甲状腺功能亢进与心血管疾病关系的研究进展

Research Progress on the Relationship between Hyperthyroidism and Cardiovascular Disease

摘要: 甲状腺功能亢进症(甲亢)是临床最常见的内分泌疾病之一，其特征为循环中甲状腺激素水平异常升高。由于心脏是甲状腺激素的重要靶器官，甲亢患者常并发多种心血管疾病，如心房颤动、心力衰竭及肺动脉高压等，严重影响患者的生活质量甚至危及生命。因此深入探讨甲状腺激素对心脏的作用机制，以及甲亢引发心血管疾病的发生机制、治疗策略与预后，对于提高患者的临床管理水平具有重要意义。文章主要就甲亢和心血管疾病之间的关系进行综述。

Abstract: Hyperthyroidism is one of the most common endocrine disorders in clinical practice, characterized by abnormally elevated circulating thyroid hormone levels. Since the heart is a major target organ of thyroid hormones, patients with hyperthyroidism frequently develop various cardiovascular complications, such as atrial fibrillation, heart failure, and pulmonary hypertension, which markedly impair quality of life and may even be life-threatening. Therefore, elucidating the mechanisms by which thyroid hormones act on the heart, as well as the pathogenesis, therapeutic strategies, and prognosis of hyperthyroidism-related cardiovascular diseases, is of great importance for improving clinical management. This review summarizes current knowledge regarding the relationship between hyperthyroidism and cardiovascular disease.

1. 引言

甲状腺激素作用于几乎所有有核细胞，对机体能量代谢及生长发育具有关键调控作用[1]。甲状腺功能亢进症是指甲状腺自主、持续性过量合成和分泌甲状腺激素所致的一组临床综合征。过量的甲状腺激素可通过多种直接和间接途径影响心血管系统，表现为心率增快、心肌收缩力增强、心脏收缩与舒张功能改变及全身血管阻力降低，从而导致心输出量显著增加。若甲亢长期未得到有效控制，后期可进一步诱发恶性心律失常、充血性心力衰竭、扩张型心肌病，甚至心源性猝死[2]-[4]。2024年一项涵盖540,939名受试者的大型回顾性大数据研究显示，甲亢与多项心血管危险因素升高相关，同时可使心血管疾病总体发生风险增加约23% [5]。因此，系统阐明甲状腺激素对心脏的作用机制及甲亢相关心血管疾病的发生、发展、治疗和预后，对于提高甲亢患者的精准化临床管理具有重要意义。本文将围绕上述内容进行综述。

2. 甲状腺激素对心血管系统的影响机制

甲状腺主要产生和释放甲状腺激素(TH)，包括四碘甲状腺原氨酸(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)。研究表明，TH主要通过“延迟”基因组效应与“快速”非基因组效应直接影响心脏状态[6]。

2.1. 基因组效应

TH的基因组效应通过与属于核受体超家族的甲状腺激素受体(THR)相互作用而实现，THR有两种主要亚型，即甲状腺激素受体α (THRα)和甲状腺激素受体β (THRβ)，这两种亚型都在心血管系统内的心肌细胞中高度表达[7]-[9]。T3与心肌细胞THR结合后，与其他核受体如维甲类X受体(RXR)二聚化，形成的TR-RXR复合物通过与上游启动子区的甲状腺激素反应元件(TRE)结合为同二聚体或异二聚体并招募其他转录辅因子来调节靶基因的表达[10] [11]。受T3影响的心脏特异性基因有很多，这些基因进一步正向或负向调控心脏相关蛋白的表达[12]。在心肌细胞中，α-MHC和β-MHC是两种主要的肌球蛋白重链，它们是心肌细胞收缩装置的重要组成部分，T3能够分别通过上调α-MHC基因的表达、下调β-MHC基因的表达来增强心肌细胞的收缩能力[13]。近期Forini等人[14]利用了体内和体外动物模型展开研究，表明T3可以作为Mhrt/Brg1轴调节剂来影响MHC亚型的组成。此外，心脏收缩能力还受肌质网钙泵(SERCA 2)和磷脂结合蛋白(PLB)的调节。SERCA 2在肌丝收缩的松弛期将钙螯合回肌浆网，而磷酸化的PLB会抑制SERCA 2将钙送回肌浆网[13] [15]。T3通过诱导肌浆网中SERCA2水平升高和PLB水平降低，促进心脏舒张期钙的再摄取[16] [17]。因此，我们可以知道T3对维持心脏的舒张功能至关重要。此外，TH能够增强心脏β1肾上腺素能受体(β1-AR)基因的表达从而使心脏收缩增强以及心率升高[18] [19]，但是目前β-肾上腺素能受体系统在TH介导的心脏电生理改变是有争议的，还需要更多的研究进一步讨论[20]。其他还有受TH正向调控的钠–钾ATP酶、鸟嘌呤核苷酸调节蛋白、电压门控钾通道，以及负向调控的钠钙交换通道、三碘甲状腺素核受体α1、V和VI型腺苷酸环化酶等[8] [15] [21]。

2.2. 非基因组效应

与TH的“延迟”基因组效应相反，TH的非基因组效应发生更快，并且不依赖于THR而发挥作用[22]。这种效应发生在核外，主要发生在质膜上，调节离子转运蛋白的活性[13]。例如，TH能激活钠、钾和钙离子通道，从而改变心肌细胞的电生理特性，并增加对心脏的离子和变时效应[23] [24]。此外，磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase, PI3K)/蛋白激酶B (Protein Kinase B, AKT)信号通路在TH发挥非基因组效应中至关重要。Kuzman等人[25]研究表明，在新生大鼠心肌细胞中，TH激活PI3K/AKT信号通路保护心肌细胞。并且，Hiroi等[26]、Carrillo-Sepulveda等[27]的研究表明，TH激活此信号通路促进心血管内皮细胞一氧化氮的产生，通过其对血管平滑肌细胞的松弛作用导致全身血管阻力降低，从而使肾脏灌注减少，最终引起肾素–血管紧张素–醛固酮系统(Renin Angiotensin Aldosterone System, RAAS)的激活而影响心脏状态[16]。另外，Bergh等人发现[28]，在缺乏TH核受体的CV-1细胞上，T4能结合整联蛋白αvβ3上的受体，其被认为是T4诱导的细胞内信号级联激活的起始位点。TH对心血管系统的非基因组效应所涉及的机制仅得到部分阐明，也需要研究者们进一步深入探索。

3. 甲状腺功能亢进与心血管疾病

3.1. 心房颤动

众所周知，甲亢与心房颤动之间存在显著的相关性，临床甲亢与亚临床甲亢是心房颤动的独立危险因素[29]。Frost等人[30]进行的一项基于40,628名丹麦甲亢患者的大型研究中，8.3%的甲亢患者会在诊断为甲亢前后30天内出现心房颤动或心房扑动。近期，来自英国一项大型回顾性研究表明，4189名Graves病患者中有5.7%在长期随访期间发生心房颤动[31]。而国内Wong等人[32]的一项回顾性研究表明，在1918名甲亢患者中，133 (6.9%)名患者存在心房颤动。因此，对所有心房颤动患者常规筛查甲状腺功能十分重要。

当心脏正常的窦性机制被抑制或被心房内弥漫性和混乱的电活动模式所取代时，就会发生心房颤动[33]。Hu等人[34]在甲亢小鼠心肌细胞上进行了实验，结果发现甲亢会影响钾离子通道从而导致左右心房肌细胞动作电位持续时间均缩短，进而诱导房性心律失常的出现。此外，研究表明，甲状腺激素改变肺静脉心肌细胞的电生理活动，甲亢会增加肺静脉致心律失常的可能性从而诱导心房颤动的发生[35]。Stavros等人[36]研究表明，在Graves病患者中，活化β1-肾上腺素能自身抗体(AAβ1AR)和活化M2毒蕈碱受体自身抗体(AAM2R)的存在能促进自主神经诱导的肺静脉快速触发放电，从而促进心房颤动的发生。并且，甲状腺功能遗传预测因子与心房颤动同样密切相关，比如说TSH水平的遗传介导变异会调节心房颤动风险[37]、遗传性FT 3：FT 4比值升高和甲亢与心房颤动增加相关[38]，这也可以得出，亚临床甲亢与心房颤动的发生同样相关。

甲亢相关性心房颤动的管理在于控制心率、节律以及避免卒中等严重并发症的发生[18]。抗甲状腺药物与控制心率药物(如β受体阻滞剂、洋地黄和地尔硫卓)联合使用是常用治疗方案[39]。而关于节律的控制在甲亢相关性房颤的治疗中处于次要地位，多用于持续性或难治性房颤以及血流动力学不稳定的情况，因为在甲亢得到控制后，往往自动会从房颤心律转为窦性心律[40]-[42]。关于甲亢相关性房颤与非甲亢相关性房颤患者出现卒中风险的差异，目前并未达成共识。Siu等人[43]所发表的一项前瞻性研究显示，与非甲亢相关性房颤患者相比，甲亢相关性房颤患者缺血性卒中事件的发生率更高。近期一项韩国全国性队列研究同样支持此观点[44]。相反，近期Lin等人[45]所发表的一项大型队列研究结果显示，甲亢相关性房颤患者缺血性卒中和全身性血栓栓塞的发生率均低于非甲亢相关性房颤患者，并且与是否接受抗凝剂无关。2022年Liu等人[46]所发表的一项回顾性研究显示，在CHA2DS2-VASc评分较低的情况下，口服抗凝药的甲亢相关性房颤患者与未口服抗凝药的甲亢相关性房颤相比，出现缺血性脑血管疾病或大出血事件的风险差异无统计学意义。目前2020年欧洲心脏病学会以及2023年美国心脏病学会发表的指南认为，甲亢相关性房颤患者管理原则应与一般房颤患者相同，通过评估CHA2DS2-VASc评分决定是否抗凝治疗[40] [47]。但是，甲亢相关心房颤动中，CHA2DS2-VASc评分未将甲亢这一可导致高凝状态、心房结构与血流动力学异常的关键因素纳入评估，可能低估部分患者的真实血栓风险；并且甲亢相关心房颤动多为短暂或可逆性，随甲状腺功能恢复可转复窦律，其栓塞风险与典型慢性非瓣膜性房颤不同，而CHA₂DS₂-VASc无法反映房颤持续时间及甲状腺功能控制情况。因而，在甲亢房颤患者中，单纯依赖CHA₂DS₂-VASc评分指导抗凝可能导致风险评估不足或治疗过度，抗凝决策应结合甲状腺功能状态、房颤持续性、心房结构与功能评估以及出血风险，采取更加个体化的策略。

3.2. 心力衰竭

心力衰竭是约6%的甲状腺功能亢进患者的首发临床表现，其中约50%存在左心室收缩功能障碍[48]。此外，甲亢患者也常常观察到有左心室舒张功能障碍[49]。如前所述，TH能够增强心脏MHCα、β1-AR基因的表达从而导致儿茶酚胺释放增多，以及TH能激活肾素血管紧张素醛固酮系统[18] [21]。同时，H能够增强心脏SERCA 2表达增加，以及PLB的表达减少[13]-[16]。所以我们可以推测，在甲亢患者中，循环中过量的TH可以通过影响这些因子的表达或活性而参与心力衰竭的发生。一方面，MHC α、β1-AR基因表达的增强以及RAAS系统的激活，会导致耗氧量、液体潴留和血容量增加，还会导致心率和心输出量增加，引起高输出量性心力衰竭，长此以往，心肌储备能力下降，心肌收缩能力也会下降。另一方面，通过影响SERCA 2和PLB表达的平衡，从而影响心肌细胞钙再摄取，也会导致心脏舒张功能障碍。

目前关于纠正甲亢引起心衰的措施国内外指南并未特殊说明，故认为治疗原则与一般心衰人群相同。虽然甲亢引起的心力衰竭常为高输出量性心力衰竭，但随着病情的进展，也会引起低输出量性心力衰竭，需谨慎选择抗心衰药物。同样，快速纠正甲亢也至关重要，Mitchell等人[50]研究报道，在2225名心力衰竭患者中，与甲状腺功能正常患者相比，甲亢状态与死亡相对风险增加85%显著相关。另外一项前瞻性研究中，甲亢新发心衰患者甲状腺功能正常恢复后，心力衰竭症状有所改善，但在长期随访期间，多达33%的左心室收缩功能障碍患者患有持续性扩张型心肌病[48]。因此对于甲亢相关性心衰患者，长期随访评估患者的心功能十分重要，以期尽早干预和改善这类患者的预后。

3.3. 肺动脉高压

根据2022年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会肺动脉高压指南，肺动脉高压(PAH)是指海平面、静息状态下，经右心导管检查(RHC)测定的肺动脉平均压(mPAP) ≥ 20 mmHg，并且建议所有PAH患者应检查甲状腺功能[51]。先前有研究表明，在包含Graves病和结节性甲状腺肿的114名甲亢患者中，43%的人群被诊断为轻度PAH，而在健康对照组中未发现PAH患者[52]。近期两项研究表明，甲亢患者PAH患病率分别为35.2%和47% [53] [54]。并且，Marvisi等人[52]、Siu等人[54]、Hegazi等人[55]的研究表明，甲亢合并PAH患者在达到甲状腺功能正常状态后PAH均消退，这可能提示甲亢是PAH发生的直接原因[56]。

甲亢与PAH两者之间的潜在机制尚未明确，目前主要提出了甲状腺自身免疫假说以及TH对肺血管内皮细胞直接作用假说。首先，Sugiura等人[57]发现，TRAb诱导免疫介导的肺血管内皮细胞损伤可能在Graves病相关的肺动脉收缩压升高中发挥作用。近期Song等人[53]发表的一项回顾性研究也表明，甲亢患者的肺动脉收缩压和TRAb水平之间存在显著的正相关性，但校正年龄、性别等混杂因素后，这种关系消失了。其次，研究发现，伴随甲状腺功能亢进状态的显著血流动力学应激可促进肺血管内皮切应力增加，通过激活机械敏感性通道来增强胞质内钙浓度的增加，导致肺血管收缩[58]。此外，Huesseini等人[59]研究表明，TH促进肺动脉高压状态下内皮细胞的增殖，但是甲状腺疾病与PAH在肺血管重塑发生发展中的因果关系有待确定。还有其他机制，例如TH还能促进内源性肺血管舒张物质的代谢，以及抑制肺血管收缩物质的代谢[52]。因此，甲亢与PAH之间的潜在机制需进一步探究。

Qian等人[60]所发表的一篇前瞻性研究发现，与甲状腺功能正常的患者相比，患有甲亢的特发性肺动脉高压(IPAH)患者表现出更好的血流动力学特征和长期生存率，这可能与甲亢相关性PAH患者和甲状腺功能正常的IPAH患者之间产生PAH的不同病理生理机制有关，但仍需进一步研究。此外，Song等人[53]的研究团队还进一步得出血清FT4水平升高可能是甲亢患者发生PAH的显著独立危险因素。并且，研究表明，甲亢患者所表现出来的PAH在纠正甲状腺功能后可以得到改善甚至逆转[61]。因此，我们可以知道，纠正甲状腺功能亢进对甲亢相关性PAH的治疗至关重要。

3.4. 房室传导阻滞

甲亢与房室传导阻滞两者之间的联系目前讨论较少，甲亢背景下房室传导阻滞的患病率计算尚缺乏。但是也有相关案例报道发现，在没有其他潜在病因的情况下，甲亢患者中会发生房室传导阻滞[62]-[64]。并且Eom [65]所发表的一篇案例报告提示，房室传导阻滞可作为Graves病的首发症状。但需注意的是，甲亢状态下发生房室传导阻滞的患者比例很小，因此两者之间潜在机制目前尚未明确，需进一步探索。此外，近期Ata等人[66]发表了一篇系统评价，调查了87名在甲亢背景下发生房室传导阻滞患者的临床病程及结局，他们发现完全性房室传导阻滞是最常见类型，并且与一度和二度房室传导阻滞相比，临床结局无显著差异，以及大多数患者可以单独使用抗甲状腺治疗进行治疗，起搏器治疗是否会改变临床结局也需进一步研究。

4. 亚临床甲亢与心血管疾病

亚临床甲状腺功能亢进定义为FT3、FT4水平正常，而TSH水平降低，其与心血管疾病的发生也存在联系。研究表明，亚临床甲亢也是心房颤动的独立危险因素[29]。Nanchen等人发现，在亚临床甲状腺功能亢进老年人群中，发生心力衰竭的风险较甲状腺功能正常的老年人高[67]。另外，丹麦一项大型回顾性研究结果表明，相比于非甲亢人群，临床甲亢与亚临床甲亢患者的全因死亡率均有所增加，而心力衰竭是这类患者心血管死亡率增加的主要原因[68]。因此，亚临床甲状腺功能亢进对心律失常、心力衰竭及死亡风险的潜在不良影响不容忽视，但相关研究较少，还需进一步探究。

5. 总结

综上所述，甲状腺激素在心血管系统中发挥着至关重要的作用，而在甲状腺功能亢进背景下也易诱发心血管疾病。因此，对于存在心房颤动、心力衰竭、肺动脉高压的患者，筛查甲状腺功能至关重要。同时在面对甲亢人群时，需尽早向患者阐明可能发生的心血管事件风险，密切监测心血管系统的变化，尽快纠正甲状腺功能亢进状态，积极预防心血管事件的发生。

NOTES

^*通讯作者。