合并基础疾病的结直肠癌当前诊疗进展

Current Progress in Diagnosis and Treatment of Colorectal Cancer with Underlying Diseases

摘要: 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是我国乃至全世界最常见的恶性肿瘤之一。近年来随着慢性基础疾病的患病率和诊疗率增加，合并基础疾病的CRC患者也逐渐增多。既往研究表明基础疾病不仅与CRC的发病风险有关，还对CRC患者术后并发症、生存质量、长期预后等方面产生重要影响。本文综述了合并基础疾病对CRC患者的影响(包括肿瘤分期、术中出血量、术后并发症发生率、总体死亡率、术后肿瘤转移复发、长期预后等方面的最新研究进展)和肿瘤共病患者的临床干预策略，进一步提出了合并基础疾病的CRC患者多学科综合治疗模式(multidisciplinary team, MDT)和加速康复外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)，以期实现临床最佳治疗效果，旨在为临床诊疗和研究提供新思路。

Abstract: Colorectal Cancer (CRC) is one of the common malignant tumors in China and even around the world. In recent years, with the increase in the prevalence and treatment rate of chronic underlying diseases, the number of CRC patients with underlying diseases has gradually increased. Previous studies have shown that underlying diseases are not only related to the risk of CRC, but also have a significant impact on postoperative complications, quality of life, and long-term prognosis of CRC patients. This article reviews the latest research progress on the impact of combined underlying diseases on CRC patients, including tumor staging, intraoperative blood loss, postoperative complications, overall mortality, postoperative tumor metastasis and recurrence, and long-term prognosis. Furthermore, Multidisciplinary Team (MDT) and Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) for CRC patients with underlying diseases are proposed to achieve the best clinical treatment effect. The aim is to provide new ideas for clinical diagnosis and treatment and research.

1. 引言

根据国际癌症研究机构(international agency for research on cancer, IARC)发布的2022年全球癌症统计报告，2022年全球结直肠癌(colorectal cancer, CRC)新发病例数为192万，约占全部恶性肿瘤发病率的10.2%，死亡病例数为90.4万，约占全部恶性肿瘤死亡率的9.3%，是全球癌症发病率排名第3、死亡率排名第2的恶性肿瘤，其发病率仅次于肺癌和乳腺癌，死亡率仅次于肺癌[1] [2]。同时，根据2021年中国肿瘤登记年报报告，CRC在我国所有癌症的诊断中排名第2、死亡率中排名第4 [3]。

随着医疗水平的不断提升，CRC的治疗呈现出多元化，如靶向治疗和免疫治疗的出现，让医患双方都有了更多的治疗选择，但不得不说手术切除依旧是CRC“根治”的重要手段，特别对于早期结直肠癌来说，手术治疗能获得更高的5年生存率。随着腹腔镜技术的普及，腹腔镜结直肠癌根治术已成为当前大多数医院的主流，尤其是近年来在大型三甲医院推广的达芬奇机器人手术；相关研究表明，与传统开腹手术相比，腹腔镜手术具有创伤小、术后并发症低、胃肠道功能恢复快、住院时间短等优点[4]，当前腹腔镜结直肠癌根治术已成为CRC治疗中广泛采用的手术方式。

随着慢性基础疾病患病率的增加，越来越多的CRC患者在诊断时常伴有一种或多种基础疾病(如糖尿病、高血压、慢性肾脏病、心肺疾病等)。基础疾病对CRC患者的治疗选择、治疗效果、不良反应、术后并发症、长期生存和生活质量等方面具有显著影响[5]，例如：因与基础疾病症状相似从而延误肿瘤的诊断和及时治疗、考虑到基础疾病的药物或手术不耐受从而选择更加保守的抗肿瘤方式等。当前，全国各级医院肿瘤相关科室对于这种“肿瘤共病”的认知情况不足，无法系统、全面、规范地评估和诊治合并基础疾病的恶性肿瘤，因此，如何有效评估和管理这些患者的合并基础疾病，已成为CRC治疗中的重要问题。本文通过回顾近年来关于合并基础疾病对CRC治疗影响的研究，总结当前的诊疗进展，探讨如何优化对合并基础疾病患者的治疗策略。

2. 合并基础疾病的CRC国内诊疗进展

在当前基础疾病和恶性肿瘤患者年轻化、人口结构老龄化的背景下，肿瘤患者的共病患病率正每年以0.54%的速度持续上升[6]，这种基础疾病和恶性肿瘤共病的现象给肿瘤相关科室一线工作人员带来不小的挑战。既往的研究多将共病(multimorbidity)描述为：一个患者同时患有两种或两种以上的慢性非传染性疾病，多强调具有相同或相近病因的一类疾病的共存现象；潘宏铭，王杰军[6]等人编制的《中国肿瘤共病防治专家共识(2025版)》首次将肿瘤共病定义为：与恶性肿瘤并存、对肿瘤诊治和预后产生影响的一种或多种并发症或其他疾病状态。近年来国内基于肿瘤共病的研究多偏向于常见基础疾病合并的常见恶性肿瘤。代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是一组以代谢紊乱为特征的临床症候群，包括高血压、肥胖、糖代谢异常和脂代谢异常等[7]，随着国内生活水平不断提高，加之不良生活习惯得不到改善，目前MS患病率逐年增加并呈现出逐渐年轻化的趋势，相关研究表明MS不仅与CRC患病风险相关，还对CRC术后恢复造成负面影响[8]，但针对后者，目前研究结论尚不一致。下面就国内专家、学者对CRC合并症相关研究报道展开综述。

ZHANG X等[9]学者发表的一篇多中心、大样本的回顾性队列研究表明，约51.72%的CRC患者至少同时含有一种共病，其中转移性实体瘤和无并发症的糖尿病是主要的共病，通过引入查尔森共病指数(Charlson comorbidity index, CCI) (见表1、表2、表3)来评估CRC患者围手术期疗效，发现较高的CCI评分与平均住院时长延长、住院费用增加以及死亡风险升高显著相关，其中与死亡率最显著相关的共病是中度或重度肾病。TIAN Y等[10]研究证明对于行手术切除的中国CRC患者，查尔森共病指数(CCI)评分是吻合口漏(anastomotic leak, AL)发生的独立危险因素，且CCI评分每增加1分，AL风险增加10.2%，CCI评分 ≥ 3分的患者发生AL的风险是CCI评分为0分患者的1.82倍。杨刚，周晓俊[11]研究表明高血压、糖尿病、MS等因素与CRC手术后并发症发生相关，其中糖尿病是手术后发生并发症的独立危险因素，合并MS的CRC患者手术后发生吻合口漏、腹腔出血风险远高于正常CRC患者组；孙光，彭勃[12]认为合并糖尿病、超重或肥胖的CRC患者术后发生手术部位感染的风险显著升高；刘顺源[13]研究证实合并糖尿病的胃癌或结直肠癌患者术后并发症发生率分别为18.42%和20%，远高于单纯胃癌或结直肠癌组；高庆，张继民等[14]认为高血压与CRC临床分期、平均住院时长、术后并发症发生率相关；王兰勇，张超等[15]认为糖尿病和高血压导致的代谢紊乱和微血管病变会影响吻合口周围血流灌注和营养供应，从而延缓组织愈合，最终增加吻合口漏的发生率；金剑，廖欣等[16]研究表明合并MS、高血压、高血糖、高血脂等基础疾病会影响CRC术后腹腔感染的发生，其中合并MS、高血糖是术后腹腔感染的独立危险因素；杨刚，张乐杨等[17]研究证实MS、高血糖、高血压是CRC术后并发症发生的危险因素，高血糖是其独立危险因素，且合并MS组患者术后吻合口漏、腹腔出血的风险显著高于非MS组，同时他们的研究表明超重或肥胖的CRC患者有更好的总生存期，一定程度上印证了“肥胖悖论”，即肥胖的患者拥有更好的恶性肿瘤生存期；王健，刘超等[18]研究表明超重或肥胖(BMI ≥ 24.0 kg/m²)、高甘油三酯血症(TG ≥ 1.70 mmoL)是CRC术后复发转移的危险因素，HDL-C ≥ 1.00 mmoL是CRC术后复发转移的保护因素；LIN C Y等[19]研究发现与无糖尿病的CRC患者相比，合并糖尿病的CRC患者死亡率显著增高，但与术后肿瘤复发无显著相关性，而合并高血压的CRC患者术后肿瘤复发风险较低，且与死亡率无明显关系；KATOH M等[20]的一项基于队列研究的荟萃分析表明：与无糖尿病的CRC患者相比，糖尿病患者在结直肠癌、结肠癌和直肠癌中的5年生存期较短，总生存率分别降低18%、19%和16%。HUANG C-W等[21]研究表明合并糖尿病对CRC患者总生存期(overall survival, OS)和癌症特异性生存期(cancer-specific survival, CSS)无显著影响，这与LIN C Y、KATOH M的研究结果相矛盾。朱小丽，胡金喜[22]研究发现高血压是CRC术后并发症发生以及影响总生存期的不利因素，MS对术后总生存期无显著影响，肥胖是CRC死亡的高风险因素；LI S-Q等[23]研究发现心血管疾病(CVD)与CRC患者发病率和全因死亡率增加相关，其中心力衰竭与这两种结局显著相关，然而CVD与术后并发症(除心律失常外)之间未发现明确关联；陈秀清、杨立勇等[24]研究表明糖代谢异常与CRC转移复发呈正相关，而MS对CRC的转移复发无明显影响；杜真臻，华骁帆等[25]研究表明MS会增加CRC患者术后肺部感染风险，合并MS组患者的手术时长明显长于非MS组；李新刚[26]认为糖尿病和高血压是CRC转移和TNM分期的危险因素，且MS、糖尿病、高血压和高血脂是CRC患者预后的独立危险因素。

Table 1. Comorbidity types and corresponding weights of Charlson Comorbidity Index (CCI) and ICD-10 codes of the disease

表1. 查尔森共病指数(Charlson Comorbidity Index, CCI)的合并症类型及其对应分值和该疾病ICD-10编码

合并症	分值	ICD-10
心肌梗死(Myocardial infarction)	1	I21, I22, I23, I24, I25
充血性心力衰竭(Congestive heart failure)	1	I09.9, I11.0, I13.0, I13.2, I42, I43, I50, I51.7, I26
周围血管疾病(Peripheral vascular disease)	1	I70~I74, I77, I79.0, I79.2, I80, K55.1, K55.8, K55.9, Z95.1, Z95.5, Z95.8, Z95.9
脑血管疾病(Cerebrovascular disease)	1	G45, G46, H34.0, I60~I69
痴呆(Dementia)	1	F00~F03, F05.1, G30, G31.0, G31.1
慢性肺部疾病(Chronic pulmonary disease)	1	I27.8, I27.9, J40~J47, J60~J67, J68.4, J70.1, J70.3, J84, J94, J96, J98
结缔组织病(Connective tissue disease)	1	L94.0, L94.1, L94.3, M05, M06, M08, M12.0, M12.3, M30~M36, M45, M46.1, M46.8, M46.9
消化性溃疡(Ulcer disease)	1	K25~K28, K92
轻度肝病(Mild liver disease)	1	B18, K70.0~K70.3, K70.9, K71.3~K71.5, K71.7, K71.8, K73~K76, R94.5
糖尿病，无并发症(Diabetes without complications)	1	E10.0, E10.1, E10.5, E10.6, E10.8, E10.9, E11.0, E11.1,E11.5, E11.6, E11.8, E11.9, E12.0, E12.1, E12.6, E12.8, E12.9, E13.0, E13.1, E13.5, E13.6, E13.8, E13.9, E14.0, E14.1, E14.5, E14.6, E14.8, E14.9
糖尿病，伴终末器官损害(Diabetes with end organ damage)	2	E10.2~E10.4, E11.2~E11.4, E13.2~E13.4, E14.2~E14.4
偏瘫或截瘫(Hemiplegia or paraplegia)	2	G04.1, G11.4, G80.1, G80.2, G81~G83
中重度肾脏疾病(Moderate or severe renal disease)	2	I12, I13.1, I13.9, I15, N00, N01, N03, N05, N07.2~N07.4, N13.3, N17~N20, N25, N28, N39, N40, Z49.0~Z49.2, Z94.0, Z99.2
实体肿瘤(solid tumor)	2	C00~C76
白血病和淋巴瘤(leukemia and lymphoma)	2	C80~C86, C88, C90~C97, Z85
中重度肝病(Moderate or severe liver disease)	3	B15.0, B16.0, B16.2, B19.0, I85, I86.4, I98.2, K70.4, K71.1, K72
转移性实体肿瘤(Metastatic solid tumor)	6	C77~C79
艾滋病(AIDS)	6	B20~B24

Table 2. Age-adjusted CCI (aCCI)

表2. 年龄校准查尔森指数(age-adjusted CCI, aCCI)

年龄(岁)	额外分值
<40	0
40~49	1
50~59	2
60~69	3
70~79	4
≥80	5

Table 3. The total CCI score and the corresponding prognostic risk of the disease

表3. CCI总分与该疾病对应预后风险

总分区间	风险等级
0~1分	低风险
2~3分	中风险
≥4分	高风险

注：CCI总分值 = 基础疾病分值总和(表1) + 年龄对应分值(表2)。

3. 合并基础疾病的CRC国外诊疗进展

CĂTĂLIN POPESCU R等[27]研究发现合并2型糖尿病(T2DM)的CRC患者术后并发症发生率(包括手术部位感染和吻合口漏，尤其是尿路和肺部并发症)显著高于非糖尿病患者，前者的术后住院时间也较后者延长，并且肿瘤的组织病理学特征和TNM分期不受糖尿病的影响；CHEN K-H等[28]研究发现合并糖尿病的CRC患者总生存期(OS)和癌症特异性生存期(CSS)更短，长期合并糖尿病或血糖控制不佳的CRC患者具有更高的癌症特异性死亡率，且对于接受根治性手术治疗的早期结肠癌患者来说，糖尿病是总体死亡率升高的独立预测因素。FARAG E等[29]的一项单中心回顾性研究通过引入《Clavien-Dindo手术并发症分级标准》，并将该分级 ≥ 3级定义为严重并发症，发现术前合并房颤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、缺血性心脏病或心力衰竭是CRC术后发生严重并发症的危险因素，其中合并房颤或慢性阻塞性肺疾病(COPD)是导致严重并发症的独立危险因素。DIAS V E等[30]发表的关于结直肠癌切除术后吻合口漏的一项系统评价与荟萃分析指出，术前合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、冠状动脉疾病、慢性肾脏病是术后发生吻合口漏的危险因素；ZIEGLER M A等[31]认为术前合并糖尿病对结直肠癌术后吻合口漏的发生无显著影响，但对已经发生吻合口漏的CRC患者来说，糖尿病患者死亡率是非糖尿病患者的4倍以上；TURRI G等[32]研究发现，术前合并基础疾病的CRC组手术后并发症发生率是非合并症组的两倍，且合并症对总生存期(OS)和癌症相关生存期(cancer-related survival, CRS)产生显著的影响；YANG Y等[33]研究认为，代谢综合征(MS)对结肠癌预后无显著影响，但糖尿病和高血压与总生存期(OS)和无复发生存率(RFRs)相关，且血脂异常与生存期改善和复发率降低有关；MOSCHETTA A等[34]研究发现，与非糖尿病患者相比，合并糖尿病的CRC患者无病生存期(DFS)显著更差，单独分析结肠癌和直肠癌时发现，糖尿病与结肠癌患者总生存期(OS)、无病生存期(DFS)及无复发生存期(RFS)显著相关，但在直肠癌患者中未观察到OS、DFS或RFS的关联；DEHAL A N等[35]研究证明CRC合并2型糖尿病(T2DM)患者的全因死亡风险、CRC特异性死亡风险及心血管疾病(CVD)特异性死亡风险高于单纯CRC患者，其中CVD特异性死亡风险尤为显著；NOH G Y等[36]研究并未发现糖尿病与CRC手术后的复发率或生存率存在相关性，这与YANG Y、MOSCHETTA A、DEHAL A N等人的研究结果存在分歧；MARYAM N等[37]研究发现，合并糖尿病的CRC患者死亡风险是未合并糖尿病患者的1.84倍，合并高血压的CRC患者死亡风险是未合并高血压患者的1.2倍；VAN DE POLL-FRANSE L V等[38]研究发现合并糖尿病的CRC患者更易合并其他基础疾病(高血压、心脑血管疾病、肺部疾病)，且合并糖尿病的结肠癌患者和直肠癌患者总体死亡率显著高于未合并糖尿病患者(合并糖尿病的结肠癌患者5年总生存率降低9%，直肠癌患者降低14%。10年总生存率分别降低22%和17%)。

4. 肿瘤共病患者的临床干预策略

4.1. 合并心血管疾病患者的抗栓治疗与手术出血风险的平衡策略

对于老年冠心病患者，一般推荐术前5~7天停用抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等)，对于有中危或高危血栓风险的老年冠心病患者，不建议术前停用抗血小板药物，对于使用双重抗血小板药物的冠心病患者，推荐停用一种抗血小板药物，若术后无明显禁忌证则可尽早恢复使用[39]。

4.2. 合并糖尿病患者围手术期的血糖控制方案

合并糖尿病患者不仅本身具有糖尿病酮症酸中毒、低血糖等不良风险，并且还对术后并发症、肿瘤复发转移等产生影响，故合并糖尿病的肿瘤患者血糖控制尤为重要；术前控制血糖的方法首选皮下注射胰岛素，对于日常口服降糖药物治疗的糖尿病患者来说，术前也应改为皮下注射胰岛素，推荐术前空腹血糖控制 ≤ 7.8 mmol/L，餐后2 h血糖 ≤ 10 mmol/L，术中血糖控制在7.8~10 mmol/L，术后血糖控制在7~10 mmol/L [40]。

4.3. 合并高血压患者围手术期的血压控制方案

围术期高血压不仅会增加心、脑血管事件，还在一定程度上影响术后并发症、死亡率及肿瘤结局。因此，围术期高血压管理策略具有重要意义；对于使用β受体阻滞剂和钙通道阻断剂控制血压的患者而言，术前无需停药，而使用ACEI或ARB的患者，建议术前1天停药；围手术期血压控制目标：年龄 ≥ 60岁，血压控制应<150/90 mmHg，年龄 < 60岁，血压控制应<140/90 mmHg，同时合并糖尿病和慢性肾病患者，血压控制应<140/90 mmHg [41]。

4.4. 合并肾功能不全患者的化疗剂量调整原则

因肾功能的损害会影响化疗药物的排泄，可能会增加药物不良反应(骨髓抑制、神经毒性)的发生，故临床上这类患者需对多种化疗药物进行剂量的调整，且肾功能不全的患者需限制肾毒性化疗药物(如顺铂、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺)的使用，这些药物可进一步导致肾小管损伤，从而引发急性肾损伤或慢性肾衰等严重并发症[42] [43]。

顺铂：视肾功能情况适当减量或延长用药间隔时间；环磷酰胺：慢性肾脏病(CKD)患者应注意残留药物浓度；异环磷酰胺：肌酐清除率 < 60 ml/min时需减量或停药，血透或腹透后建议减量50%；甲氨蝶呤：中、重度肾衰时减量50%或停药[6]。

5. 肿瘤与共病的共同土壤

肿瘤与共病之间可能存在一定的协同作用，例如：慢性炎症、代谢紊乱、胰岛素抵抗等共病相关的病理生理过程，可能通过改变肿瘤微环境、激活特定信号通路等机制，从而促进肿瘤的进展和转移，使得肿瘤更具侵袭性[44]；慢性肾衰患者体内由于代谢产物蓄积，可导致氧化应激反应增强，进而损伤细胞DNA，增加肿瘤发生的风险[6]；氧化应激过程通过抑制蛋白激酶(IKK)与靶基因上的NF-κB特异性结合激活后者，导致炎症反应发生，可促进调控增殖、凋亡的多种相关基因的转录[45]。一些研究表明高血糖和氧化应激促进了炎症介质的释放，另一方面长期慢性炎症会提高结直肠癌的易感性，进而导致结直肠癌发病率逐年增高[46]。研究发现以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为特征的2型糖尿病，可因胰岛素特异性激活PI3K/AKT通路，从而抑制CRC细胞凋亡[47]，此外高胰岛素水平，还可直接刺激胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)磷酸化，激活下游RAS/MAPK通路，导致肿瘤细胞侵袭性增强[48]。另一项研究认为，由于2型糖尿病患者长期处于慢性炎症状态，其中的炎症因子通过激活NF-κB通路，从而产生某种能够降解细胞外基质和基底膜中的纤维网架分子的物资，促进了肿瘤细胞的浸润和转移[49]。

近年来临床上也发现了一些新的氧化应激和炎性标志物，这些指标可在一定程度上预测某些肿瘤疾病的进展和预后，如单核细胞计数比高密度脂蛋白–胆固醇(MHR)、血小板计数比淋巴细胞计数(PLR)、中性粒细胞计数比淋巴细胞计数(NLR)等。

6. 总结和展望

当前越来越多的研究表明，基础疾病和CRC之间有着共同的致病因素，如：高脂肪、高蛋白、低膳食纤维饮食、吸烟、饮酒等[17]，也有学者认为慢性基础疾病会增加患CRC的风险，随着当前人口老龄化加剧，慢性基础疾病和CRC的诊断率不断上升，两者之间的共病现象也不断凸显。基于以上国内外学者研究结论，可以得出合并MS、糖尿病、高血压、肥胖、心脑血管疾病等慢性基础疾病不仅会影响CRC的诊断和治疗效果，还大大增加了术后并发症风险，影响肿瘤的转移复发和长期生存质量，尤其是在高龄患者和多病共存的患者中[32]。

对于合并慢性基础疾病的CRC患者，需要加强术前评估，包括合并的基础疾病种类、当前药物治疗情况和病情控制程度(如优化心脏病患者的药物治疗、调整糖尿病患者的血糖水平、改善营养状态等)，术中优化手术方式和麻醉方式，术后密切监测并发症情况，及时采取措施进行干预，尽早进行康复训练和功能恢复。通过对患者的全方位评估，制定个体化治疗方案对于合并基础疾病的CRC患者尤为关键，尤其像近年来推广的多学科综合治疗模式(MDT) [50]-[52]，通过整合外科、内科、麻醉、影像、放疗和营养支持等各方面的专业知识，加之加速康复外科(ERAS) [53] [54]，通过多模式干预措施优化围手术期管理以促进患者康复，以期实现临床最佳治疗效果。尽管当前已有部分学者进行了常见基础疾病与肿瘤发病机制的研究，但仍存在较多的局限性，未来还需更多的基础研究来进一步阐明两类疾病之间的相互作用机制(包括发病因素和预后影响的研究)，以提高合并症肿瘤患者的生活质量。

基金项目

国家自然科学基金(编号：8236030102)。

NOTES

^*通讯作者。