1. 引言
乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染是全球性公共卫生问题，严重影响人类的肝脏功能和整体健康。抗病毒治疗是针对HBV感染的病因治疗。核苷(酸)类似物[Nucleot(s)ide Analogues, NAs]是目前国内指南及共识意见[1]推荐的抗病毒治疗药物之一，一线应用的NAs，如恩替卡韦(Entecavir, ETV)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(Tenofovir Alafenamide Fumarate, TAF)和艾米替诺福韦(Tenofovir Amibufenamide, TMF)，均获得了满意的应答效果，良好地抑制了HBV复制，减轻了肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少了肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善了患者生命质量，延长了其生存时间。
抗病毒治疗是一个长期的过程，疗效和安全性并重可以让患者更长远的获益。NAs总体安全性和耐受性良好，但在长期临床应用过程中存在出现肾损伤的潜在风险。例如，应用ETV时间越长的患者出现肾小管功能异常的风险越大[2]，TDF可能在细胞内环境中积累而导致肾小管损伤[3]。相比TDF和ETV，TAF及TMF的肾脏安全性较好，但长期数据有限仍需要持续关注。除此，HBV感染、高龄及糖尿病、高血压等合并症也是肾脏损伤的高风险因素[4] [5]。国内外乙型肝炎防治指南[1] [6] [7]均推荐慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)患者在抗病毒治疗前后应监测肾脏功能相关指标；该监测旨在早期发现药物相关肾毒性，因此抗病毒药物潜在的肾损伤风险应引起临床足够重视。
对抗病毒治疗后的肾功能变化进行长期随访，能够揭示不同治疗方案的优劣以及优化个体化治疗的必要性。本领域的研究还需关注不同人种、不同地域及年龄段HBV感染者对抗病毒药物的反应差异，从而提供更加精准的临床指导。综合来看，深入探讨NAs对HBV感染者早期肾功能的影响，不仅有助于提高临床治疗效果，更为降低肾脏疾病发病率提供了新的研究思路和依据。
2. 核苷(酸)类药物的抗病毒机制及药学特征
2.1. ETV
ETV为鸟嘌呤核苷类似物，其抗病毒机制为在细胞内磷酸化成活性的三磷酸盐后，与HBV逆转录酶的天然底物竞争结合，进而抑制HBV多聚酶启动、前基因组信使RNA逆转录及HBV DNA正链合成，具有强效抗病毒效力。在药学特征上，ETV主要经肾脏排泄，约80%以原型通过肾小球滤过排出，极少经肾脏代谢且不依赖肾脏转运体，对肾脏正常排泄功能影响较小。但药代动力学研究显示，其清除率随内生肌酐清除率降低而下降，因此肾功能不全者需调整用药剂量，长期用药仍建议定期监测肾脏早期损伤指标。
2.2. TDF
TDF是一种磷酸腺苷的结构类似物，作为替诺福韦(Tenofovir, TFV)的前体药物，需先经二酯水解转化为TFV，再在细胞酶作用下磷酸化为活性形式二磷酸替诺福韦(Tenofovir Diphosphate, TFV-DP)。TFV-DP通过与5'-单磷酸腺苷竞争掺入正在合成的病毒DNA链，终止DNA链延伸，从而抑制HBV反转录酶活性，阻碍病毒复制并降低血清HBV DNA载量。该药物的药学特征集中体现为肾脏代谢依赖性，其主要经肾脏有机阴离子转运体(Organic Anion Transporter 1/Organic Anion Transporter 3, OAT1/OAT3)进入肾小管上皮细胞，再通过多药耐药相关蛋白4排出，易在肾小管内蓄积，长期使用可能对肾脏造成一定损害，需定期监测肾功能及血清磷、血钙等指标。
2.3. TAF
TAF同为TFV的前体药物，其机制与TDF一致，均通过在细胞内转化为TFV-DP抑制HBV复制，但在递送与代谢环节进行了优化。与TDF不同，TAF在血液循环中不被酯酶水解，而是通过被动扩散及肝细胞摄取性转运体靶向进入肝细胞，外周血药物暴露量极低，在肝细胞内羧酸酯酶1作用下逐步水解转化为替诺福韦单磷酸(Tenofovir Monophosphate, TFV-MP)，最终生成具体抗病毒活性的TFV-DP。药学特征上，TAF仅约1%经肾脏代谢，且对肾脏OAT1/OAT3转运体依赖性低，血浆及肾小管内TFV暴露量显著降低，具有更好的肾脏安全性。
2.4. TMF
TMF是我国首个原研口服抗HBV药物，2022年12月被中华医学会指南推荐用于CHB治疗，其抗病毒机制与其他替诺福韦类药物一致，均通过转化为TFV-DP抑制病毒复制。作为TAF的结构优化产物，TMF在酰胺化基团增加一个甲基，显著提升了脂溶性与细胞膜穿透性，更易靶向进入肝细胞，进一步降低全身TFV暴露量。药学特征上，其肾脏排泄比例极低，几乎不依赖肾脏转运体，肾小管内药物蓄积量极低，肾脏安全性优于TDF [8]。
3. 长期应用NAs对肾功能的影响
NAs作为CHB抗病毒治疗的核心药物，虽总体安全性与耐受性良好，但其长期应用对肾功能的潜在影响已成为临床关注的热点问题，且不同NAs的肾安全性存在显著差异。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》明确指出，初始治疗患者应首选强效低耐药NAs，目前临床常用的一线抗病毒治疗药物NAs包括ETV、TDF、TAF及TMF。指南同时强调，用药期间需每6~12个月监测血磷水平及肾功能指标，有条件者可监测肾小管早期损伤指标。NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中有少见不良反应，如肾功能不全。用药前应仔细询问相关病史，以降低风险。对治疗中出现血肌酐(Serum Creatinine, sCr)水平明显升高，并伴有相应临床表现的患者，应密切观察。一旦确诊为上述不良反应者，及时停药并换用其他药物，同时积极给予相应治疗[1]。
早期临床常用的拉米夫定与阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil, ADV)，因已证实存在明确的肾功能潜在风险，目前已退出一线治疗行列。其中ADV的肾毒性尤为突出，多项研究证实其长期使用可导致肾损伤，俞婷婷的研究[9]亦印证了这一结论，与ETV相比，ADV单药治疗的安全性存在显著劣势。ETV作为新一代NAs，肾毒性相对较低，临床认可度较高，但高风险人群仍需警惕。一项横断面研究[10]证实，在NAs经治的CHB患者中，ETV治疗人群仍存在一定比例的肾损伤，提示即使是低肾毒性药物，长期使用也需重视肾安全性监测。车媛梅等[2]针对ETV长期用药的研究进一步提示，CHB患者长期接受ETV治疗后存在肾小管功能损伤的潜在风险，当患者出现两项及以上肾损伤指标异常时，可辅助临床判断肾小管功能受损，为治疗方案调整提供依据。
不同NAs对CHB患者肾功能的影响差异在多项临床真实世界研究中得到证实。TDF的肾损伤机制已初步阐明，其长期口服可导致TFV在肾小管蓄积，对肾近端小管上皮细胞线粒体产生毒性，进而引发肾小管功能障碍。临床数据显示[11]，TDF治疗6个月后，59.5%的患者可出现尿β2-微球蛋白(Urinary β2-Microglobulin, U-β2-MG)升高，部分患者还可能出现估算肾小球滤过率(Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR)下降、急性肾衰竭甚至Fanconi综合征等严重不良反应，显著限制了其在CHB长期治疗中的应用。马仕鹏等[12]研究发现，初治CHB患者接受ETV与TAF治疗48周后，两组基线eGFR无显著差异，但ETV组48周时eGFR显著低于TAF组，且肾功能异常发生率显著更高。葛孝定等[13]的研究进一步将CHB患者分为ETV组、ETV/TAF联合组、TAF组及TDF组，结果显示ETV组、ETV/TAF组及TAF组的eGFR水平显著高于TDF组，肾功能异常发生率则显著低于TDF组，明确了不同NAs肾安全性的层级差异。
相比之下，TMF的肾安全性优势更为突出。田小利等[14]的研究显示，TMF治疗CHB的早期病毒应答率优异，且治疗期间未观察到明显肾毒性相关不良反应；张丹蕾等[15]与高丽娟等[16]的研究进一步验证，TMF单药治疗初治CHB患者48周内，eGFR、sCr、血磷、血钙等肾功能及骨代谢相关指标均无临床意义的异常，尿蛋白定性、血β2-微球蛋白(β2-Microglobulin, β2-MG)等肾小管功能标志物亦保持稳定，耐受性优异，为初治及需长期治疗的CHB患者提供了更安全的一线选择。但目前关于TMF的临床研究数据多集中于肾功能正常或轻度受损的CHB患者，对于合并肾小球肾炎、重度肾功能不全的患者，TMF长期安全性数据仍相对空白，需进一步研究明确。
综上，长期应用NAs可能对CHB患者的肾功能产生不同程度影响，且这种影响存在药物特异性与个体差异性。尤其是合并糖尿病、高血压等基础疾病的患者，对NAs的肾毒性更易感，是临床重点关注人群。因此，在CHB患者的长期抗病毒治疗中，需重视药物的个体化选择，同时加强肾功能相关指标的定期监测，这对于早期发现肾损伤、及时调整治疗方案、保障患者长期用药安全至关重要。
4. HBV感染者肾功能损伤的早期标志物
早期检测与监测方法在评估NAs抗病毒药物对HBV感染者肾功能影响中具有关键作用。临床常规通过sCr、尿素氮(Blood Urea Nitrogen, BUN)、eGFR及尿液相关生化指标评估肾功能，但这类指标对早期肾损伤的判断尚不够灵敏。所以，筛选并应用肾功能损伤早期标志物，对指导HBV感染者的临床治疗、监测病情进展具有重要意义。
4.1. 肾小管损伤相关早期标志物
U-β2-MG是由人体所有有核细胞合成的小分子球蛋白(分子量11.8 kD)，正常生理状态下可自由通过肾小球滤过膜，且99.9%以上会被近端肾小管重吸收并降解，尿液中仅微量存在。当HBV感染引发肾小管上皮细胞损伤，或NAs抗病毒治疗导致肾小管功能异常时，近端肾小管重吸收功能下降，U-β2-MG浓度会显著升高，其变化早于sCr、BUN等传统指标，可提前3~6个月提示早期肾小管损伤[17]。临床研究证实，即使sCr、eGFR处于正常范围，若U-β2-MG持续超过300 ng/mL，仍提示存在亚临床肾小管损伤，需警惕后续肾功能恶化风险。此外，血β2-MG与U-β2-MG可构成互补监测体系：血β2-MG升高主要反映肾小球滤过功能下降或体内合成增多，二者同时升高提示肾小球与肾小管功能联合受损，仅血β2-MG升高多与HBV相关免疫复合物沉积相关。
尿α1-微球蛋白(Urinary α1-Microglobulin, U-α1-MG)的临床意义与U-β2-MG相似，但敏感性更优。研究显示[18]，在HBV相关肝硬化患者中，U-α1-MG升高的检出率显著高于U-β2-MG，轻度肾小管损伤中其阳性率达62.3%，而U-β2-MG仅为45.1%。此外，血α1-MG升高常见于肾小球滤过屏障障碍，若与U-α1-MG同时升高，需进一步排查HBV相关肾病。
尿视黄醇结合蛋白(Urinary Retinol Binding Protein, U-RBP)分子量约21 kD，正常情况下经肾小球滤过后几乎完全被近端肾小管重吸收。当NAs导致肾小管上皮细胞损伤或HBV感染引发肾小管功能障碍时，U-RBP重吸收受阻，尿液中浓度迅速升高，其变化可在肾小管损伤后1~2周即出现，早于U-β2-MG的临床响应时间。临床研究显示[19] [20]，HBV感染者接受NAs治疗后，U-RBP升高的检出率较U-β2-MG高15%~20%，尤其对轻度肾小管损伤的识别更具优势，正常参考值为<0.7 mg/L，超过该数值需警惕早期肾损伤。同时，血RBP可辅助评估肾小球滤过功能：由于其分子量小、不与血浆蛋白结合，能自由通过肾小球滤过膜，且不受年龄、性别、肌肉量影响，比sCr更能早期反映肾小球滤过功能下降。血RBP与U-RBP同时升高提示肾小球与肾小管联合受损。若仅血RBP升高，需优先排查肾小球滤过功能异常，结合尿微量白蛋白和尿肌酐比值(Urinary Microalbumin to Creatinine Ratio, UACR)进一步明确病因。
N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase, NAG)是一种存在于肾小管上皮细胞溶酶体中的酸性水解酶(分子量130 kD)，正常情况下难以通过肾小球滤过膜，尿液中含量极低。当HBV感染引发肾小管上皮细胞损伤或NAs导致溶酶体激活时，NAG会释放至尿液中，其水平升高直接提示肾小管实质细胞受损，是反映肾小管损伤的敏感指标。研究证实[18]，在HBV相关性肾炎患者中，NAG与MAlb水平呈中度正相关，88%的轻度蛋白尿患者已出现NAG排泄增加，且其变化早于sCr、U-β2-MG等指标。
4.2. 肾小球损伤相关早期标志物
尿微量白蛋白(Urinary Microalbumin, MAlb)是血液中重要的蛋白质(分子量69 kD)，正常情况下肾脏会严格阻止其漏入尿液，一旦尿液中MAlb超量(>30 mg/24 h)，往往意味着肾小球滤过膜出现细微破损，是早期肾小球损伤的关键信号。在HBV感染者中，MAlb升高与肾小球通透性增强直接相关，尤其在HBV相关性肾炎、NAs治疗相关肾小球损伤中，MAlb可提前3~6个月提示病变。
UACR是通过尿肌酐校正MAlb浓度的指标(正常参考值 < 30 mg/g)，可避免尿液稀释或浓缩对结果的影响，且无需收集24小时尿液，更适合临床常规监测。研究显示，HBV感染者接受NAs治疗后，若UACR持续处于30~299 mg/g (微量白蛋白尿期)，提示肾小球滤过膜损伤处于可逆阶段，通过调整治疗方案可使MAlb转为正常；若UACR > 300 mg/g，则提示肾小球损伤已进展至不可逆阶段，需警惕终末期肾脏病风险。此外，UACR与U-β2-MG、U-RBP联合监测可实现“肾小球–肾小管”功能的全面覆盖：UACR异常提示肾小球滤过功能或肾小管通透性异常，U-β2-MG、U-RBP升高则特异性指向肾小管重吸收功能损伤，三者结合能更精准定位肾损伤部位及程度[18] [19]。
尿转铁蛋白(Urinary Transferrin, U-Tf)分子量与MAlb接近(76 kD)，健康肾脏的滤过膜会严格阻挡其进入尿液，因此当尿中检测到U-Tf时，往往提示肾小球滤过膜受损，且其敏感性高于MAlb。U-Tf常与MAlb联合检测，用于糖尿病、高血压等高危人群的早期肾损伤筛查，可提高肾小球损伤的检出率[21] [22]。胱抑素C (Cystatin C, Cys-C)不受年龄、性别、肌肉量影响，较sCr更能早期反映肾小球滤过功能异常。Cys-C与sCr、U-β2-MG联合检测，可有效提升乙肝肝硬化失代偿期患者肾损伤的诊断效能[23]，为早期识别病情、及时干预提供可靠依据。
4.3. 其他
临床研究证实，肿瘤坏死因子α (Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α)、白细胞介素6 (Interleukin-6, IL-6)、血清淀粉样蛋白A等炎症因子可作为早期肾损伤标记物。其通过介导肾脏局部炎症反应、损伤固有细胞，参与HBV感染及NAs治疗相关肾损伤发展，血清水平升高早于传统肾功能指标，可提示肾脏炎症活跃状态并评估预后转归[24]。
近年来，肾损伤分子1 (Kidney Injury Molecule-1, KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin, NGAL)等新型生物标记物，为HBV感染相关肾损伤的早期精准识别提供了新方向。其中，NGAL早期诊断灵敏度高，肾损伤后短时间内即可升高，是HBV相关慢加急性肝衰竭(Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF)合并急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)的高效预警信号，血清与尿液NGAL水平均可有效预测慢性肝病及乙型肝炎肝硬化患者AKI的发生风险，且能反映损伤严重程度[25]。KIM-1为肾小管上皮细胞损伤特异性标志物，可有效反映HBV相关ACLF并发AKI的损伤程度，是核心检测指标。肝脏型脂肪酸结合蛋白亦是该类AKI的重要诊断标志物，与KIM-1联合检测可提升诊断准确性[26]。
总体而言，整合传统生化检测指标、经典肾损伤标志物、新型生物标志物及炎症标志物，构建多维度联合检测体系，可为HBV感染者肾功能风险早期评估提供全面、立体的检测支持。这一综合监测策略的有效应用，不仅能深化对NAs抗病毒治疗后肾功能变化规律的理解，更能为临床精准管理、优化治疗方案、保障患者用药安全提供有力支撑，最终改善HBV感染者的长期预后。
5. 肾功能安全管理和个体化策略
药物剂量的调整是确保疗效与安全性的关键因素。由于多数NAs以原型通过肾脏排泄，临床需根据患者的肾功能损伤程度进行剂量调整，对已存在肾脏病患及高危风险的患者，推荐使用ETV或TAF，避免使用ADV或TDF [1]。相关研究表明[27]，对于ETV推荐初始剂量为0.5 mg/日，但在肾功能不全的患者中，当eGFR < 50 mL/min时，应调整用药剂量，当30 ≤ eGFR < 50 mL/min，推荐剂量为0.25 mg/日或每2天给药0.5 mg；10 ≤ eGFR < 30 mL/min时，为0.15 mg/日或每3天给药0.5 mg；若eGFR < 10 mL/min或行血液透析治疗，则予以0.05 mg/日或每5~7天给药0.5 mg。TDF治疗的患者，若eGFR ≥ 50 mL/min，则予以300 mg/日；若30 ≤ eGFR < 50 mL/min，则每2天给药1次；若10 ≤ eGFR < 30 mL/min，则每3~4天给药1次；若eGFR < 10 mL/min且未行血液透析治疗，不建议继续使用。TAF和TMF显著提升了肾脏安全性。TAF在eGFR ≥ 15 mL/min时通常无需调量，而TMF目前尚未建立标准的肾功能不全剂量调整方案，凸显了其在设计上对肾功能的友好特性。
在临床替代治疗策略中，若患者在使用NAs后出现肾功能下降，临床常考虑换用对肾脏更安全的药物。ETV的肾毒性风险相对TDF更低，是替代治疗的选择之一。TAF和TMF作为新型替诺福韦制剂，在有效抗病毒的同时，显著降低了肾脏和骨骼的不良反应风险，是目前指南推荐的一线优选。
此外，多学科联合治疗方案在HBV感染者的管理中日益受到重视。该方案通常结合了肾脏病学、免疫学和药理学等多个学科的知识，以优化患者的治疗效果并减轻肾功能损害的风险。中西医结合也是多学科联合治疗方案的一部分，某些中药成分如黄芪、枸杞等被认为具有保护肾功能的潜力。
在实际临床工作中，对于早期肾损伤迹象，常会考虑联合金水宝、百令片等护肾药物，必要时优化抗病毒药物方案。此外，需全面评估患者的合并症及各治疗方案间的相互作用。只有实施个体化治疗策略，才能有效降低药物相关性肾损伤风险。
6. 总结及展望
未来研究需聚焦NAs对HBV感染者早期肾功能的影响机制与疗效评估，开展纳入多影响因素的大规模前瞻性临床试验以明确用药安全性与有效性；基础研究应深入探索药物与肾脏细胞的相互作用及对肾小管上皮细胞代谢、凋亡的调控机制，为肾功能管理优化提供理论支撑。
同时，需加强药代动力学研究，阐明药物肾脏排泄规律，结合生物标志物动态监测实现肾毒性早期预警；临床实践中重视患者依从性与生活质量评估，整合反馈与临床数据制定综合管理策略，兼顾抗病毒疗效与肾功能稳定。
新药研发方面，可依托多机构数据共享加速相关新药转化，新上市药物普雷福韦虽显示低肾代谢率及优效肾安全性，但缺乏在HBV相关性肾小球肾炎中的真实世界数据，亟待临床验证完善证据链。推动基础与临床研究融合及多学科协作，有望优化HBV感染者抗病毒方案，实现疗效与安全性双重提升，为精准防治提供新突破。
NOTES
*通讯作者。