摘要: 背景：急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)是一种由多种病因导致的、以肾功能急剧下降为特征的临床综合征，在住院患者，尤其危重症患者中发病率高，并与其他器官衰竭、住院时间延长及死亡率增加相关。至今还未发现能有效针对AKI的治疗药物，早期、准确地识别AKI高危患者或处于亚临床阶段的AKI，对于及时干预、改善患者预后至关重要。传统诊断AKI主要依赖于血清肌酐(Scr)和尿量的变化，但这些指标存在敏感性不足、特异性不足及滞后性等局限。因此，探寻或验证能更早、更精准地预测AKI发生的新型生物标记物或新方法，已成为当前肾脏疾病研究领域的核心热点之一。目的：本综述旨在系统梳理近期关于预测AKI发生的新型生物标志物或影像学检查的研究进展，关注其在不同高危患者(如脓毒症、心脏手术、肝肾移植等)的预测效能、联合应用价值。方法：对多个数据库进行了深入检索，包括知网、万方、维普、Pubmed和Medline。通过“急性肾损伤”“预测”“生物标志物”“早期诊断”“预警”等关键词，搜索近五年发表的文章，收录涉及人类受试者的原始研究、临床试验、系统评价以及Meta分析，特别关注对急性肾损伤(AKI)的早期诊断有意义的新指标，排除标准包括动物研究或体外研究、病例报告、信件、社论和会议记录，缺乏对新指标详细描述的研究也被排除在外。结果：新型蛋白标记物、炎症及免疫指标、影像学与功能学评估指标、以及多指标联合预测模型等为AKI的早期预测提供了新的临床思路。
Abstract: Background: Acute Kidney Injury (AKI) is a clinical syndrome characterized by a sharp decline in renal function caused by multiple causes. It has a high incidence in hospitalized patients, especially critically ill patients, and is associated with other organ failure, prolonged hospitalization, and increased mortality. So far, no effective therapeutic drug has been found for AKI. Early and accurate identification of patients at high risk of AKI or AKI in the subclinical stage is crucial for timely intervention and improving patient prognosis. Traditional diagnosis of AKI mainly relies on changes in serum creatinine (Scr) and urine output, but these indicators have limitations such as insufficient sensitivity, insufficient specificity and hysteresis. Therefore, exploring or verifying new biomarkers or new methods that can predict the occurrence of AKI earlier and more accurately has become one of the core hot spots in the current field of kidney disease research. Objective: This review aims to systematically review the recent research progress on new biomarkers or imaging examinations for predicting the occurrence of AKI, focusing on their predictive performance and joint application value in different high-risk patients (such as sepsis, cardiac surgery, liver and kidney transplantation, etc.). Methods: An in-depth search was conducted on multiple databases, including CNKI, Wanfang, VIP, Pubmed and Medline. Articles published in the past five years were searched through keywords such as “acute kidney injury”, “prediction”, “biomarker”, “early diagnosis” and “early warning”, and original studies, clinical trials, systematic reviews and meta-analyses involving human subjects were included. Special attention was paid to new indicators that are meaningful for the early diagnosis of acute kidney injury (AKI). The exclusion criteria included animal studies or in vitro studies, case reports, letters, editorials and conference records. Studies that lacked detailed descriptions of new indicators were also excluded. Results: New protein markers, inflammation and immune indicators, imaging and functional evaluation indicators, and multi-index joint prediction models provide new clinical ideas for the early prediction of AKI.
1. 引言
急性肾损伤是一种与多种疾病相关的临床综合征，其发病率逐年增高，严重威胁患者的财产和生命安全。目前针对AKI的治疗措施仍只是支持性的，如严格的液体管理、肾脏替代治疗(RRT)等，尽管RRT被视为应对严重AKI的有效措施，但RRT自身具有潜在危害性，且经济负担重，在一些医院和地区里仍未普及。因此，预防AKI的发生，早期、准确地诊断AKI，及时有针对性的干预和个性化管理对高危患者的预后至关重要。传统诊断AKI主要依赖于血清肌酐(Scr)和尿量的变化，但血清肌酐和尿量的变化具有滞后性，甚至需要几天的时间才能稳定地代替肾功能。这刺激了大量研究者寻找能更及时准确地诊断急性肾损伤(AKI)的新方法。本文系统梳理近五年与早期诊断AKI有关的新指标或新方法的临床研究。
2. 脓毒症相关AKI的预测研究
脓毒症是AKI的最常见病因之一，发病率为30%~60%，其病理生理过程涉及强烈的全身炎症反应与微循环障碍，影响肾脏的有效循环灌注等最终导致AKI。
2.1. 新型生物标记物
曹路等通过比较286例ICU脓毒症患者发现，并发AKI组的血清高迁移率族蛋白1 (HMGB1)、可溶性血管内皮生长因子受体-1 (sFlt-1)及微小核糖核酸miR-21-3p水平显著升高，而miR-578水平降低，四者联合检测的诊断价值(AUC = 0.892)好，且优于任一单一指标[1]。
蒋伟等学者聚焦于可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)，发现其在SA-AKIA患者中水平升高，sST2 > 85 ng/ml是SA-AKI的独立危险因素，单独sST2早期诊断的AUC为0.839，高于其他实验室指标[2]。
丁文森的研究则指出，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)不仅是脓毒血症患者合并AKI的独立危险因素(OR = 3.240)，其在预测AKI的发生的AUC值达到了0.85 [3]。
2.2. 实验室指标
除了上述新型生物标志物外，一些在临床上易于获取的常规或新型实验室指标的预测价值在研究中也得到了广泛验证。
陈朴发现，血清尿酸(SUA)和β2微球蛋白(β2-MG)水平升高是脓毒症患者并发AKI及预后不良的危险因素，两者联合检测优于任一单一指标，但AUC值低于0.85 [4]。
许雅楠从氧化应激角度入手，发现脓毒症患者血清核因子E2相关因子2 (NRF2)和血红素氧合酶-1 (HO-1)水平升高是其并发AKI的独立保护因素，可用于预测SA-AKI的发生，但预测能力一般[5]。
2.3. 影像学检查
脓毒症患者进行早期液体复苏时易导致不同程度的肾静脉淤血，引起肾静脉压力增高导致肾脏有效微循环灌注进一步减少，静脉负荷超声(venous excess ultrasound, VExUS)分级系统能无创评估静脉淤血程度。赵阳等学者的研究证实静脉负荷超声(VExUS)分级系统能有效评估静脉淤血状态，且对脓毒症患者发生AKI具有良好的预测价值(AUC = 0.878) [6]。
余芬等利用超声造影进行定量参数的比较来评估脓毒症患者的肾灌注情况，如达峰时间(TTP)、曲线下面积(AUC)和峰值强度(PI)，发现单纯利用超声也能预测SA-AKI的发生[7]。
3. 心脏及大血管手术术后AKI的预测研究
心脏手术，尤其是需要体外循环(CPB)的手术，是院内发生AKI的另一个高危因素，其导致肾脏不同程度的低灌注导致肾脏损伤，引起短时间内肾功能快速减退，严重的术后AKI能使患者围术期死亡率升高3~8倍[8]。另外，术后造影剂急性肾损伤(contrast induced acute kidney injury, CIAKI)在经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)的广泛应用后的发生也随之增多，有研究显示CIAKI是医院获得性肾衰竭的第三大原因，发生率为8.8%~20% [9]。
3.1. 新型生物标记物
3.1.1. 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是一种由远端肾小管细胞和集合管合成的，与中性粒细胞中的明胶酶共价结合的蛋白质，在细胞损伤后高度上调，是目前研究最广泛的新型生物标志物之一。因其和炎症显著相关，所以对脓毒症患者的AKI预测价值较低[10]，但在其他患者中显示良好的AKI早期预测性能。Sladen等学者通过对81名心脏手术患者的前瞻性研究，发现尿NGAL浓度在AKI患者术后1小时后显著高于未发生AKI的患者，且在AKI患者术后3小时和18小时内持续增加并保持显著高值[11]。同时汤振等通过对450名ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的研究也发现血浆NGAL在术前及术后24小时的水平升高与STEMI患者直接PCI后发生AKI独立相关[12]。
3.1.2. 肾损伤因子(KIM-1)
肾损伤因子(KIM-1)也是一种细胞损伤后(缺血或中毒等)高度上调的蛋白质，主要由近曲小管细胞产生。尿液KIM-1已被证明有预测AKI不良后果的显著能力[13]。近期吴澄等研究者通过动态监测小儿心脏术后血清脑钠肽(BNP)、尿肾损伤分子-1 (KIM-1)和血清胱抑素C (CysC)水平，发现AKI组上述指标在术后各时间点均显著升高，表明尿液KIM-1在预测心脏术后AKI中有良好价值，其同时发现三项联合预测AKI发生的AUC达0.893，显著优于单项检测[14]。
3.2. 实验室指标
近期研究发现常规的实验室指标也可以在术后AKI的预测中获得良好的预测效能。
蒋馨谊关注急性A型主动脉夹层(ATAAD)患者，通过回顾性分析发现术前白蛋白与球蛋白比值(AGR)是急性A型主动脉夹层(ATAAD)患者术后发生AKI的独立危险因素(OR = 22.721)，AGR > 1.65可作为术后AKI的高危分层的有效指标[15]。
王琳升团队则关注老年高血压AMI患者，发现高胱抑素C水平和低抗凝血酶Ⅲ水平是CIAKI的独立危险因素，二者联合预测的AUC为0.818，显著优于单独预测[16]。同研究团队的申国旗进一步发现系统性免疫炎症指数(SII)与N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)是老年STEMI患者急诊PCI术后发生CIAKI的独立危险因素，两者均对CIAKI的风险有较好预测价值，但二者联合的预测能力更好(AUC = 0.801) [17]。
3.3. 影像学检查
近期超声在心血管手术术后AKI的发生中获得了良好的预测效果。术中经食管超声心动图(transesophageal echocardiography, TEE)技术常用于心脏手术中心功能的评估，张转创新性地利用经食管超声心动图(TEE)在术中测量肾动脉阻力指数(RI)，发现CPB结束后30分钟的肾动脉RI是心肺转流(CPB)心脏术后发生AKI的独立危险因素，其预测AUC高达0.893，为心脏术后AKI的预警提供了新手段[18]。
4. 其他AKI的预测研究
除了脓毒症患者和心血管手术，AKI还常见于急性胰腺炎、新生儿或儿童、肝移植等多种临床情况，针对这些背景AKI的预测研究也取得了相应进展。
4.1. 急性胰腺炎相关AKI
在急性胰腺炎领域，黄铭凤等学者开展了一项多中心研究，收集全国11家急重症中心的84名急性胰腺炎患者资料发现金属蛋白酶组织抑制剂2 (TIMP-2)与胰岛素样生长因子结合蛋白7 (IGFBP7)的乘积([TIMP-2]*[IGFBP-7])比SCr、NGAL能更早期有效地预测急性胰腺炎患者发生AKI，AUC为0.83，且高值组(≥2.46)与更差的临床结局相关[19]。此外，姜冰玉等的研究显示，该指标在预测老年急性冠脉综合征(ACS)患者发生AKI及2年内死亡风险方面均有良好的预测表现[20]。
徐静静则聚焦于高甘油三酯血症型重症急性胰腺炎(HTG-SAP)，发现血清紧密连接蛋白(ZO-1, Occludin, Claudin-1)水平降低联合APACHE II评分，对并发AKI具有极高的预测价值(联合模型AUC = 0.998) [21]。
吴冲发现除了APACHEII评分，血清miR-29a对老年的急性胰腺炎患者也有很高的预测价值，单独预测AUC可达0.934 [22]。
4.2. 新生儿或儿童AKI
在新生儿和儿童患者中，彭娅等研究者通过彩色多普勒超声在重症患儿中的应用，发现肾动脉阻力指数(RRI)、肾脏厚/长比值和肾实质回声增强比例三者联合，能有效预测持续性AKI的发生(AUC = 0.945) [23]。
4.3. 肝移植术后AKI
潘乃凡等通过研究发现术前NT-proBNP水平是肝移植术后发生AKI的独立危险因素[24]。
5. AKI的联合预测策略与预测模型的发展趋势
近年来，AKI预测研究的一个显著趋势是从单一标志物向多标志物联合、从生物标志物向临床指标与影像学参数融合的方向发展，旨在构建预测效能更优的模型。
联合预测策略被普遍证明能显著提升预测性能。例如，罗娅娟等发现中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)升高联合活化部分凝血活酶时间(APTT)延长可以早期预测脓毒症患者AKI的发生，且联合预测效能AUC (0.76)高于两者单独预测[25]。
冯艳等将彩色多普勒超声(CDUS)测量的肾动脉阻力指数(RI)、搏动指数(PI)与血清细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)联合，对感染性休克患者发生AKI展现出更高的预测价值(AUC = 0.889) [26]。
谢爽等则结合了反映营养状态的老年营养风险指数(GNRI)和反映炎症的中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)，成功预测了老年患者结直肠癌根治术后AKI，联合AUC为0.850 [27]。
6. 结论
通过对近期相关文献的搜索发现，当前关于预测AKI的生物标记物的研究高度聚焦于AKI的易感患者，如脓毒症、急性胰腺炎、心血管手术等。综述发现预测AKI的生物标记物类型极为多样，既包括NGAL、KIM-1、[TIMP-2]*[IGFBP-7]等相对新型的肾脏特异性蛋白，也涵盖了sST2、SII等炎症介质，以及miRNA、代谢产物等分子标记，还包括AGR、NLR等由常规指标衍生的综合指数。而且多项研究证实，多指标联合预测模型(无论是多种生物标记物联合，还是生物标记物与临床评分、影像学参数的结合)的预测效能(以AUC衡量)显著优于单一指标。
尽管新型标志物在许多研究中证明是有益的，但要想如血清肌酐及尿量一样在临床上广泛利用还有很长的路要走，因为现有的各种研究仍不足以证明任一一种生物标志物或影像学指标能直接替代血清肌酐和尿量对肾功能损伤的提示作用，几乎所有生物标志物都会受到如AKI病因、测量时间、尿路感染等其他因素的影响，且其最佳测量值仍然不确定。另外，标准化检测平台的缺乏极大地阻碍了AKI早期诊断新方法的高质量分析验证。新型生物标志物或影像学等新方法的检测成本对患者的额外经济负担是否合理也是需要重点关注的问题。呼吁更多的关注和研究来解决这些临床转化挑战，促进可靠的早期诊断急诊肾损伤的方法成功进入临床实践并广泛使用。
NOTES
*通讯作者。