抑郁症性别差异的生物学机制研究进展

Research Progress on the Biological Mechanisms of Gender Differences in Depression

摘要: 抑郁症是一种以情绪低落为主要临床特征的精神疾病，具有高发病率、高自杀率和高致残率的临床特点。抑郁症的患病率、症状表现和治疗反应存在着显著的性别差异，因此揭示其中的生理病理机制对于抑郁症的预防和治疗意义重大。本文从遗传、性激素和脑神经环路等角度综述了抑郁症在发病、治疗及预后中性别差异的生物学机制，并加以探讨。

Abstract: Major depressive disorder (MDD) is a group of mental diseases with low mood as the main clinical feature, which is characterized by high morbidity, high suicide rate, and high disability rate. There are marked sex differences in the prevalence, symptom manifestations and treatment response for major depression, and it is of great significance to reveal the mechanism of gender differences in MDD. This review aims to summarize the neurobiological mechanism of gender difference in MDD from the aspects of genetics, sex hormones and brain neural circuits, so as to provide ideas for the pathogenesis and treatment of MDD.

1. 引言

抑郁症(Major depressive disorder, MDD)是一种常见的精神障碍，其显著特征是长时间的情绪低落和兴趣动力下降。据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)估计，全世界约有2.8亿人患有MDD，占全球总人口的3.8%，是世界范围内精神障碍高发病率和高致残率的主要原因之一[1]。预计到2030年，MDD将成为全球主要的疾病负担之一[2]。性别差异是MDD的突出特点之一，这种差异既源于生物学意义上的“性别”(Sex)，也与社会文化构建的“性别”(Gender)密切相关。性别(Gender)因素如社会角色、文化期待、心理压力等，在抑郁症的发病机制、临床表现及就医行为中扮演重要角色。而本文聚焦于生物学层面的“性别”(Sex)差异，即由遗传、激素及神经生理等基础机制所驱动的差异。在一项大规模流行病学研究中，女性一生中MDD的患病率是男性的1.95倍[3]。且与男性相比，女性MDD患者发病年龄较早，常与焦虑症共病，伴有更多的躯体症状[4]，生活质量较低。性别也会影响MDD药物治疗的效果，既往研究表明，女性对5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(Serotonin selective reuptake inhibitors, SSRIs)有更好的治疗反应，而男性对三环类抗抑郁药有更积极的治疗效果[5]。因此，MDD的发病和治疗都存在突出的性别异质性，揭示MDD性别差异发生机制意义重大。下面本综述将从遗传、生殖激素及脑神经环路等方面梳理和总结MDD在生物学性别差异的神经生物学机制。

2. 遗传

MDD为多基因遗传疾病，双胞胎研究估计MDD的遗传率约为31%~42% [6]。Kendler的两项研究发现女性的遗传风险明显高于男性，这种差异可能是导致女性抑郁症患病率更高的原因[7] [8]。虽然MDD的遗传会因性别而异，但是导致MDD性别差异的遗传机制在很大程度上仍然未知，下文将基于来自候选基因(Candidate gene association studies, CGAS)和全基因组关联分析(Genome-wide associations studies, GWAS)及全外显子测序的结果来梳理和探讨遗传因素在MDD性别差异中的作用机制。

2.1. 候选基因关联研究

CGAS是将人类基因变异与其产生的表型联系起来最常见的研究方法[9]。目前，大多数候选基因关联研究都考察了5-羟色胺(Serotonin transporter, 5-HT)和多巴胺(Dopamine, DA)系统基因与MDD关联的位点。5-羟色胺转运体基因多态性区域(Serotonin transporter gene linked polymorphic region, 5-HTTLPR)是位于染色体17q11上的5-HT转运体(Serotonin transporter, 5-HTT)基因启动子激活区域，具有长、短等位基因变异的多态性，短等位基因变异降低5-HTT基因启动子的转录效率，从而降低5-HTT的功能。Spinelli等人通过恒河猴动物研究发现携带5-HTTLPR短等位基因的雌性动物个体更容易受到慢性压力源的影响，在面对反复母体分离的行为时，雄性婴儿恒河猴随着母体反复分离增加运动水平，而雌性则表现出自我导向行为频率的增加[10]，这种雌性更多自我导向行为的发现与人类研究显示女性患抑郁症的风险增加是一致的。此外，多项针对不同国家青少年的研究一致表明，5-HTTLPR短等位基因与女性对环境压力源的抑郁症状发展有关，而与男性无关[11] [12]。这表明遗传因素可能对不同性别对压力的反应产生不同甚至是相反的影响，女性通常比男性对压力所致的抑郁效应具有更大的易感性。在一项关于5-HTTLPR和下丘脑–垂体–肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴调节之间关系的研究中证实了这种效应。研究发现，5-HTTLPR短等位基因纯合子基因型与女性皮质醇觉醒反应的增加有关。但在男性中，5-HTTLPR长等位基因纯合子基因型的受试者表现出增强的觉醒反应，而短等位基因纯合子受试者的觉醒反应最低[13]，提示5-HTTLPR可能通过参与调节神经内分泌应激系统从而导致MDD中的性别差异。

DA是一种儿茶酚胺神经递质，调节大脑情绪并参与奖赏和激励回路[14]。多巴胺受体(Dopamine receptor, DR)分为两组：主要与刺激性G蛋白Gs偶联的D1类受体，包括D1R和D5R [15]；主要与抑制性G蛋白Gi/o偶联的D2类受体，包括D2R、D3R和D4R [16]。在五种多巴胺受体中，D1R和D2R是中枢神经系统中最丰富的受体[17]，尤其在基底神经节和前额叶皮质。D1R和D2R可以形成异聚复合物D1R-D2R，近年来，越来越多的证据表明D1R-D2R异聚体与MDD有关。Lin Pei等人在一项对死后MDD患者纹状体组织中的进行蛋白质免疫共沉淀的对照研究发现MDD组的D1R-D2R水平显著升高，并识别出一种可破坏D1-D2受体相互作用的干扰肽Tat-D2LIL3-29-2，使用干扰肽阻断多巴胺D1-D2受体异二聚体，可显著减少大鼠强迫游泳试验中的不动时间，并减少大鼠在习得性无助试验中的逃逸失败[18]。另一项针对大鼠的免疫共沉淀研究报告雌性大鼠体内D1R-D2R异聚体的密度以及表达该异聚体的神经元数量较高，且雌性大鼠对与强迫游泳试验中评估的D1R-D2R异聚体基础活性相关的促抑郁样作用表现出更大的易感性，这种行为可被D1R-D2R异聚体的选择性破坏肽TAT-D1逆转[19]。这意味着D1R-D2R异聚体在MDD的病理学中起着重要作用，干扰D1R-D2R异聚体并具有抗抑郁样作用的干扰肽可能为治疗MDD提供新的治疗策略，特别是解决女性MDD的高发病率。

MDD与不同类型的γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric acid, GABA)能缺陷之间存在关联，在MDD患者中，背外侧前额叶皮层(Dorsal lateral prefrontal cortex, DLPFC)中大多数谷氨酸能基因的表达水平较高，γ-氨基丁酸浓度较低，且这种差异在女性患者中更为明显[20] [21]，导致这种显著度差异的潜在机制尚未明确，但这些发现强调了靶向谷氨酸能和GABA能系统的新型抗抑郁治疗方案的重要性。

随着基因检测技术的发展，MDD的候选基因关联分析取得了较大进展，丰富了经典神经递质异常传递假说，还探索了一些新型易感基因，但聚焦于MDD遗传性别差异机制的研究仍为少数，未来应继续鼓励按性别分层处理数据的做法，进一步揭示MDD性别差异性的遗传基础，优化基于性别的MDD精准治疗。

2.2. 全基因组关联研究

除了CGAS外， GWAS是分子遗传学领域的另一种研究策略，旨在通过测试基因组中成千上万的遗传变异，以找到与特定性状或疾病有统计关联的变异。尽管现有的GWAS陆续发现了一系列MDD关联基因，但只有少数研究按性别分层。Hall等人对英格兰家庭健康研究队列和英国数据库性别分层MDD的全基因组进行荟萃分析，发现染色体3p22.3上的一个基因组区域软骨关联蛋白(Recombinant Cartilage Associated Protein, CRTAP)、β-半乳糖苷酶-1 (Beta-galactosidase-1, GLB1)和TMPPE与男性MDD显著相关，与女性MDD无相关性[22]。一项基于西班牙和拉丁美洲社区的前瞻性研究追踪了16,415名成年人，通过性别分层分析确定了7个与MDD发病风险相关且具有性别特异性的遗传变异，其中rs72662446与女性MDD有关，而男性与rs111365740、rs9709324、rs113403132、rs6993028、rs144850488、rs17800303 [23]。最近的基于荷兰抑郁和焦虑研究和双胞胎登记注册人口MDD性别差异的大型GWAS鉴定了40个男性特异性MDD相关单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)和56个女性特异性MDD相关SNPs [24]。值得注意的是，这些SNPs在性别分层中可以观察到与MDD的关联，在MDD整体样本中并无全基因组显著性。

识别与MDD相关的准确性别依赖性位点和了解MDD性别依赖性遗传途径可能促进新型和更有效的药物治疗以及其他针对性别个性化干预措施的发展，要实现这一目标，未来需要在更多样化的人群样本中用改进的统计方法进行进一步分析。

2.3. 全外显子测序

外显子是人类基因组的蛋白编码区域，全外显子测序靶向基因组上的所有外显子，虽然外显子区域仅占全基因组2%左右，却包含了85%的致病变异，相比GWAS更为经济高效。KANG等人对1000名MDD患者样本进行对全外显子组测序，通过定性分析确定了五个可能与女性MDD风险增加相关的遗传标记，包括定位在染色体19p13.2的三个基因突变序列：磷酸二酯酶4A (Phosphodiesterase 4A, PDE4A)中的rs201432982、FDX1L中的rs62640397和rs79442975和定位在染色体17p25.1的两个突变序列：肌球蛋白ⅩⅤB (Myosin XVB, MYO15B)内的rs820182和rs820148，定量分析表明男性的蛋白质截断和有害变异的遗传负荷也高于女性[25]。这些发现为女性在MDD遗传中的优势地位提供了理论基础。

3. 性腺激素

流行病学调查发现男女MDD患者发病率的差异在青春期才开始出现[26]，女性抑郁症的两个发病高峰分别与月经初潮和更年期的预期年龄相对应[27]。这提示MDD男女发病率的差异可能与性激素的分泌有关。雌激素具有广泛而重要的生理作用其受体分布于受体分布于阴道、子宫、皮肤、骨骼和大脑等。研究表明，更大水平、更广泛的雌二醇波动可以使女性抑郁症状发展风险增加[28]，因为雌激素与大脑内雌激素受体的结合会使女性更容易受到压力的影响[29]。女性的生理特点及生命周期决定了其相对于男性会经历更大的雌二醇波动期，低雌二醇期则可能代表了易患MDD的女性抑郁发作的窗口期[30]。在动物研究中，周期的低雌激素时期啮齿动物会表现出更严重的抑郁样行为，卵巢切除术导致其绝望感增强，在啮齿动物中使用雌二醇可通过增强单胺的释放降低此症状[31]。男性的临床和临床前研究表明，睾酮可有效降低男性罹患MDD的风险，这些有益作用可能源于睾酮的组织和激活作用。与睾酮水平正常的男性相比，性腺功能减退的男性焦虑症和MDD的患病率明显更高[32]。同样，接受雄激素消耗药物治疗前列腺癌的男性与不接受激素消耗治疗的男性患焦虑症或MDD的可能性更大[33]。总的来说。虽然女性睾酮治疗的临床研究比较有限，但也有一些证据支持睾酮在女性MDD中的抗抑郁作用。与安慰剂治疗的受试者相比，对难治性MDD (Treatment-resistant depression, TRD)女性给予低剂量睾酮可显着提高抑郁症的评级[34]。此外，与安慰剂治疗的个体相比，在经历与年龄相关的雄激素下降的女性中应用睾酮可显著改善情绪和心理健康[35]。

上述结果表明了性激素在MDD中所起的重要作用，临床上可通过对两者关系进行更多研究，以期为不同性别MDD的诊疗思路提供新的理论基础。

4. HPA轴

越来越多的研究表明，压力生活事件，特别是人际关系事件与抑郁症之间的联系在女性中比在男性中更强[36]，HPA轴激活程度的差异可能是这一现象背后的重要生物机制。在特里尔社会压力测试(Trier Social Stress Test, TSST)中，男性促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone, ACTH)和皮质醇的刺激高于女性[37]，即使在生殖激素没有差异的情况下，促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin Releasing Hormone, CRH)和运动刺激的男性ACTH和皮质醇也高于女性。早期创伤与女性基底ACTH呈正相关，与男性呈负相关，而严重创伤与男性ACTH对CRH的反应呈正相关，但与女性无关[38]。糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor, GRs)和盐皮质激素受体(Mineralocorticoid Receptor, MRs)是应激期间HPA轴的靶受体[39]。GR和MR对皮质醇具有不同的亲和力和结合活性，在临床和动物研究中，两种受体对皮质醇表现出不同的反应，并且在HPA轴的应激期间在功能上相互作用[40]。GR和MR对男性和女性的情绪控制和相关行为具有不同的影响，并决定了对应激相关精神障碍的易感性[41]。在暴露于早期生活应激的雌性小鼠中，HPA轴的反应性降低，MR表达降低进一步加剧而雄性小鼠的HPA反应性增加，MR上调升高[42]。

社会心理因素与HPA轴等生物学机制之间存在密切交互。性别角色、社会期望、人际压力及早期逆境等社会心理因素，可调节个体对压力的感知与评价，进而影响HPA轴的激活模式与恢复过程。女性在传统性别角色中常承担更多情感劳动与人际压力，可能增强其对人际压力源的敏感性，进而与HPA轴反应性下降及MR表达下调等生物学改变相互叠加，增加抑郁易感性[43]。此外，社会支持、积极的性别认同及适应性应对策略可能缓冲HPA轴过度激活，减轻抑郁风险未来研究需进一步整合社会心理与生物学多层次数据，阐明生物学性别和社会性别在MDD发病中的动态交互机制。

总体来说，雄性小鼠在抑郁症中表现出HPA活性增加和MR表达上调，而雌性小鼠表现出HPA活性和MR表达降低。GRs和MRs可以作为经典的类固醇受体甚至非甾体GRs靶向分子成为新的药物靶点，这将有助于满足当今社会对治疗压力相关精神障碍的新临床方法的日益增长的需求。

5. 脑结构与脑功能

现代影像技术的发展和应用为MDD的研究提供了新方法，可以帮助我们更好地了解MDD的潜在机制，不同性别的MDD患者存在脑区结构和功能的差异。一项研究通过基于体素形态学分析(voxel-based morphometry, VBM)发现男性MDD患者左侧前额叶腹内侧皮质体积减小，而女性患者则出现左侧前额叶背内侧皮质体积减小，并推测左侧前额叶背内侧皮质体积减小为女性发生MDD的易感机制[44]。Kong L等人通过VBM观察到在MDD患者皮质-边缘-纹状体系统也存在与性别相关的异常模式，女性患者主要表现为前额叶–边缘环路异常，而男性患者则主要为前额叶–纹状体环路异常[45]。Ancelin等人发现，男性MDD患者的灰质体积较小，女性患者拥有更大的前扣带回皮层，男性患者的前扣带回皮层体积则小于健康对照者[46]。且男性首发患者会出现双侧海马体积的不对称，左侧海马体积相对较小[47]，而女性则表现为更小的总脑容量[48]。除了这些脑区结构的差异，MDD患者的脑功能连接也存在明显的性别差异。与TRD男性相比，女性TRD患者在胼胝体下扣带回、腹侧尾状核、伏隔核、丘脑下脚和左外侧束等不同区域具有较高程度的功能连通性[49]。与健康对照者相比，男性TRD膝下前扣带回的连通性升高，前脑岛、颞叶段和外侧前额叶皮层的连通性降低，而在女性中则没有观察到显著的差异[50]。

MDD的脑影像学研究提示MDD患者的皮层厚度及脑区功能连接存在性别差异，脑结构与功能的差异可能介导其临床表现的性别差异，这些发现将有助于探索MDD 患者临床特征的性别特异性神经解剖学机制，有望成为该疾病的个性化治疗的潜在靶点。

6. 总结与展望

研究表明，无论是发病率、症状特点还是对药物的反应，性别差异在MDD中都很突出。目前关于MDD的生物学机制研究较多，各种研究方法层出不穷，其中性别差异导致的MDD个体表现差异非常重要，既有遗传及神经生理基础，也有内分泌差异机制(机制对比整合见表1)。性别差异对于优化MDD跨性别治疗至关重要，目前MDD性别差异的神经生物学机制的研究尤其是对女性患者的研究较少且尚有一定的争论性，在未来应当进行多层面和多学科的研究来揭示MDD性别差异机制，以期优化MDD的个体化治疗。

Table 1. Sex differences in the biological mechanisms of MDD: A summary

表1. MDD性别差异的生物学机制对比

机制分类	男性相关发现	女性相关发现
遗传(候选基因、GWAS、全外显子测序)	5-HTTLPR长等位基因可能与皮质醇觉醒反应增强相关[13]。GWAS发现某些位点(如染色体3p22.3区域)与男性MDD显著相关[22]。 全外显子测序提示男性蛋白质截断/有害变异遗传负荷可能更高[25]。	5-HTTLPR短等位基因与环境压力交互作用增加抑郁风险[11] [12]，且与皮质醇觉醒反应增强相关[13]。 D1R-D2R异聚体密度更高，与抑郁样行为易感性增加相关[19]。-GWAS发现女性特异性SNPs位点(如rs72662446) [23] [24]。 背外侧前额叶皮层GABA浓度降低更明显[20] [21]。
性激素(雌激素、睾酮)	睾酮水平降低(性腺功能减退)与MDD风险增加相关[32]。 雄激素剥夺治疗(如前列腺癌)增加抑郁风险[33]。	雌激素波动(尤其是低雌二醇期)与抑郁风险增加相关[28]-[30]。 卵巢切除术增加抑郁样行为，雌二醇可逆转[31]。 低剂量睾酮对难治性MDD女性可能有抗抑郁作用[34] [35]。
HPA轴(应激反应、受体表达)	TSST中ACTH与皮质醇反应更高[37]。 严重创伤与ACTH对CRH的反应呈正相关[38]。 早期应激后HPA反应性增加，MR表达上调(小鼠模型) [42]。	对人际压力源更敏感，HPA轴反应性可能下降[36]-[42]。 早期创伤与基础ACTH呈正相关[38]。 社会心理因素(如情感劳动、人际压力)可增强对HPA轴的影响[43]。 早期应激后HPA反应性降低，MR表达下调(小鼠模型) [42]。
脑结构与功能(结构影像、功能连接)	左侧前额叶腹内侧皮质体积减小[44]。 前额叶–纹状体环路异常为主[45]。 前扣带回皮层体积较小[46]。 双侧海马体积不对称(左侧较小) [47]。TRD患者膝下前扣带回功能连接升高，前脑岛等区域连接降低[50]。	左侧前额叶背内侧皮质体积减小，可能是易感机制[44]。 前额叶–边缘环路异常为主[45]。 前扣带回皮层体积相对较大[46]。 总脑容量较小[48]。TRD患者在胼胝体下扣带回、伏隔核等区域功能连接更高[49]。

利益冲突

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