1. 引言
再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)是一种由多种原因所引起的骨髓造血衰竭性疾病[1]，其诊断依据是外周血全血细胞减少和骨髓细胞减少[2]。我国是世界患者人数最多的国家，患病率高达7.4/106人[3]。目前研究认为，免疫介导的造血功能抑制是造成AA骨髓衰竭的重要因素[4]。2017年，由中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组制订《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》[3]，不再区分急性和慢性再障，而是根据骨髓象和血象水平，将其分为重型再障(severe aplastic anemia, SAA)、极重型再障(very severe aplastic anemia, VSAA)和非重型再障(non-severe aplastic anemia, NSAA)。《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南(2022年版)》依据是否有平均每8周至少1次成分输血且输血依赖持续时间 ≥ 4个月，把非重型再障进一步分为输血依赖型再障(Transfusion-dependent non-severe aplastic anemia, TD-NSAA)和非输血依赖型再障(non-transfusion-dependent non-severe aplastic anemia, NTD-NSAA) [5]。
中医古籍中并没有再障的病名，但有类似再障临床表现的相关描述。如《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》有云：“男子脉虚沉弦，无寒热，短气里急，小便不利，面色白，时目瞑，兼衄，少腹满，此为劳使之然。”均为对再障出血、贫血等临床症状的描述。陈信义等专家在2008年的血液病中医病名专题讨论会上根据再障疾病的症状及特点，将其命名为“髓劳”，“髓”指出了病位，“劳”代表了虚劳的病情与病性，体现了对再障病因病机的认识[6]。
2. TD-NSAA的治疗策略
TD-NSAA以骨髓衰竭为主要矛盾，故在治疗上要以促进骨髓造血功能恢复为主。西医治以雄激素刺激骨髓造血为主，如司坦唑醇(康力龙)或达那唑，在用药过程中要定期检测患者的肝功能，调整用药。2021年的《成人重型和输血依赖的非重型再生障碍性贫血中西医结合诊疗专家共识》提出连续治疗6个月无效的TD-NSAA应根据SAA的中西医结合治疗方案进行治疗[7]。
在NSAA中，NTD-NSAA的预后相对较好，而TD-NSAA有向SAA转化的高风险，如果按照NTD-NSAA治疗可能因为免疫抑制治疗不足等原因导致疗效欠佳，应尽早按照SAA的治疗策略给予治疗[8]。
虚劳患者病位在“髓”，病势较为缓慢，故将NSAA命名为“慢髓劳”。其中需要长期依赖成分输血病情较重者，精亏髓枯不能化血、营血虚弱更甚，故TD-NSAA属于慢髓劳中病情较重者。在诊治时，以补肾益髓生血为主要治则，首辨寒热阴阳，根据临床症状确定慢髓劳的中医证候分型[7]。值得注意的是，慢髓劳病长期输血依赖患者，病程绵长，常兼夹血瘀证[9]，应在补肾生血的基础上养血活血。
3. 西医治疗
3.1. 药物治疗
3.1.1. HLA为首选
当TD-NSAA患者的年龄 ≤ 40岁，且有HLA相合同胞供者，在没有活动性感染和出血的情况下，首选HLA相合同胞供者造血干细胞移植(MSD-HSCT) [10]。随着国内造血干细胞移植领域的发展，2022版指南将一线移植SAA患者的年龄从2017版的≤35岁放宽至≤40岁。指南同时建议一线不适合MSD-HSCT的患者以IST (ATG + 环孢素A)联合血小板受体激动剂(TPO-RA)的治疗方案作为基石，在此基础上酌情增加其他的造血治疗方案[5]。
3.1.2. IST (ATG/ALG + CsA)联合促造血治疗
IST适用于无HLA相合同胞供者的SAA或VSAA患者，TD-NSAA及使用环孢素A (CsA)治疗6个月无效的患者[3] [7]。经NIH和RACE两个临床研究证实，已将IST联合TPO-RA方案确立为不适合移植SAA患者的一线治疗方案[5]。
3.1.3. CsA + 血小板受体激动剂联合促进造血
CsA与TPO-RA皆为AA的本病治疗。血小板受体激动剂TPO-RA包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等，其中海曲泊帕在我国获批难治成人SAA适应证，艾曲泊帕在美国获批治疗初诊及难治SAA，其他TPO-RA的临床研究均正在进行，目前多为探索性治疗[5]。
相比于单一CsA方案，CsA联合艾曲波帕可提高疗效且安全性较好。南京医科大学第一附属医院将CsA与艾曲波帕联合，13例TD-NSAA患者接受了CsA联合艾曲波帕的治疗方案，其中12例患者治疗3个月总体血液学反应，至研究的随访截点，2例达完全血液学反应，9例达部分血液学反应，1例达血液学反应。1例患者在治疗6个月时转为阵发性睡眠性蛋白尿，5例患者在治疗过程中出现了不同程度的不良反应[11]。
而在CsA联合海曲泊帕的基础上添加重组人血小板生成素(rhTPO)也能显著改善TD-NSAA患者的早期血液学反应，尤其是血小板恢复速度和输注独立性，这与先前在SAA中的相关研究一致[12]。
3.1.4. CsA + 雄激素
中国医学科学院血液病医院通过回顾性分析2010~2013年收治的77例使用CsA联合雄激素方案的TD-NSAA患者资料总结，治疗后6个月43人(55.8%)有血液学反应，治疗后12个月53人(68.8%)有血液学反应。研究通过预后因素分析得出初诊时较高的血小板基线水平、网织红细胞基线水平和不伴有血小板输注依赖提示预后较好，当血小板水平 ≥ 15.5 × 109/L时可以考虑采用CsA联合雄激素治疗[13]。
3.2. 支持治疗
支持治疗同样也是TD-NSAA西医治疗重要的一部分，主要包括成分血输注、感染的防治、祛铁治疗和心理辅导。成分输血是患者生命和生活质量的重要保障，当出现如HGB < 60 g/L (部分放宽至≤80 g/L)，PLT < 20 × 109/L (病情稳定者 < 10 × 109/L)应及时成分输血。
3.3. 铁过载的影响及治疗
Jin等[14]分析了550例AA患者的铁过载相关因素，发现高输血负荷与铁过载具有明显的相关性。获得性AA患者多存在输血依赖，输血两年内发生铁过载的风险升高，而脱离输血6个月后，患者的红细胞生成数量与铁负荷呈负相关，并持续达3年。Zhang等[15]回顾性分析了SAA患者既往的输血史对HSCT疗效的影响，确诊2个月内行骨髓移植患者，高血清铁蛋白水平(serum ferritin, SF ≥ 1000 μg/L)组死亡风险明显增加，且高风险发生血流感染。在确诊2个月后行骨髓移植患者中，输血史与患者的预后呈负相关。
有研究表明，在AA小鼠模型研究中，去铁胺(DFO)相比较地拉罗司能够更好的发挥抗骨髓凋亡的作用改善骨髓造血，而地拉罗司(DFX)协同DFO仅能快速减低铁负荷，对改善血象的作用有限[16]。总之，铁过载显著影响AA患者的骨髓造血功能及移植预后，而祛铁治疗能在一定程度上改善这些不良影响。对于输血依赖的NSAA患者来说，长期反复输血超过20 U和(或)血清铁蛋白水平(SF)增高达到铁过载标准(SF水平 ≥ 1000 ug/L)的患者可酌情予祛铁治疗。目前的主要铁螯合剂主要为去铁胺(DFO)、去铁酮(DFP)、地拉罗司(DFS)。一般建议使用服用方式为口服的去铁胺(DFO) [7]。
4. 中医治疗
4.1. TD-NSAA的病因病机
AA的诊治经历了以归脾汤、八珍汤等方药从脾论治逐步发展为从肾论治[17]。从中医病机分析，髓劳的病机可以高度概括为“精气夺则虚”[18]。髓劳肾精不足，不能化生气血，肾虛髓枯为本，脾虛气血不足为标[19]。
上文中提到TD-NSAA属于慢髓劳中病情较重者，营血亏虚更甚，需要长期依赖成分输血，TD-NSAA病程绵长，“久病多瘀”，另外来之血非自身之物，易纠结停滞化而为瘀，此瘀血阻碍补髓生血之力，进一步加剧肾精亏枯，即“瘀血不去，新血不生”[9]。外来之瘀血阻碍补髓生血之力，这与西医近年生理和药理研究表明的长期成分输血引起的“铁过载”影响骨髓造血不谋而合，铁过载与血瘀证呈显著正相关性[9]，其主要机制为通过活性氧自由基、诱导细胞凋亡、影响端粒长度等多种途径[20]。
4.2. TD-NSAA的中医辨治
故对于TD-NSAA来说，在“精气夺则虚”本虚的基础上，还合并有瘀血，即标实。其治疗宜在补肾填精的基础上佐以活血化瘀，可予桃红四物汤加减，亦可酌用当归等养血活血之品[7]。如何同时标本兼治是TD-NSAA中医治疗的重点，而处理好“活血化瘀”和TD-NSAA出血倾向是中西医结合治疗的难点。在用药时要留意禁用破血逐瘀以防止增加出血的风险。
辨治TD-NSAA除开血瘀这个重要的兼证，肾精不足的阴阳虚实仍是中医治疗TD-NSAA的关键。通过患者的症状、舌、脉，四诊合参可辨为肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳虚证三证。肾阴虚患者手足心热、盗汗，常兼见发热，或低热，或重度发热，舌质淡，脉细数，当治予滋阴益肾，填精益髓；肾阳虚患者畏寒喜暖，手足冷凉，或见大便稀溏，舌质淡苔白，脉虚大或沉细，当治予温肾壮阳，填精益髓；肾阴阳两虚患者或畏寒畏热均不常见，舌质淡、脉沉弱，治当予滋阴温阳，填精益髓。
髓劳的中医辨证以脏腑辨证为主，气血阴阳辨证为辅，肾的阴阳偏衰在发病中起着主要的作用，并贯穿疾病的整个过程。髓劳的主要病位在脾肾，日久可累积多个脏腑，故在辨治时不能单纯从肾论治，还应注意主证兼夹证候以辨证施治[7]。
5. 总结与展望
TD-NSAA患者病程迁延，易疾病进展和重要脏器受累，在一项124例TD-NSAA患者的统计中，并发铁超负荷53例(52.5%)，肝功能损害35例(28.2%)，糖尿病/糖耐量异常24例(19.3%)，严重感染29例(23.4%)等，而病程时间的中位数只为38月[21]。
无论中医治疗还是西医治疗都有着明显的不足。中医治疗有输血依赖的髓劳仍主要围绕在传统意义的慢髓劳即NTD-NSAA，而TD-NSAA的治疗多与NTD-NSAA相同，即以补肾生血为核心的治法，对于TD-NSAA的兼夹血瘀标实证并没有太多的临床应用和研究，包括活血化瘀和出血倾向等矛盾仍需进一步的研究。而西医治疗TD-NSAA要么直接启动针对SAA的治疗方案，要么采用NTD-NSAA的试验性治疗方案，根据后续是否有效来决定下一步的治疗。正如中国医学科学院血液病医院在CsA联合雄激素治疗TD-NSAA的预后因素分析中所说，TD-NSAA需要尽早启动SAA的治疗方案，如何判断非SAA治疗方案的预后有着重要的意义[13]。对于患者来说，如何更快捷、准确地找到一个适合自己、能最快发挥疗效的方案是接下来亟需解决的问题。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。