维奈克拉联合地西他滨治疗老年初治急性髓系白血病的疗效及安全性分析

Analysis of the Efficacy and Safety of Venetoclax Combined with Decitabine in the Treatment of Elderly Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia

摘要: 目的：分析维奈克拉(Venetoclax, VEN)联合地西他滨(Decitabine, DAC)治疗老年初治急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)患者的疗效及安全性，为白血病的临床治疗提供指导依据。方法：回顾性分析了2021年1月至2025年1月就诊于邯郸市中心医院的39例老年初治急性髓系白血病患者的临床资料，所有患者均应用VEN + DAC方案治疗，主要观察终点为1个诱导周期后的完全缓解(CR)、复合完全缓解(CRc)、完全缓解伴不完全血液学恢复(CRi)，次要观察终点为总体缓解率(ORR)、中位总生存期(OS)、不良反应。结果：39例患者经过1个周期的诱导治疗后，CR率为71.8%，CRc率为84.6%，ORR率为89.7%；截至到2025年1月，所有患者的中位OS为12个月(2~36.9个月)；安全性方面，所有患者均发生了3~4级血液学不良反应，诱导治疗后的中性粒细胞 > 0.5 × 10⁹/L的时间为21天、血小板 > 20 × 10⁹/L的时间为15天，非血液学不良反应以肺部感染和消化道症状为主。结论：VEN + DAC方案治疗老年初治AML患者疗效显著且安全性较好，与传统强化疗方案相比，在缓解率、骨髓抑制方面均具有明显优势。

Abstract: Objective: To analyze the efficacy and safety of venetoclax (VEN) combined with decitabine (DAC) in the treatment of elderly patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML), and to provide guidance for the clinical treatment of leukemia. Methods: The clinical data of 39 elderly patients with newly diagnosed AML who were treated in Handan Central Hospital from January 2021 to January 2025 were retrospectively analyzed. All patients were treated with the VEN + DAC regimen. The primary endpoints were complete remission (CR), composite complete remission (CRc), and complete remission with incomplete hematological recovery (CRi) after one induction cycle. The secondary endpoints were overall response rate (ORR), median overall survival (OS), and adverse reactions. Results: After one induction cycle of treatment, the CR rate was 71.8%, the CRc rate was 84.6%, and the ORR rate was 89.7% in 39 patients. As of January 2025, the median OS for all patients was 12 months (2~36.9 months). In terms of safety, all patients experienced grade 3~4 hematological adverse reactions. The time for neutrophils to exceed 0.5 × 10⁹/L after induction therapy was 21 days, and the time for platelets to exceed 20 × 10⁹/L was 15 days. Non-hematological adverse reactions were mainly pulmonary infection and gastrointestinal symptoms. Conclusion: The VEN + DAC regimen is significantly effective and safe in the treatment of elderly patients with newly diagnosed AML. Compared with traditional intensive chemotherapy regimens, it has obvious advantages in terms of remission rate and bone marrow suppression.

1. 引言

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一种源于髓系造血干细胞的克隆性血液系统恶性肿瘤，以贫血、出血、感染为主要临床表现[1] [2]。其主要的发病人群是65岁以上的老年人[3]，且5年生存率低于10%。目前急性髓系白血病的主要治疗仍是阿糖胞苷与蒽环类药物组成“7 + 3”方案，其疗效在年轻患者中是确切的，但对于老年患者而言，此方案的治疗相关死亡率高、毒副作用明显、长期生存预后差[4]。加之，老年AML患者常伴有高危遗传学异常、合并症多、体质差等特征[5] [6]，因此，急需为老年AML患者探索出疗效更好、毒性更小的治疗方案。据相关研究显示，维奈克拉(BCL-2抑制剂，VEN)联合地西他滨(DAC)在老年初治的AML患者中的疗效显著，总缓解率可达86% [7]。但该方案在真实世界中研究数据有限，本研究通过回顾性分析了39例应用VEN + DAC方案的老年初治AML患者的临床资料，评估了其疗效及安全性，为临床提供更有力的治疗指导依据。

2. 资料和方法

2.1. 一般资料

本研究回顾性分析了2021年1月至2025年1月就诊于邯郸市中心医院的39例老年初治急性髓系白血病患者的临床资料，所有患者均应用VEN + DAC方案治疗。纳入标准：(1) 符合2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准[8]，新诊断的AML患者；(2) 年龄均为60岁以上；(3) ECOG评分在4分以下，包括4分；(4) 所有患者签署知情同意书，至少接受一个周期的VEN + DAC治疗，临床资料完整。排除标准：(1) 急性早幼粒细胞白血病患者；(2) 侵犯中枢神经系统的患者；(3) 患者一般状况差，存在多种严重的器官合并症；(4) 既往接受过治疗患者；(5) 合并HIV、活动性肝炎、其他恶性肿瘤的患者。

2.2. 治疗方法

对于高白细胞患者，在应用VEN + DAC方案治疗前，应用羟基脲降白细胞治疗，等达到25 × 10⁹/L以下再开始诱导治疗，28天为一个疗程，维奈克拉的给药方式为口服，首次诱导是爬坡式给药，具体为：100 mg d1，200 mg d2，400 mg d3~28，从第2周期开始，剂量一直为400 mg d1~28，具体的剂量可以根据病情进行调整。地西他滨为静脉注射，具体为：20 mg/m²/q8h，d4~6。在化疗过程，同时给予水化、碱化治疗，如出现感染情况给予抗感染对症治疗，粒细胞缺乏时，可给予升白治疗。

2.3. 疗效及不良反应

每次诱导治疗结束后，根据患者的血象、骨髓细胞形态学、微小残留病变等，综合评估患者的疗效，主要指标包括CR (完全缓解)、CRi (完全缓解伴不完全血液学恢复)、PR (部分缓解)、NR (不缓解)，ORR (总体缓解，CR + CRi + PR)具体参考ELN 2022版指南[9]，不良事件的程度评估根据美国国家癌症研究所不良事件分级标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)进行分级。

2.4. 统计学方法

采用SPSS27.0软件对所有患者的临床资料进行统计分析，计数资料采用频数和百分率(%)描述，组间比较采用Person卡方检验、连续校正或Fisher确切概率检验；计量资料采用中位数来描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验，以P < 0.05为差异有统计学意义，使用GraphPadPrism软件绘制OS曲线，以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 患者的基线资料

本研究共纳入了39例患者，其中男性19例(48.7%)，女性20例(51.3%)，ECOG评分为0~2分的有29例(74.4%)，3~4分的有10例(25.6%)，在进行诱导治疗前，有12例(30.8%)患者有肺炎，4例(10.3%)患者合并其他感染，均进行了积极的抗感染治疗，待感染控制后，再进行诱导治疗，其他基线临床资料详细情况见表1。

Table 1. Baseline data of patients

表1. 患者的基线资料

临床特征
入组的总人数(例)	39
性别
男	19 (48.7%)
女	20 (51.3%)
年龄(岁)	68 (61~83)
初诊中位白细胞数(×10^9/L)	8.34 (0.76~151.75)
初诊中位血红蛋白浓度(g/L)	70 (42~116)
初诊中位血小板数(×10^9/L)	44 (6~103)
初诊骨髓原始细胞比例(%)	64 (20.5%~95.5%)
ECOG评分
0~2分	29 (74.4%)
3~4分	10 (25.6%)
预后分层
良好	3 (7.7%)
中等	5 (12.8%)
不良	31 (79.5%)
合并感染
肺炎	12 (30.8%)
其他感染	4 (10.3%)

3.2. 疗效评价

本研究共入组了39例老年初治AML患者，经过一个周期的诱导治疗后，结合血象、骨髓细胞形态学等情况综合评估了患者的疗效，其中有28例(71.8%)患者达CR，有5例(12.8%)患者达到CRi，有2例(5.1%)患者达到PR，CRc (为CR + CRi)率为84.6%，ORR率(CR + CRi + PR)为89.7%，有4例患者对该治疗方案无应答，NR率为10.3%，整个诱导治疗期间没有患者出现死亡，具体在各个预后分层的疗效情况见表2。

Table 2. Therapeutic effects of patients

表2. 患者的疗效

疗效	预后良好(n = 3)	预后中等(n = 5)	预后不良(n = 31)	总体(n = 39)
CR	100%	60% (3/5)	71% (22/31)	71.8% (28/39)
CRi	0	20% (1/5)	12.9% (4/31)	12.8% (5/39)
PR	0	20% (1/5)	3.2% (1/31)	5.1% (2/39)
NR	0	0	12.9% (4/31)	10.3% (4/39)
ORR	100%	100%	87.1% (27/31)	89.7% (35/39)

3.3. 生存分析

截至到2025年1月，本研究的中位随访时间为14个月(3~37个月)，有27例(69.2%)的患者仍存活，12例(30.8%)患者发生死亡，中位OS为12个月(2~36.9个月)，其OS曲线见图1。

3.4. 不良反应

经过一个周期的诱导治疗，在本研究中观察到，所有患者均发生了Ⅲ~Ⅳ级血液学不良反应，其中血细胞恢复时间分别是21天、15天(ANC > 0.5 × 10⁹/L, PLT > 20 × 10⁹/L)，非血液学不良反应以肺部感染(46.2%)和恶心、呕吐(46.2%)为主，具体的不良反应情况见表3。

Figure 1. The OS curve of the patient

图1. 患者的OS曲线

Table 3. Adverse reactions of all patients

表3. 所有患者的不良反应

	总数(n = 39)
血细胞恢复时间(天)
ANC > 0.5 × 10^9/L	21 (7~37)
PLT > 20 × 10^9/L	15 (0~34)
非血液学不良反应
发热性中性粒细胞减少症	43.6% (17/39)
恶心、呕吐	46.2% (18/39)
肝损害	30.8% (12/39)
肺部感染	46.2% (18/39)
菌血症	25.6% (10/39)
真菌感染	20.5% (8/39)
皮肤软组织感染	35.9% (14/39)

4. 讨论

急性髓系白血病是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，大多数患者为老年人，中位发病年龄为68岁，而且随着年龄的增长，发病率也越来越高[10]。多年来，“7 + 3”组成的强诱导化疗仍是治疗AML的主要方案，由于老年AML患者具有年龄大、合并症多、易携带高危遗传学突变等特征，使其不能在传统强化疗模式下获得较好的疗效及长期预后生存[11]，使老年AML患者的治疗选择受到了很大的限制。

近年来，一种新型的、靶向抑制BCL-2蛋白的药物，维奈克拉(VEN)为AML的治疗提供了更多选择，越来越多以维奈克拉为基础的联合方案展现出较好的疗效。DiNardo [12]等人研究中显示，应用维奈克拉联合去甲基化药物治疗老年AML，其CR可达36.7%，CRc为66.4%，本研究的CR率为71.8%，CRc为84.6%，结果与之前基本一致，说明VEN联合地西他滨可使老年AML患者获得较好的疗效，这可能跟地西他滨和维奈克拉两者联合的协同抗白血病作用有关[13]，从而获得更高的缓解率。张诗佳[14]等人的研究表明，应用地西他滨联合维奈克拉治疗老年初治AML患者，其CR、CRc及ORR分别为41.18%，70.59%，76.47%，同样展示了较好的疗效，本研究(CR率为71.8%，CRc为84.6%，ORR率为89.7%)的结果要优于上述研究。经分析可能跟给药的频次有关，本研究地西他滨的给药频次是q8h，张诗佳等人的研究中给药频次为qd，高频次给药可能疗效会更好，这可作为临床指导的参考依据，但由于样本量较小，后续需要扩大样本进一步验证。此外，崔娜[15]等人对比分析了传统“7 + 3”方案与维奈克拉联合去甲基化药物(地西他滨或者阿扎胞苷)的疗效，结果显示：VEN + HMA方案组的复合完全缓解率明显高于“7 + 3”方案组(71.05% vs 65.79%)，同样的优势在ORR方面也可观察到(81.58% vs 78.95%)，本研究中VEN + DAC的复合完全缓解率和总缓解率均高于上述两组，说明维奈克拉联合地西他滨在疗效方面更具有优势。

至随访结束，本研究的中位OS为12个月，有27例(69.2%)的患者仍存活，这显示了该方案可使老年AML患者获得较好的长期预后。郑永亮[16]等人对比了VEN联合AZA和常规化疗“7 + 3”方案的生存预后，阿扎组的OS为16.8个月，明显长于常规化疗组(OS为6.4个月)，本研究的OS为12个月，基本与阿扎组一致，说明维奈克拉联合去甲基化药物在老年AML的长期预后方面，比常规治疗更有优势。

在安全性方面，Chong Chyn Chua [17]等人在应用VEN联合改良强化疗方案的报道中显示，AML患者在诱导治疗后，中性粒细胞 > 0.5 × 10⁹/L的时间为26天(19~36)，血小板 > 50 × 10⁹/L的时间为25天(20~42)，本研究中，中性粒细胞 > 0.5 × 10⁹/L、血小板 > 20 × 10⁹/L的时间分别为21天和15天，结果明显优于上述研究，在骨髓抑制方面具有很大的优势。骨髓恢复的时间缩短可明显降低患者的感染风险，减少患者对输血的依赖，提高了治疗质量。所有患者均发生了Ⅲ~Ⅳ级血液学不良反应，这可能与地西他滨在去甲基化的同时，能够增强细胞毒性药物的活性[18]。崔娜[15]等人报道了VEN + HMA治疗AML要优于传统化疗，安全性高，最常见的不良反应是胃肠道反应和感染，本研究中在非血液学不良反应方面也以消化道反应和肺部感染为主，结果基本与上述研究相符，其发生率均为46.2%，其他的不良反应还包括肝损害、菌血症、真菌感染，但均在可控制的范围内，经过治疗后均可好转，且在诱导治疗期间，未出现因感染的因素发生死亡的病例，这突破了老年患者的传统化疗在安全性方面的局限，说明VEN联合地西他滨不仅能使老年AML患者获得较好疗效，且安全性很高。

综上，维奈克拉联合地西他滨可作为老年初治AML患者的低毒性治疗方案。可获得的较高的缓解率、骨髓抑制期短、安全性较好，可明显改善患者的长期生存预后。本研究纳入的样本量太小，随访的时间有限，为单中心研究，存在很多偏移因素的影响，后续还需要多中心的大样本研究来进一步验证所得结论。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。