用与中药内服相结合，起到协同增效的作用。王德芳等[23]对湿热蕴结型活动期UC患者研究显示，针刺(上巨虚、阴陵泉等穴)及黄芩汤化裁方结合柳氮磺吡啶治疗可降低患者血清DAO、D-LA、ET水平及TNF-α、可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)含量，升高血清胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)含量，并降低肠黏膜镜像Baron评分、DAI评分等，且均优于单独应用柳氮磺吡啶。IGF-1是促进细胞生长、损伤修复的一类因子，可在肠道固有层间质细胞少量分泌，促进受损上皮细胞的修复，增强肠黏膜屏障。提示针药结合西药修复患者肠黏膜屏障、促进肠黏膜愈合、缓解临床症状可能与促进机体IGF-1分泌及减轻肠黏膜炎症损伤有关。华海燕[24]对脾虚湿热型UC患者研究显示，与单独应用美沙拉嗪比较，结合针刺(曲池、天枢等穴)及参苓白术散加减治疗可显著降低患者ET、D-LA、DAO、TNF-α、HIF-1α、高迁移率族蛋白1 (HMGB-1)含量，显著升高IGF-1含量，并显著改善辅助性T细胞17 (Th17)、调节性T细胞(Treg)、Th17/Treg水平。提示针药结合西药通过减轻肠黏膜炎症状况及纠正Th17/Treg免疫失衡来修复患者肠黏膜屏障。

6. 总结与展望

综上所述，中西医结合疗法能促进肠黏膜愈合，减轻炎症反应，调节肠道菌群，调节免疫功能，减轻氧化应激反应等，从而修复UC患者肠黏膜屏障。尽管中西医结合方法修复UC患者肠黏膜屏障已经取得部分进展，但是仍有一些不足之处：(1) 临床试验多为单中心，样本量少；(2) 大部分临床试验缺乏体外试验予以验证；(3) 临床证型集中在大肠湿热型，其他证型的临床数据较少；(4) 中医特色疗法稍欠缺，除了针灸和中药灌肠外，拔罐、按摩等均具有良好的疗效。因此，往后临床研究可开展多中心、大样本的试验，加以细胞及动物实验佐证，以及进行多证型研究、广泛推广中医特色疗法等，推动中医药的科学进展，为中医药治疗UC提供更科学、全面的理论依据。

NOTES

^*通讯作者。