阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的代谢影响及其治疗进展

Metabolic Effects and Treatment Progress of Obstructive Sleep Apnea Syndrome

摘要: 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome, OSAS)是一种常见的睡眠呼吸障碍，其特征是睡眠期间反复发生的上气道部分或完全塌陷，从而导致间歇性低氧(IH)和睡眠片段化(SF)。近年来，越来越多的研究表明，OSAS与代谢紊乱密切相关，包括胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常、高血压等代谢综合征。本文综述了OSAS影响代谢的病理生理机制，包括氧化应激、炎症反应、交感神经激活等，并探讨了持续气道正压通气(CPAP)等治疗手段对代谢的改善作用。

Abstract: Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) is a common sleep breathing disorder characterized by repeated partial or complete collapse of the upper airway during sleep, which leads to Intermittent Hypoxia (IH) and Sleep Fragmentation (SF). In recent years, an increasing number of studies have shown that OSAS is closely related to metabolic disorders, including insulin resistance, obesity, dyslipidemia, hypertension and other metabolic syndromes. This article reviews the pathophysiological mechanisms by which OSAS affects metabolism, including oxidative stress, inflammatory response, sympathetic nerve activation, etc., and explores the improvement effects of treatment methods such as Continuous Positive Airway Pressure ventilation (CPAP) on metabolism.

1. 引言

OSAS在全球范围内的患病率持续升高，在中老年以及肥胖人群中尤为普遍。OSAS不仅影响睡眠质量，还与2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和心血管疾病(CVD)等密切相关。间歇性低氧和睡眠片段化被认为是OSAS导致代谢异常的核心机制。本文系统回顾了OSAS对代谢的影响及其潜在机制，并讨论了当前的治疗策略。

2. OSAS与代谢紊乱的临床关联

2.1. OSAS与胰岛素抵抗及2型糖尿病

大量研究证实，OSAS患者中胰岛素抵抗(IR)和T2DM的发病率显著升高，而胰岛素抵抗(IR)被认为是将T2DM与OSAS联系起来的关键因素。并且OSAS可能会增加T2DM的严重程度，以及影响OSAS的治疗和预后。流行病学研究表明，非OSAS人群糖尿病患病率 < 3%，而OSAS人群中糖尿病的患病率明显增高，约为15% [1]。选取在上海交通大学附属第六人民医院行睡眠呼吸监测的住院体检人群共101例的一项横断面研究显示，AHI ≤ 15为对照组(59例)；AHI > 15为OSAS组(42例)，并进一步将OSAS组分为：轻中度OSAS组，AHI 16~30 (21例)；重度OSAS组，AHI > 30 (21例) [2]。结果表明，非糖尿病OSAS患者存在胰岛素抵抗，胰岛分泌功能代偿性增加，且与OSAHS严重程度相关，而与OSAS缺氧程度无明显统计学差异。同时，一项针对中年男性的社区研究在调整混杂因素后，随访10年后发现，有OSAS的糖尿病发病率比无OSAS的糖尿病发病率的比值比为4.4 (95% CI 1.1~18.0)，且AHI与随访时的胰岛素敏感性指数呈负相关[3]。另一项涉及8678名成年人的历史队列研究，在控制混杂因素后，在平均67个月的随访期间，发现重度OSAS患者的糖尿病发病风险比无OSAS的患者高30% [4]。由此可以看出糖尿病的发病率与是否患有OSAS息息相关，且与OSAS的严重程度与糖尿病患病风险呈正相关。

2.2. OSAS与血脂异常

OSAS患者常表现为高甘油三酯(TG)、低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL)氧化增加，并且目前大量研究表明，OSAS与血脂异常存在密切的关联。一项基于OpenGWAS数据库关于血脂与OSAS的双向双样本孟德尔随机化研究表明，OSAS与甘油三酯水平升高(OR: 1.029, 95% CI: 1.003~1.056, P = 0.027)、高密度脂蛋白胆固醇水平降低(OR: 0.904, 95% CI: 0.858~0.952, P = 1.251E−04)、低密度脂蛋白胆固醇水平降低(OR: 0.962, 95% CI: 0.936~0.989, P = 6.667E−03)、载脂蛋白B水平降低(OR: 0.987, 95% CI: 0.971~0.995, P = 4.245E−03)显著相关，该研究证明OSAS会导致血脂异常和脂肪因子水平的紊乱[5]。胰岛素抵抗也会上调关键的肝脏转录因子(SREBP-1)和调节酶SCD-1，这些可以将饱和脂肪酸转化为不饱和脂肪酸[6]。关键转录因子和调节酶上调后使胆固醇酯和甘油三酯的生物合成增强，同时脂酶活性被抑制和脂肪组织中游离脂肪酸的动员增加，导致脂质清除率降低[7]。此外，胰岛素抵抗可能会影响极低密度脂蛋白(VLDL)的清除来影响脂质代谢。

2.3. OSAS与高血压

高血压是全球心血管疾病、中风致残和死亡的主要原因，大量研究表明OSAS与高血压之间存在相互关系，特别是对于难治性高血压和非杓型高血压。目前发现患有OSAS的患者高血压的患病率很高，而高血压患者OSAS的患病率也很高。Crinion等人发现，在调整了潜在混杂因素后，中重度OSAS与高血压患者非下降型血压的发生几率增加了5.5倍[8]。同时，Genta-Pereira等人发现血压下降的类型可能影响OSAS的预测[9]。Phiilipson及其团队、Yasuma及其同事使用遥测系统，在一只被训练在实验室中自然睡眠的狗(一只自然睡眠的狗)身上持续测量血压[10]-[12]。研究表明，单次OSAS发作会导致血压急剧升高(秒级窒息波) [13]，而持续一个月以上的夜间间歇性OSAS负荷会导致白天血压持续升高[14] [15]。Lin等人进行的一项大规模流行病学研究，涉及2037名接受多导睡眠图检查的患者，也表明OSAS患者的收缩压和舒张压在早晨比睡前升高，这种血压升高的程度与呼吸暂停低通气指数(AHI)所指示的OSAS严重程度相关[16]。OSAS与高血压之间不仅在成年人中存在相互关系，在儿童中也存在明显的相关关联。一项探讨关注396名OSAS患儿中高血压、年龄、体重状况和疾病严重程度之间关系的研究表明，学龄晚期/青春期和严重OSAS是儿童高血压的独立预测因素。此外，学龄晚期/青春期和异常SpO₂独立预测肥胖儿童的高血压，而严重OSAS (OR = 2.28, 95% CI = 1.27~4.10)独立预测非肥胖儿童的高血压[17]。

3. OSAS影响代谢的分子机制

OSAS影响代谢的机制主要包括反复低氧与氧化应激以及交感神经兴奋与激素紊乱。夜间的反复呼吸暂停导致缺氧，从而激活体内氧化应激反应，产生大量活性氧(ROS)，从而损伤细胞和组织，干扰正常的代谢通路。除此之外，间歇性低氧会刺激交感神经持续兴奋，导致儿茶酚胺等激素分泌增多，这些激素会增加糖原分解和糖异生等，从而进一步加剧代谢紊乱(如图1)。

3.1. 间歇性低氧(IH)与氧化应激

与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAS)相关的间歇性缺氧(IH)的特点是血液氧饱和度短暂且高频的下降，在间歇性缺氧条件下会出现交感神经活动(SNA)增加，且IH相比低气压缺氧更会导致SNA的长期增加[18] [19]，缺氧诱导因子介导的转录变化是IH导致化学和压力感受器功能改变、进而引起SNA增加的重要分子机制。

缺氧诱导因子介导的转录变化是IH导致化学和压力感受器功能改变、进而引起SNA增加的重要分子机制。持续缺氧会同时激活HIF-1和HIF-2，而间歇性缺氧导致HIF-1α和HIF-2α的调节与之不同。间歇性缺氧改变了动脉化学感受性通路中三个主要组成部分的HIF-α异构体表达，HIF-α异构体功能失调介导了活性氧(ROS)的过度产生。最近的研究表明，中枢化学感受器(CB)反应的缺氧传感需要一氧化碳(CO)和硫化氢(H2S)之间依赖性O₂的相互作用。血红素加氧酶2 (HO-2)在中枢化学感受器中产生CO [20]，缺氧使HO-2失活，导致CO产生因刺激而减少。CO是CB中缺氧感知的生理抑制剂，而缺氧会减少CO的产生，因此缺氧激活感觉神经是由于CO减少对CB的抑制作用减弱。在慢性缺氧中，活性氧(ROS)增加HIF-1的稳定性比循环缺氧中ROS对信号通路的影响要重要得多，缺氧通过昼夜节律运动输出周期蛋白kaput (CLOCK)诱导ROS产生，并且激活RhoA和NF-κB信号通路[21]，同时增加的ROS会增加HIF-1和NF-κB的激活，随着NF-κB的激活，HIF-1α和一些促炎基因的表达也随着增加。特别是COX-2的表达增加，CC基序趋化因子配体2 (CCL2)/单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)、CXC基序趋化因子配体1 (CXCL) 1/生长相关肿瘤基因(GRO)-α、CXCL8/白细胞介素(IL)-8，以及IL-6等相关因子表达的增加。

Figure 1. Molecular mechanisms by which OSAS affects metabolism

图1. OSAS影响代谢的分子机制

3.2. 睡眠片段化(SF)与交感神经激活

OSAS由于频繁的觉醒导致睡眠片段化而损害睡眠质量，并破坏睡眠结构，从而导致交感神经激活增加。一项关于睡眠片段化与心肌缺血再灌注损伤的研究发现，睡眠碎片化显著增加了静息心率(HR)并降低了高频功率谱密度(HF)，表明睡眠片段化的小鼠存在心脏交感神经兴奋和副交感神经支配减少。同时，完善的免疫荧光染色显示，睡眠片段化小鼠的交感神经末梢数量显著增加。此外，与对照组小鼠相比，睡眠片段化组小鼠的心肌去甲肾上腺素NE (交感神经末梢释放的主要神经递质)和血浆肾上腺素(EPI)水平显著升高[22]。同时自主神经系统失衡，尤其是交感神经系统(SNS)活动增加，已被证明在糖尿病、高血压等代谢疾病的发展中发挥作用。

睡眠除了与神经元功能之间的联系外，与多种生理系统相互作用，包括发育、代谢、心血管系统、免疫系统以及肌肉生长有关。睡眠剥夺通过氧化应激和炎症损害多个器官，包括甲状腺、肝脏、心脏和肾脏等。在人类中，睡眠剥夺也会影响免疫系统反应，增加体内炎症。在动物模型中，睡眠剥夺后也会导致全身性炎症标志物的增加以及小胶质细胞的激活。因此，睡眠剥夺对其他系统的间接影响可能会影响神经功能。

4. 治疗策略及其对代谢的影响

4.1. 持续气道正压通气(CPAP)

持续气道正压通气(CPAP)治疗是OSAS的金标准治疗方法，可有效减少呼吸暂停事件并改善睡眠质量。然而，实施过程中CPAP治疗依从性并不理想，多种因素如心理社会以及人际关系等因素影响患者依从性。一项关于持续气道正压通气与OSAS的随机试验表明：与健康受试者相比，OSAS患者的8-异前列腺素水平显著升高(中位数(四分位间距) 42.5 (29.2~78.2) vs 20.0 (12.5~52.5) pg/ml，P = 0.041，Mann-Whitney检验)，而NO_x水平较低(264 (165~650) vs 590 (251~1465) micromol/l, P = 0.022)。结果表明，CPAP治疗未改变体重指数、血压和尿儿茶酚胺水平，但会导致8-异前列腺素浓度降低(基线时38.5 (24.2~58.7) pg/ml vs CPAP治疗时22.5 (16.2~35.3) pg/ml，P = 0.0001)和NO_x水平升高(280 (177~707) vs 1373 (981~1517) micromol/l, P = 0.0001) [23]，说明OSAS与氧化应激增加和NO_x水平降低相关，而CPAP治疗可使其恢复正常。除此之外，CPAP治疗并非全然有益，也可能有不良影响。Peker等人[24]的研究在合并OSAS并接受冠状动脉血运重建的冠心病患者中发现，CPAP治疗可导致肺过度膨胀，进而通过机械牵张激活内皮细胞，促使血管内皮促炎因子血管生成素-2 (Ang-2)的水平升高。而Ang-2已被证实为不良心血管事件的独立预测因子，这证明CPAP的治疗在某些情况下可能导致OSAS患者的心血管风险增加。

4.2. 生活方式干预

减重(如低热量饮食、运动)可显著改善OSAS严重程度和代谢指标。代谢综合征(MS)的危险因素包括肥胖、遗传、久坐等。在中国，MS的患病率由于肥胖的流行而急剧上升。2018年广东省成人MS流行特征分析提示，男性MS患病率为28.42%，女性MS患病率为25.99% [25]。一项前瞻性纵向研究用于评估OSAS患者MS的患病率，该研究在6年随访中发现中、重度OSAS患者的MS患病率为17.2%，与对照组(无OSAS)相比，发生MS的风险增加了2.5倍[26]。OSAS与肥胖密切相关，肥胖有多种途径促进OSAS发生。肥胖通过增加咽壁脂肪沉积和表面脂肪块可能受到的外部压迫，使上呼吸道截面面积缩小。不仅肥胖会增加OSAS发病率、加重OSAS程度，而且OSAS也会进步导致肥胖，二者形成恶性循环。OSAS由于间歇性缺氧、频繁的觉醒导致睡眠碎片化、缩短有效睡眠时间。睡眠不足同时也与肥胖、超重有紧密联系。睡眠不足会对患者的饮食行为、生活方式产生改变，会导致胰岛素灵敏度降低，会导致内分泌失调，这一系列影响会导致患者摄入能量大量增加，远超因频繁觉醒所消耗的能量，从而加重肥胖。有研究表明，持续1年的强化生活方式干预可以降低AHI，有效降低重度OSAS的患病率，但有近50%的人出现体重反弹[27]。因此，生活方式的干预需要长期坚持，但在目前生活环境下，工作压力、生活压力、焦虑等原因，导致生活方式干预难以达到理想效果。

4.3. 药物疗法

一些药物如恩格列净、达格列净等钠–葡萄糖协同转运蛋白(SGLT) 2抑制剂以及利拉鲁肽等胰高血糖素样肽(GLP) 1类似物和二甲双胍等可以通过减轻体脂量从而改善肥胖降低AHI。因为AHI与BMI、肥胖之间存在线性关系，这些药物可以通过降低肥胖患者的体脂量，从而改善OSAS患者的AHI，进而减少心血管疾病风险。一项关注Tirzepatide、Liraglutide和Semaglutide在降低阻塞性睡眠呼吸暂停和2型糖尿病患者重大不良心血管事件(MACEs)风险方面的疗效比较研究结果显示，Tirzepatide与利拉鲁肽相比，降低了MACEs发生的风险(风险比为0.58；95%可信区间为0.51~0.66)，但Semaglutide没有(0.86; 0.74~0.99)。此外，Tirzepatide与利拉鲁肽相比，OSAS发生率降低(0.89; 0.82~0.97)，但Semaglutide没有(0.94; 0.86~1.02)。证明双重GLP-1/GLP受体激动配合Tirzepatide在减少MACEs方面的最佳疗效，优于GLP-1 RAs利拉鲁肽和司美格鲁肽，用于治疗患有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSAS)并发T2D患者[28]。而且通过减重改善肥胖可以减少体内脂肪包括颈部脂肪的沉积，从而减少对其的压迫，避免睡眠时坍塌阻塞气道，改善睡眠质量和夜间间歇性低氧情况，间歇性低氧的改善会使得交感神经兴奋及体内氧化应激的减少，从而改善夜间血压波动、激素水平的紊乱和体内炎症通路的激活。除此之外，，腹部脂肪沉积的减少可以增加肺容量改善呼吸功能。同时整体的脂肪组织的减少会导致全身脂肪组织炎症的减少。因此，通过钠–葡萄糖协同转运蛋白(SGLT) 2抑制剂以及胰高血糖素样肽(GLP) 1类似物等药物治疗在OSAS的治疗中起着非常关键的作用。

4.4. 手术疗法

手术方式包括鼻腔、鼻炎、腭咽、舌咽、喉咽相关手术、上气道骨性结构手术、神经电刺激植入术、减重外科手术等。尽管成人OSAS外科治疗的方式方法很多，但大多被列为二线或三线的治疗方案。且主要针对于不能耐受或不愿意接受持续正压通气和下颌前移无创治疗的患者。OSAS的手术方法很多，但是由于OSAS发病机制的复杂性，导致各种手术疗效不确定性，因此不推荐手术治疗作为首选治疗方案。

5. 结论与展望

OSAS通过间歇性低氧、睡眠片段化、炎症和自主神经失调等多途径影响代谢，增加T2DM、肥胖和心血管风险。CPAP虽可改善症状，但对代谢的长期影响仍需进一步研究。生活方式干预虽可明显改善症状及代谢情况，但由于实施的困难导致反弹率较高。而使用GRP1类似物、SGLT-2抑制剂可有效减轻OSAS患者的病情严重程度，并且改善患者的代谢状态，但不能完全解决OSAS临床症状。而手术治疗手段虽然丰富但疗效尚不明确，且也有潜在不良影响。未来方向包括：将基因靶向治疗用于治疗OSAS及代谢综合征，从而可改善OSAS病情及代谢状态。目前大量研究已表明，颈动脉体与睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征息息相关，未来能否通过干预颈动脉体功能从而改善OSAS病情和改善代谢状态也值得进一步研究。

NOTES

^*通讯作者。