针刺调控相关信号通路防治帕金森病的研究进展

Research Progress on Acupuncture Regulation of Related Signaling Pathways in the Prevention and Treatment of Parkinson’s Disease

摘要: 帕金森病(PD)是中老年人最常见的疾病之一，因其早期症状不明显，起病隐匿，极易被漏诊和误诊，晚期甚至会出现自主神经功能紊乱、睡眠障碍、抑郁和痴呆等，对中老年人的生活质量产生重大影响。最新研究表明，PD的病理变化与细胞凋亡相关信号通路的异常激活和炎症有关。大量针刺治疗PD的动物和临床研究表明，调控PI3K/Akt、NF-κB、JNK、NLRP3等信号通路是针刺治疗PD的重要靶点。大多数针对PD的常规治疗干预措施效果有限，并且具有严重的副作用，本文就帕金森相关信号通路及针刺调控作用展开综述，以期为针刺防治PD的机制作用提供理论依据，并为今后深入的研究提供参考。

Abstract: Parkinson’s disease (PD) is one of the most common diseases among middle-aged and elderly people. Due to its unclear early symptoms, insidious onset, and easy misdiagnosis, it can even lead to autonomic nervous system dysfunction, sleep disorders, depression, and dementia in the later stages, which have a significant impact on the quality of life of middle-aged and elderly people. The latest research shows that the pathological changes of Parkinson’s disease are related to abnormal activation of apoptosis related signaling pathways and inflammation. Numerous animal and clinical studies on acupuncture treatment for PD have shown that regulating signaling pathways such as PI3K/Akt, NF-κB, JNK, and NLRP3 is an important target for acupuncture treatment of PD. Most conventional treatment interventions for Parkinson’s disease have limited effectiveness and serious side effects. This article provides a review of Parkinson’s related signaling pathways and acupuncture regulation, in order to provide theoretical basis for the mechanism and role of acupuncture in preventing and treating Parkinson’s disease, and to provide reference for future in-depth research.

1. 引言

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)作为全球第二常见的神经退行性疾病，其核心神经病理学特征表现为黑质致密部多巴胺能神经元的选择性丢失，导致纹状体多巴胺水平显著降低；同时伴随胞质内路易小体的形成——这些特征性包涵体以α-突触核蛋白异常聚集为核心病理标志[1]。其临床特征包括静息性震颤、姿势不稳、运动迟缓和强直[2]。根据预测，到2040年，患病人数可能会进一步增加，随着寿命延长、吸烟率下降和工业化程度的提高，甚至可能超过1700万[3]。此类病变的原因目前尚不完全明确，但可能与黑质纹状体多巴胺能神经元的进行性丧失相关。在一定程度上，由于PD的病理机制尚不完全清楚，现有的药物或手术治疗均无法阻止PD的发展，长期药物治疗不仅会产生严重的不良反应，疗效也会逐渐下降。有研究发现，左旋多巴与脱羧酶抑制剂联合使用，是治疗PD最有效的治疗剂，可以大大改善运动症状。然而，随着药物剂量的增加，在用这种药物长期治疗期间，会出现开关现象和运动障碍[4]。

大量研究已证实，针刺疗法在PD的治疗中显示出明确的运动症状改善作用。其神经保护机制主要包括以下几方面：诱导神经营养因子的释放，改善神经递质传递，减轻氧化应激损伤并抑制细胞凋亡，从而增强多巴胺能神经元对毒性损害的抵抗能力；同时，针刺能够调节基底神经节回路的活性，并促进突触可塑性，最终有助于提升脑内多巴胺水平。上述多途径协同作用，共同构成了针刺干预PD的重要病理生理基础[5]。研究发现多巴胺能神经元与其他细胞类型之间通过某些信号通路的通讯在PD中被选择性地改变，包括一些生长因子、神经营养因子、趋化因子等途径[6]。另外，针刺可以通过抗氧化应激、抗炎和抗凋亡途径以及调节基底神经节回路中的神经递质平衡来保护多巴胺能神经元免于变性，从而改善PD模型的运动功能[7]。现将与PD发病密切相关的信号通路及其针刺治疗实验研究的综述如下。

2. 信号通路与PD的相关性研究

2.1. 磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidy-Linositol-3-Kinase, PI3K)/蛋白激酶B (Protein Kinase B, Akt)信号通路

PI3K/Akt信号通路是调节中枢神经系统细胞再生、凋亡和认知记忆等生物过程的关键信号转导机制，与神经系统疾病的发病机制密切相关[8]。研究表明，PI3K/Akt信号通路已被证明与PD有关，并可能通过影响氧化应激、线粒体功能、炎症反应和神经元凋亡来影响PD的发生发展[9]。当细胞受到刺激时，PI3K被激活，进而催化细胞膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。这一脂质第二信使的累积，为蛋白激酶B向细胞膜募集并激活提供了关键结合位点，从而启动下游信号传导过程Akt被蛋白激酶K磷酸化后，并直接或间接激活雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，后者在p-mTOR上磷酸化，从而诱导多种生物效应，如抑制细胞凋亡和促进细胞增殖[10]。Dong等[11]研究发现基序蛋白3可通过激活PI3K/AKT信号通路，减少神经元凋亡，并进一步抑制活性氧(ROS)生成及线粒体膜电位异常，从而缓解相关病理损伤。此外，王飞等[12]研究发现，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路可降低1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP)对SH-SY5Y细胞的毒性损伤，提示该通路的抑制可能为PD的治疗提供潜在策略。

2.2. 核因子κB (Nuclear Factor Kappa B, NF-κB)信号通路

NF-κB信号通路是由REL、RELB、NFKB1、NFKB2和RELA组成的诱导性转录因子家族，它们由大量同源二聚体和异源二聚体组成，通常通过与NF-κB抑制剂结合而保留在细胞质中。大脑中的NF-κB转录因子数量众多、功能多样[13]。有研究发现NF-κB可以在炎症过程中调节炎症介质的活性，在中枢神经系统的小胶质细胞、神经元和星形胶质细胞中表达，并参与PD的神经退行性过程[14]。Cheng等[15]研究发现，虫草素能通过抑制NF-κB信号通路减轻MPTP诱导的帕金森大鼠运动障碍，并能通过缓解炎症和氧化应激产生神经保护作用。Cai等[16]研究表明，Kaemperfol对6-羟基多巴胺诱导的PD大鼠和脂多糖诱导的BV2-诱导的炎症细胞炎症具有神经保护作用，其原理是抑制NF-κB信号通路，从而抑制活化的小胶质细胞的热激化和随之而来的神经炎症反应。

2.3. C-Jun N末端激酶(JNK)信号通路

JNK是丝裂原活化蛋白激酶的成员：它是20多年前发现的一个蛋白激酶家族，通过磷酸化N端Ser-63和Ser-73残基来反式激活c-Jun [17]。JNK包括JNK1、JNK2、JNK3，它们是由MAPK8、MAPK9和MAPK10基因编码，并利用mRNA以不同的剪切形式，生成了至少10种不同的JNK亚型，其中JNK1和JNK2在全身广泛表达，而JNK3则显示出组织特异性表达，仅限于大脑、心脏和睾丸。JNK信号调节多种细胞过程，包括细胞增殖、分化、存活、凋亡和炎症[18]。研究表明，JNK通路在PD小鼠黑质细胞的炎症和凋亡中发挥着重要的调节作用[19]。陈娟等[20]研究发现，SP600125作为JNK的抑制剂，可有效阻断JNK磷酸化，减少细胞凋亡的发生，这表明PD细胞模型中的细胞凋亡可能与JNK通路的激活有关，导致JNK磷酸化，从而导致死亡受体通路相关因子的表达增加。王子钧等[21] D-JNKI1通过抑制JNK通路可以发挥神经保护作用，从而缓解MPTP诱导的小鼠PD模型多巴胺能神经元凋亡，并缓解小鼠PD模型的行为学障碍，此外，D-JNKI1还可缓解线粒体功能障碍，防止线粒体ROS引起的氧化损伤。

2.4. 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 (NLRP3)信号通路

NLRP3炎症小体是细胞质内的一种多蛋白复合物，主要由先天免疫受体蛋白NLRP3、炎症蛋白酶caspase-1及连接蛋白ASC构成。该复合物在机体感知微生物感染、内源性危险信号及外界环境刺激时被激活，是固有免疫应答中的重要分子平台，参与炎症反应的启动与调控。NLRP3炎症小体的激活可促使caspase-1蛋白酶活化，进而通过gasdermin D依赖性途径诱导细胞焦亡，并促进IL-1β与IL-18的成熟与释放[22]。有研究表明，小胶质细胞中NLRP3炎症小体的异常活化，在MPTP诱导的PD模型神经变性过程中扮演关键角色[23]。Huang等[24]研究发现，NLRP3炎症小体在MPTP诱导小鼠的黑质纹状体系统中被显著激活，并且NLRP3炎性小体参与MPTP诱导的发病机制，在MPTP诱导的PD模型中，MCC950为NLRP3炎症小体的特异性抑制剂，能显著抑制NLRP3炎症小体的活化和随后IL-1β的产生，并具有神经保护作用，表现为神经功能的部分改善和多巴胺能神经元变性的减少。尚小龙等[25]研究表明，调节NLRP3炎症小体表达可对小胶质细胞的活化状态产生显著抑制作用，进而减轻PD病理过程中的神经炎症反应。该作用有助于发挥神经保护功能，降低中脑黑质多巴胺能神经元的损伤程度，从而有效改善PD小鼠模型中的运动功能障碍。上述机制表明，靶向NLRP3炎症小体可能是PD干预的潜在策略之一。

3. 针刺调控PD相关信号通路

多项研究表明，穴位刺激对帕金森病相关信号通路的调控具有解剖区域特异性。其中，头部穴位如“百会”“风府”在刺激后可主要激活PI3K/Akt与MAPK/JNK通路，促进脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的表达，从而直接改善黑质多巴胺能神经元的存活状态。而远端经穴，以“太冲”“足三里”为例，则更倾向于通过GLP-1R/PI3K/Akt/NF-κB及NLRP3信号轴调控系统性炎症反应与肠道屏障功能。此外，腹部穴位“天枢”“上巨虚”等可显著抑制结肠NF-κB及NLRP3炎性小体活性，表现出基于“肠–脑轴”的作用特征。上述穴位与特定信号通路及靶器官之间的对应关系，从分子层面揭示了不同穴位的作用机制差异，也为临床针灸选穴的精准化提供了理论依据。

3.1. 针刺干预PD PI3K/Akt信号通路研究

一项实验研究[26]发现，电针刺激“风府”“太冲”和“足三里”可提高GLP-1R、p-PI3K和p-Akt蛋白的表达水平，提高血清和黑质酪氨酸羟化酶(TH)的水平，从而改善小鼠的敏捷性，显著提高小鼠的活动水平，并使步态逐渐趋于稳定。另外，相关研究[27]发现，针刺“百会”“风池”“宁神”及双侧舞蹈震颤区可激活PI3K/Akt信号通路，通过调控PI3K及磷酸化Akt的蛋白表达水平发挥作用。具体表现为：PI3K蛋白表达下调与p-Akt磷酸化水平上调存在相关性，这种双向调节模式可显著减少细胞凋亡数量除此之外，袁利等[28]研究发现，电针“风府”“太冲”后，大鼠中脑黑质ATF6和Caspase-3的蛋白表达水平明显降低，PI3K和Akt的蛋白表达水平明显升高，且大鼠中脑黑质TH的平均光密度升高，α-突触核蛋白(α-syn)的平均光密度降低，提示针刺可能通过激活PI3K/Akt信号通路，抑制内质网的应激，发挥抗凋亡的作用。研究显示，针刺舞蹈震颤控制区联合美多芭治疗PD，可显著增加黑质和海马CA1、CA3和CA4区Akt的表达，并促进启动PI3K/Akt通路的调节，从而减少中脑黑质多巴胺神经元的丢失[29]。另一项研究发现，电针“风府”“太冲”“足三里”通过激活GLP-1R/PI3K/AKT/NF-κB信号通路，可以抑制小胶质细胞的过度活动，减轻神经炎症反应，减少肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和IL-1β等炎症因子的释放，从而保护神经元细胞免受损伤和凋亡，达到预防和治疗PD的目的[30]。另有研究证实，电针“阳陵泉”“太冲”通过激活大鼠黑质中的Akt生存途径来增强BDNF和Bcl-2表达，从而在单侧MPP损伤模型中提供多巴胺能神经保护[31]。电针治疗通过上调BDNF和GDNF表达以及相关信号因子(如Akt、CREB和Pitx3)来增强黑质中多巴胺能神经元的存活率，并防止纹状体中多巴胺能含量的损失，从而改善PD模型小鼠的运动症状[32]。

3.2. 针刺干预PD NF-κB信号通路研究

研究显示通过电针刺激“风府”“足三里”“太冲”穴位可通过调控IL-6/NF-κB信号通路表达水平，升高黑质TH表达，进而增强多巴胺能神经元活性并降低神经毒性。研究还观察到，上述干预对肠道炎性反应亦呈现一定的抑制趋势。该结果表明，电针上述穴位可能通过多靶点机制发挥神经保护与抗炎调节作用[33]。另外，高崚等[34]研究发现针刺“百会”“阳陵泉”可显著调节IL-17受体A/NF-κB信号通路活性。祁羚等[35]通过电针“风府”“太冲”抑制NF-κB信号通路相关蛋白可减轻PD模型大鼠中脑黑质的神经炎症反应，改善运动功能障碍，提高中脑黑质TH表达水平，减少异常a-syn聚集。实验发现，电针“风府”“太冲”能够干预蛋白酶体活性，改善PD模型大鼠蛋白酶体的活性，减少NF-κB的异常激活，降低异常蛋白质的聚集，在一定程度上阻止多巴胺能神经元的损伤进程，从而进一步保护了多巴胺能神经元，推测出针灸防治PD的机制可能与降低NF-κB活性、改善蛋白酶体系统功能有关[36]。此外，相关研究[37]发现，电针“风府”“太冲”可明显改善鱼藤酮诱导的黑质多巴胺能神经元的丢失，改善PD模型大鼠的行为学表现，减少黑质TH阳性神经元的丢失，提示其具有防治PD的作用，其机制可能与蛋白酶体系统功能的增强和NF-κB表达的减少有关。

3.3. 针刺干预PD JNK信号通路研究

一项研究显示，针刺“天枢”“上巨虚”“大肠俞”三穴可显著上调PD模型大鼠黑质TH蛋白表达水平，同时降低该区域磷酸化c-Jun (p-c-jun)蛋白表达。进一步研究显示，该干预策略可有效抑制黑质内炎症因子干扰素-γ (IFN-γ)、TNF-α及白介素-1 (IL-1)的过度表达[38]。相关研究发现，通过电针刺激“百会”“风府”“太冲”可降低PD模型大鼠海马组织中MAP4K3、MKK4及JNK蛋白的磷酸化水平[39]。实验发现，电针刺激“风府”“太冲”后，黑质内IRE1α、ASK1和p-JNK蛋白的表达水平明显降低[40]。王述菊等[41]通过电针“风府”与“太冲”穴干预后，大鼠黑质区TH蛋白表达显著升高，而p-c-jun及炎症因子TNF-α、IFN-γ、白细胞介素-1β (IL-1β)的蛋白表达均明显降低。这表明，针刺干预可调控PD模型大鼠体内MAPK/JNK信号通路，降低黑质区p-c-jun蛋白表达水平，并进一步下调炎症因子TNF-α、IFN-γ及IL-1β的表达。该结果表明，针刺可能通过抑制MAPK/JNK通路活化及相关炎症反应，对PD的发生与发展起到一定的调节作用。研究发现，100 HZ连续波电针“百会”“肾俞”“太溪”治疗可通过磷酸化激活JNK和p38信号通路，线粒体凋亡途径，调控Bcl-2与Bax的表达比例，从而抑制caspase-3的活化与表达，最终发挥抗细胞凋亡作用[42]。另有研究表明，蜂蜜药用针刺可通过抑制Jun激活途径，可有效保护中脑多巴胺能神经元免受1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的神经毒性损伤，该机制在PD模型中展现出明确的神经保护作用，为疾病修饰治疗提供了潜在分子靶点[43]。研究发现，电针干预可降低PD大鼠模型黑质中磷酸化ERK1/2 (p-ERK1/2)及p-c-jun的表达，其机制可能与调控MAPK信号通路，抑制ERK1/2及JNK的活化有关[44]。

3.4. 针刺干预PD NLRP3信号通路研究

张小蕾等[45]研究发现电针“风府”“太冲”“足三里”能有效逆转鱼藤酮诱导的PD小鼠黑质中Nrf2的下调及NLRP3炎性小体通路的相关蛋白的上调。另外，有研究表明[46]，电针“太冲”“风府”后，PD大鼠中脑黑质纹状体Cleaved Caspase-1、NLRP3和ASC的表达水平均有所下降。研究显示电针“风府”“太冲”“足三里”可以通过减轻肠道炎性反应、提高肠道紧密连接蛋白mRNA表达水平、抑制中脑黑质和肠道α-syn的活性来恢复肠道屏障，从而有效改善PD小鼠的行为学表现和自主运动能力[47]。高美茸等[48]研究发现，电针刺激“百会”“阳陵泉”和MCC950可协同抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β炎性信号通路，PD小鼠模型中的神经炎症与多巴胺能神经元的保护相结合，最终改善PD小鼠的运动功能。另有研究发现，电针可通过抑制结肠NLRP3炎性体的激活来减轻肠道炎症和上皮屏障损伤，从而缓解PD小鼠的运动功能障碍和抑郁[49]。

4. 结语与展望

针刺干预对NLRP3炎症小体活化的抑制作用可能涉及多信号通路的协同调控。现有证据表明，PI3K/Akt信号通路激活后，可通过抑制IκBα磷酸化，阻止NF-κB核转位，从而下调其对NLRP3、pro-IL-1β等基因的转录启动作用，影响炎症小体形成的“启动”信号。另一方面，JNK信号通路能够促进线粒体ROS蓄积，为NLRP3炎症小体的组装提供必要的“第二信号”。基于上述机制，针刺可能通过同步激活PI3K/Akt通路与抑制JNK通路，在“启动”与“装配”两个关键阶段干预NLRP3炎症小体的活化进程。这一作用模式构成了一个涵盖“PI3K/Akt-NF-κB-JNK-NLRP3”的多层级调控网络，为阐释针刺抗炎作用的分子机制提供了新的理论依据。

近年来，随着对PD发病机制的不断深入研究，针刺治疗PD的机制研究同样取得了重大进展。本文通过深入探讨针刺在治疗PD中涉及的信号通路，发现针刺调控不同信号通路在防治PD方面具有显著效果。可通过调节PI3K/Akt、NF-κB、JNK和NLRP3等多条信号通路来抗细胞凋亡、减轻神经炎性反应、增多脑黑质内酪氨酸羟化酶、抑制炎性小体活化以及抑制中脑黑质和肠道α-syn活性等，从而保护多巴胺能神经元，防治PD的发生发展。针刺作为中医药不可或缺的一部分，在分子生物学研究的不断深入研究中，对针刺调节PD相关信号通路的认识也逐渐深入，并表现出良好的治疗效果，对PD的预防和治疗具有良好的应用价值和前景，拓展了PD的治疗思路，具有一定的指导意义，为今后PD的临床研究提供了理论依据和发展方向。

尽管针刺在PD的预防和治疗中日益受到重视，但仍有许多问题需要深入研究：(1) PD的发病机制尚不明确，并且疾病的发生是由多种信号通路共同导致的。(2) 在针刺干预PD的机制研究中，主要集中在单一信号通路上，缺乏对针刺治疗PD不同信号通路之间相互关联和相互作用的研究。(3) 现代医学研究者对于针刺治疗PD主要是基于他们多年的临床经验总结出的治疗方案，缺乏规范和完善的治疗体系。此外，还需要注重临床辨证分型的研究，探究不同辨证取穴、针刺补泻手法和留针时间等对于针刺调控信号通路的影响，从而更好地阐明针刺通过调控信号通路治疗PD的科学性和有效性。还需加强临床试验，以促进针灸在PD方面的研究进展，只有通过严格的临床试验，才能为针灸防治PD奠定更加坚实的理论基础。同时，我们还应关注其他相关领域的研究进展，如神经退行性疾病的基因治疗、细胞治疗等，以提高PD治疗的潜力。综上所述，针灸治疗PD疗效显著，但其作用机制和治疗方法仍有待深入研究。希望经过广泛的研究，针灸能为PD的治疗带来更多希望，为患者带来福音。

NOTES

^*通讯作者。