IgA肾病的免疫抑制治疗进展

Progress in Immunosuppressive Therapy for IgA Nephropathy

摘要: IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)作为全球最常见的原发性肾小球疾病，是中青年人群发生终末期肾病的重要病因，对全球公共卫生构成显著负担。该病临床表现异质性高，发病机制尚未完全阐明，长期以来缺乏特异性的病因治疗手段。2025年KDIGO临床实践指南进一步严格了蛋白尿的控制目标，并突出强调了靶向治疗在疾病管理中的关键地位。近年来，针对其免疫发病机制中不同环节的多种靶向药物相继进入临床研究阶段，标志着IgAN的治疗策略正从传统的非特异性免疫抑制，逐步转向基于病理机制的精准靶向干预。本文旨在系统综述免疫抑制治疗在IgAN中的最新研究进展。

Abstract: IgA nephropathy (IgAN), as the most common primary glomerular disease worldwide, is an important cause of end-stage renal disease in young and middle-aged people, posing a significant burden on global public health. The clinical manifestations of this disease are highly heterogeneous, and its pathogenesis has not been fully elucidated. For a long time, there has been a lack of specific etiological treatment methods. The 2025 KDIGO Clinical Practice Guideline further tightened the control target of proteinuria and highlighted the crucial role of targeted therapy in disease management. In recent years, a variety of targeted drugs aiming at different links in its immune pathogenesis have successively entered the clinical research stage, indicating that the treatment strategy of IgAN is gradually shifting from traditional non-specific immunosuppression to precise targeted intervention based on pathological mechanisms. This article aims to systematically review the latest research progress of immunosuppressive therapy in IgAN.

1. 引言

IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，于1968年由Berger和Hinglais首次描述[1]。以肾小球系膜区IgA1沉积为主要特征，继而引发系膜细胞增生和基质增多，临床表现多为镜下血尿或肉眼血尿，通常伴有不同程度的蛋白尿[2]。IgAN临床异质性高，根据流行病学数据显示[3]，约30%~40%的患者在确诊后20年内会进展至终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)，需要肾脏替代治疗(透析或肾移植)。即使是达到临床缓解的患者，仍有约30%会出现复发，肾移植后复发率更是高达50%~60% [4]。故而IgAN作为中青年人群慢性肾衰竭的主要原因之一，给全球医疗卫生系统带来了沉重负担。

目前IgAN的发病机制尚未完全清楚，而基于既往研究，“四重打击”学说被认为是IgAN发病机制的主流观点[5]。即认为半乳糖缺陷型IgA1 (galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1)水平升高或者异常蓄积，从而激活自身免疫反应，形成级联反应，产生过量的抗Gd-IgA1抗体，随着抗原抗体免疫复合物沉积及补体系统的激活，继而引起肾脏损伤。此外，根据既往研究提出IgA肾病患者肠道中嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)丰度显著升高，其产生的β-半乳糖苷酶可直接去除IgA1的O-连接糖基，形成脱糖基化IgA1 (neo-抗原)，进而被自身抗体识别形成免疫复合物[6]-[8]。这一发现提示肠道黏膜免疫系统在IgAN发病中扮演着关键角色，也为肠道菌群微生物靶向治疗提供了依据。

2025年发布的KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)临床实践指南针对IgAN患者蛋白尿水平管理提出了更为严格的要求，指南指出IgAN患者蛋白尿控制目标为<0.5 g/d，理想目标为<0.3 g/d [9]。对于优化支持性治疗(包括最大耐受剂量的RASB和治疗剂量的SGLT2抑制剂)后，仍为进展高风险的患者，推荐考虑靶向免疫抑制治疗。新指南进一步强调疾病修饰治疗(disease-modifying therapy)的重要性。近年来，一系列针对特定免疫环节的靶向治疗药物陆续进入临床试验阶段，部分已获得监管机构批准。这些突破性进展为患者提供了更多治疗选择。本文就IgAN治疗，尤其是免疫抑制治疗在IgAN治疗应用中的研究进展进行综述。

2. IgA肾病的免疫抑制治疗

2.1. 全身性糖皮质激素治疗

系统性糖皮质激素广泛用于免疫复合物介导的肾小球肾炎治疗[10]，在IgAN肾病中，TESTING研究的中国数据表明相较于安慰剂组，足量糖皮质激素方案组随访6月后循环Gd-IgA1较基线下降43% [11]，证实了其能有效降低蛋白尿、延缓肾功能衰退。在膜性肾病、狼疮肾炎、抗中性粒细胞抗体(ANCA)相关小血管炎中，糖皮质激素常与免疫抑制剂联合应用以减少致病性抗体产生[12]，但这一现象在IgAN中并不符合，STOP-IgAN临床试验探讨了糖皮质激素联合环磷酰胺及硫唑嘌呤的治疗疗效，并未发现额外的肾脏获益[13]，在一定程度上提示糖皮质激素的作用可能独立于这些传统免疫抑制剂。然而，长期使用糖皮质激素常伴随显著的毒副作用，包括感染、代谢紊乱、骨质疏松等[14]。因此在临床决策中，识别其优势治疗人群尤为重要。现有证据提示，糖皮质激素可能在以下患者亚群中发挥更显著的治疗价值：肾活检显示以急性活动性病变(如细胞性新月体形成、毛细血管内增生)为主的患者；临床表现为急进性肾炎综合征或急性肾损伤，需要快速抑制炎症反应以挽救肾功能的患者；以及对激素治疗高度敏感的特定病理类型(如微小病变肾病)患者。精准识别这些人群有助于在取得疗效的同时，更审慎地权衡其长期应用所带来的显著毒副作用风险。

2.2. 黏膜淋巴组织抑制剂

布地奈德肠溶胶囊(TRF-budesonide)是靶向释放于回肠末端黏膜淋巴组织的口服激素。其采用pH敏感型肠溶包衣及缓释微丸技术靶向作用于派尔集合淋巴结，抑制黏膜B细胞活化与增殖，减少Gd-IgA1的生成[15]。综合现有证据表明，基于其独特的靶向黏膜免疫作用机制，在以下患者亚群中，其治疗获益可能更为显著：经充分RASB治疗后，仍存在持续中重度蛋白尿(≥1 g/d)且疾病进展风险较高的IgAN患者；此外，可能特别适用于扁桃体炎等上呼吸道感染反复诱发肉眼血尿或蛋白尿加重的患者，这提示其发病与黏膜免疫活化密切相关。III期临床试验NefIgArd研究[16]证实了TRF-budesonide的疗效和安全性。该研究纳入200例经优化RASB治疗后蛋白尿仍持续≥1 g/d的IgAN患者，随机分为TRF-budesonide组(16 mg/d)和安慰剂组。结果显示，治疗9个月后停药观察，至24个月时，TRF-budesonide组患者eGFR较基线下降2.47 mL/min/1.73m²，显著优于对照组的7.52 mL/min/1.73m²下降幅度。同时，治疗组蛋白尿较基线降低27%，且这一获益在停药后仍持续。基于这一突破性成果，TRF-budesonide于2022年获得美国FDA加速批准[17]，成为全球首个针对IgAN的对因治疗药物。

尽管标准疗程(9个月)的TRF-budesonide已显示出持久疗效，但临床观察发现部分患者在停药后出现生物标志物反弹和疾病进展[18]。美国肾脏病协会(ASN)年会公布的一项真实世界研究[18] [19]提示，规范剂量布地奈德肠溶胶囊治疗时间超过9个月(n = 23，平均治疗持续时间为12.5个月)，亚组分析结果提示，布地奈德肠溶胶囊持续保护肾功能，且未增加严重不良反应的发生率。另外，NeflgArd开放标签扩展研究(OLE) [20]表明，延长使用布地奈德肠溶胶囊组随访后eGFR斜率保持更稳定，蛋白尿水平也维持更低。且延长治疗并未导致糖皮质激素相关不良反应(如库欣样特征、高血糖等)发生率增高。这些结果提示，对于某些高风险IgAN患者，个体化治疗时长可能优于固定疗程。未来研究需要明确哪些患者群体最能从延长治疗中获益，以及最佳治疗持续时间。目前认为，延长治疗的机制可能是通过更持久地抑制回肠末端淋巴组织中的黏膜B细胞，实现Gd-IgA1的长效清除，从而达到更稳定的疾病缓解[18]-[20]。

2.3. 基于肠道微生物组靶向治疗的探索

近年研究提示，肠道微生物组与肾脏之间的相互作用——“肠–肾轴”，在IgAN发病机制中具有重要作用。人体肠道菌群以拟杆菌门、厚壁菌门和放线菌门为主，构成约10¹⁴个细菌的复杂生态系统[21]，不仅参与代谢调节，亦深度调控免疫稳态。肠道菌群失调可导致免疫紊乱及代谢产物异常，进而影响疾病进程。

基于微生物组的治疗策略正在积极探索中。例如，将共生梭状芽孢杆菌来源的IgA蛋白酶AK183与IgG Fc段融合形成的嵌合蛋白(Fc-AK183)，可在体内持续切割IgA1铰链区[22] [23]，已在动物模型中验证其降低IgA沉积的效果[24]，并具备拓展至其他IgA相关疾病的转化潜力。此外，粪菌移植、特定益生菌、膳食调节及微生物衍生代谢产物等干预手段，也为恢复肠道稳态、调控免疫反应提供了新方向。

2.4. 补体系统抑制剂

研究显示，肾小球系膜区沉积的IgA免疫复合物主要通过凝集素途径和替代途径激活补体系统，而非经典途径。这使前两条途径成为极具吸引力的治疗靶点[25]-[27]。近年来，针对不同补体成分的抑制剂在IgAN治疗中取得了显著进展。

2.4.1. 凝集素途径抑制剂

补体凝集素途径的激活起始于模式识别分子与异常糖基化IgA1等配体结合，进而活化甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶1/2 (MASP-1/2)，启动下游补体级联反应[28]。纳索普利单抗(Narsoplimab)是一种全人源IgG4单克隆抗体，通过高选择性与MASP-2结合并抑制其酶活性，从而特异性地阻断凝集素途径的异常活化。在Ⅱ期临床试验中，Narsoplimab表现出显著的治疗潜力[29]：与安慰剂相比，其治疗组患者蛋白尿水平显著下降，完成12周治疗者的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)平均降幅达64%。基于该积极结果，全球多中心Ⅲ期临床试验ARTEMIS-IGAN随之开展[30]，患者在标准治疗的基础上随机接受Narsoplimab或安慰剂治疗；中期分析显示，治疗组在36周时尿蛋白/肌酐比值(UPCR)较安慰剂组有统计学意义的显著降低，尽管详细数据尚未完全公布。这些进展表明，纳索普利单抗为代表的选择性补体通路抑制剂，为IgAN的靶向治疗提供了新的机制性干预策略。

2.4.2. 替代途径抑制剂

补体替代途径的异常持续激活是驱动IgAN进行性肾损伤的核心机制之一。该途径的关键调控因子B和因子D共同维持C3转化酶(C3bBb)的活性，进而放大补体效应。口服B因子抑制剂伊普可泮(Iptacopan, LNP023)通过特异性抑制因子B，阻断C3转化酶的形成与功能，从而同时抑制替代途径及其与凝集素途径共享的下游级联反应[31]。在Ⅲ期临床试验APPLAUSE-IgAN (NCT04578834)中，共纳入477例原发性IgAN成人患者，结果显示：与安慰剂组相比，接受伊普可泮治疗的患者在9个月随访时尿蛋白/肌酐比值(UPCR)较基线平均下降38.3%，且估算肾小球滤过率(eGFR)的年下降速率显著延缓[32]。

2.4.3. 末端补体成分抑制剂

补体级联反应共同末端成分的抑制剂为IgAN的靶向治疗提供了新策略。长效C5抑制剂瑞利珠单抗(Ravulizumab)通过高亲和力、特异性结合补体蛋白C5，有效抑制其裂解为促炎介质C5a及膜攻击复合物(C5b-9)的前体C5b，从而从下游阻断补体介导的肾脏损伤[33]。为期50周的SANCTUARY Ⅱ期研究(NCT04564339)结果显示[34]，治疗第26周时，与安慰剂组相比，瑞利珠单抗治疗组患者的24小时尿蛋白水平平均降低41.9%，且估算肾小球滤过率(eGFR)保持稳定，证实了持续末端补体抑制具有临床意义的肾脏保护作用。基于此，该药物针对IgAN的Ⅲ期临床试验已启动，旨在进一步验证其疗效与安全性。此外，口服C5a受体抑制剂阿伐可泮(Avacopan)在一项纳入7例IgAN患者的初步研究中亦显示，治疗12周时可显著降低蛋白尿，且疗效持续至24周[35]。这些进展共同表明，针对补体终末通路的精准干预已成为延缓IgAN进展的重要新兴方向。

2.5. BAFF/APRIL抑制剂

B细胞活化因子(BAFF)与增殖诱导配体(APRIL)同属肿瘤坏死因子(TNF)超家族，二者在调节B细胞存活、分化成熟及抗体类别转换中发挥关键作用[36]。在IgAN中，BAFF/APRIL信号通路呈现异常活化，促进生成半乳糖缺陷型IgA1 (Gd-IgA1)的浆细胞数量增加，进而导致含Gd-IgA1的免疫复合物在肾脏系膜区沉积，并通过补体激活机制引发持续性肾损伤[37]。因此，靶向BAFF/APRIL信号通路已成为干预IgAN致病过程的重要治疗策略，尤其是血清学检测提示高水平Gd-IgA1或相关自身抗体的患者。

西贝普利单抗(Sibeprenlimab)是一种人源化IgG2单克隆抗体，可选择性抑制增殖诱导配体(APRIL) [27] [37]。其II期临床试验结果表明，经12个月治疗后，患者蛋白尿水平较基线平均降低62%。病理学分析进一步显示，治疗组患者肾小球IgA沉积显著减少[38]，这从组织学层面证实了靶向APRIL能够直接干预IgAN的核心病理过程。另一款靶向APRIL的新型人源化IgG4单克隆抗体——泽戈奇拜单抗(Zigakibart, BION-1301)，则通过高选择性抑制APRIL，有效减少致病性半乳糖缺陷型IgA1 (Gd-IgA1)的生成。早期临床研究显示，该药能够显著且持续地降低IgAN患者的尿蛋白肌酐比值(UPCR) [39]。基于这些积极数据，泽戈奇拜单抗的全球多中心III期临床试验(ARGUS)目前已正式启动，旨在更大规模的患者群体中进一步评估其疗效与安全性。

泰它西普(Telitacicept)是一种同时靶向B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)的双靶点融合蛋白，通过抑制B细胞活化与抗体类别转换，从而减少致病性IgA的产生。一项纳入318例经标准治疗后的成人IgAN患者的Ⅲ期临床研究显示[40]，接受泰它西普治疗39周后，其24小时尿蛋白肌酐比值(UPCR)较基线下降55% (P < 0.0001)，且药物表现出良好的耐受性与安全性。基于该证据，2025年10月发布的《中国成人IgAN及IgA血管炎肾炎临床实践指南(2025)》首次将泰它西普纳入推荐，建议对于经充分支持治疗及常规免疫抑制治疗后仍处于高风险或难治性的中国IgAN患者，可考虑将其作为新的治疗选择。此外，另一BLyS/APRIL双通路抑制剂阿塞西普(Atacicept)在早期研究中亦显示，使用150 mg治疗24周可使患者血清半乳糖缺陷型IgA1 (Gd-IgA1)水平下降60%，蛋白尿减少33% [36]。这些进展共同表明，靶向BLyS/APRIL信号通路已成为干预IgAN免疫发病机制的有效策略，并为临床提供了新的治疗方向。

2.6. B细胞/浆细胞清除治疗

抗CD20单克隆抗体通过特异性识别B细胞表面的CD20抗原，可介导补体依赖的细胞毒性(CDC)与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，从而选择性清除CD20阳性B细胞[41]。尽管利妥昔单抗在ANCA相关性血管炎及膜性肾病中疗效明确，但北美一项随机对照试验显示，其对IgAN患者的蛋白尿及估算肾小球滤过率(eGFR)均无显著改善作用[42]。进一步研究发现，即便外周B细胞被有效耗竭，患者血清中半乳糖缺陷型IgA1 (Gd-IgA1)水平并未相应下降，提示致病性IgA可能主要来源于CD20阴性的长寿命浆细胞或黏膜淋巴组织等特殊免疫微环境。

值得注意的是，IgAN患者外周血及组织中的CD38阳性B淋巴细胞与浆细胞比例升高，这类细胞与Gd-IgA1及其自身抗体的产生密切相关。目前，靶向CD38的重组全人源单克隆抗体非泽妥单抗(Felzartamab)已进入针对IgAN的IIa期临床试验阶段[43]，旨在评估其清除CD38阳性浆细胞、干预致病抗体产生的治疗潜力。综上，现有证据提示，单纯靶向CD20的B细胞清除策略对IgAN疗效有限，未来治疗需更精准地针对抗体产生终末阶段的浆细胞或调控其生存的微环境信号。

2.7. 其他免疫抑制剂

除靶向生物制剂外，传统免疫抑制剂如环磷酰胺、霉酚酸酯(MMF)及硫唑嘌呤亦曾用于IgAN的治疗探索。其中，MMF的临床疗效存在争议：早期来自比利时与北美的两项小型研究未显示明确获益，然而中国的研究表明，每日接受2 g MMF治疗的患者在蛋白尿降低与估算肾小球滤过率(eGFR)稳定方面具有更好的结果[18] [21] [44] [45]。Hou等人的研究进一步指出[21]，加用MMF可使IgAN患者的主要复合终点风险降低77%，且在eGFR处于30~50 mL/min/1.73m²的中度肾功能不全患者中，其获益不低于eGFR > 50 mL/min/1.73m²的患者。值得注意的是，该研究在停药阶段观察到尿蛋白回升及eGFR下降加速，提示中断MMF治疗可能导致肾功能损失加剧。综上，MMF在特定IgAN人群尤其是亚洲患者中可能具有一定的肾脏保护作用，但其疗效存在人群异质性，且需注意持续治疗以维持疗效，停药可能带来肾功能转折风险。

3. 总结与展望

IgAN作为一种自身免疫性疾病，其多因素参与的发病机制随着基础研究的深入而日益明晰。治疗策略已从传统的非特异性激素治疗，逐步转向针对特定病理环节的精准靶向干预。目前虽仍缺乏根治性手段，但针对肠道黏膜免疫、B细胞信号转导、补体系统及肠道微生物组等关键致病通路的靶向药物已展现出广阔前景。然而，多数新型疗法尚处于临床试验阶段，其最佳应用时机、长期疗效及安全性仍需进一步验证。鉴于IgAN临床表型与疾病进展的高度异质性，未来治疗需遵循个体化原则。随着疾病机制的持续阐明，我们有理由期待更多靶向药物能够早日转化应用于临床，从而改善IgAN患者的长期预后。

NOTES

^*通讯作者。